Sirturo片

Sirturo片剂的适应症和用法

SIRTURO是一种二芳基喹啉抗分枝杆菌药物，被指示为联合治疗的一部分，用于治疗成年和儿科患者（5岁及以上，体重至少15公斤），肺部多重耐药性肺结核（MDR-TB）。如果无法提供有效的治疗方案，请保留SIRTURO以供使用。

该适应症是根据痰培养转化的时间在加速批准下批准的[见临床研究（14）] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

使用限制：

• 请勿使用SIRTURO来治疗：
  • 结核分枝杆菌潜伏感染
  • 药物敏感性结核
  • 肺外结核
  • 非结核分枝杆菌引起的感染
• 由于临床数据有限，尚未确定SIRTURO在治疗HIV感染的MDR-TB患者中的安全性和有效性[参见临床研究（14）] 。

Sirturo片剂的剂量和给药

重要管理说明

• 通过直接观察疗法（DOT）管理SIRTURO。
• 仅将SIRTURO与至少3种其他MDR-TB分离株已证明对体外敏感的药物结合使用。如果无法获得体外测试结果，则可以与患者的MDR-TB分离株可能易感的至少4种其他药物联合开始SIRTURO治疗。有关更多信息，请参阅与SIRTURO组合使用的药物的处方信息。
• SIRTURO（20 mg和100 mg）必须与食物一起服用。
• SIRTURO 20 mg是功能评分片，可以在评分线上分成两个相等的半部分，每个半部分10 mg，以提供小于20 mg的剂量[参见剂量和用法（2.6）]。
• 作为替代的给药方法，可将SIRTURO 20 mg片剂分散在水中，然后给药或分散在水中，然后进一步与饮料或软食品混合，或与软食品压碎并混合，或通过鼻胃管给药。管理（2.6）]。
• 强调需要遵守整个治疗过程。

管理前所需的测试

在使用SIRTURO治疗之前，请获取以下信息：

• 如果可能的话，针对结核分枝杆菌分离株的背景治疗方案的药敏信息[见剂量和用法（2.1）]
• ECG [请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 血清钾，钙和镁的浓度[见警告和注意事项（5.2）]
• 肝酶[见警告和注意事项（5.4）]

成人患者的推荐剂量

SIRTURO在成人患者中的推荐剂量为：

下表2中描述了儿科患者的推荐剂量[参见剂量和用法（2.4）]。

成人使用SIRTURO的总治疗时间为24周。与食物一起使用Sirturo片剂。

小儿患者（5岁及以上，体重至少15公斤）的推荐剂量

SIRTURO在小儿患者（5岁及以上且体重至少15千克）中的推荐剂量基于体重，如表2所示：

小儿患者使用SIRTURO的总治疗时间为24周。与食物一起使用Sirturo片剂。

错过剂量

如果在治疗的前2周内错过了某个剂量，请不要服用错过的剂量（跳过该剂量，然后继续每日给药方案）。从第3周开始，如果错过剂量，请尽快施用错过的剂量，然后每周恢复3次给药方案。在7天的时间内SIRTURO的总剂量不应超过建议的每周剂量（每次摄入之间至少间隔24小时）。

给药方式

SIRTURO 100 mg片剂的一种给药方法和SIRTURO 20 mg片剂的四种不同给药方法如下：

• 对于SIRTURO 100 mg片剂，用水将片剂整个给药。带食物。
• 对于SIRTURO 20 mg片剂，以下概述了四种不同的给药方法。每种给药方法都要求SIRTURO与食物一起服用。

SIRTURO 20 mg片剂的给药方法

向可吞咽完整片剂的患者服用20毫克片剂：

将SIRTURO 20 mg片剂完整或按功能评分线分为两半，每半10mg。用水服用SIRTURO 20 mg片剂。带食物。

向无法吞咽完整片剂的患者服用20毫克片剂：

分散在水中并与饮料或软食品一起使用

对于吞咽完整片剂有困难的患者，可以将SIRTURO 20 mg片剂分散在水中并给药。为了辅助给药，可以将水中的分散混合物与饮料（例如水，奶制品，苹果汁，橙汁，酸果蔓汁或碳酸饮料）或软食品（例如酸奶，苹果酱，土豆泥）进一步混合。或粥），如下所示：

• 在水杯中将药片分散在水中（最多5片药片溶于5毫升水中）。
• 充分混合杯子中的内容物，直到片剂完全分散，然后立即与食物一起口服杯子中的内容物。为了帮助给药，可将水中的分散混合物与至少5 mL饮料或1茶匙软食品进一步混合，然后立即口服给药杯中的内容物。
• 如果总剂量需要5片以上，则以适当数量的其他片剂重复上述​​制备步骤，直到达到所需剂量为止。
• 确保杯子中没有残留的片剂，用饮料冲洗或添加更多的软食品，并立即口服给药杯子中的内容物。

压碎并与软食混合

SIRTURO 20 mg片剂可在使用前立即压碎并与软食品（例如酸奶，苹果酱，香蕉泥或稀饭）混合并口服。确保容器中没有残留的片剂，添加更多的软食品并立即进行处理。

通过鼻胃管给药

SIRTURO 20 mg片剂可以通过鼻胃管（8法式或更大剂量）进行如下给药：

• 将5片或更少的药片分散在50毫升的非碳酸水中，并充分混合。混合物应为白色至几乎白色，并带有可见的颗粒。
• 立即通过鼻胃管给药。
• 重复使用其他片剂，直到达到所需剂量。
• 冲洗并用25 mL额外水冲洗，以确保用于制备的材料或鼻胃管中没有残留片剂。

剂型和优势

• SIRTURO 20 mg片剂：未包衣，白色至几乎白色的长方形功能性刻痕片剂，两侧刻痕线，一侧刻有“ 2”和“ 0”，另一侧刻有平纹。
• SIRTURO 100 mg片剂：未包衣，白色至几乎白色的圆形双凸片剂，一侧压在“ 207”上，另一侧压在“ 100”上。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

死亡率增加

在一项针对成年人的安慰剂对照试验中（基于120周随访），与安慰剂治疗组（2 / 81，2.5％）相比，SIRTURO治疗组（9 / 79，11.4％）观察到死亡风险增加。窗口）。在服用SIRTURO的24周内发生了1例死亡。死亡人数的不平衡无法解释。在死亡和痰培养物转化，复发，对用于治疗结核病的其他药物的敏感性，HIV状况或疾病严重程度之间未观察到明显的模式。仅在无法以其他方式提供有效治疗方案的5岁以上患者中使用SIRTURO [请参阅不良反应（6）] 。

QT延长

SIRTURO延长了QT间隔。开始治疗前以及开始使用SIRTURO治疗后至少2、12和24周获取心电图。在基线时获取血清钾，钙和镁，如果异常应纠正。如果检测到QT延长，则监测电解质[参见不良反应（6.1）和药物相互作用（7.4）] 。对于室性心律失常或近期心肌梗死的患者，尚未对SIRTURO进行过研究。

当患者接受SIRTURO时，以下情况可能会增加QT延长的风险：

• 与其他延长QT的药物一起使用，包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明
• 普安特角历史
• 先天性长QT综合征病史
• 有甲状腺功能减退病史或正在进行中
• 缓慢或心律失常的病史
• 无代偿性心力衰竭的病史
• 血清钙，镁或钾水平低于正常下限

如有必要，可在有利的获益风险评估后并频繁进行ECG监测后，考虑对这些患者使用贝达喹啉治疗。

如果患者出现以下情况，请停用SIRTURO和所有其他延长QT的药物：

• 临床上明显的室性心律失常
• QTcF间隔大于500 ms（通过重复ECG确认）

如果发生晕厥，请获取ECG以检测QT延长。

对贝达喹啉产生抗药性的风险

在结核分枝杆菌中存在对苯达喹啉产生抗药性的潜力[参见微生物学（12.4）]。贝达喹啉只能以适当的联合治疗方案用于治疗肺部耐多药结核病，以减少对贝达喹啉产生耐药性的风险[见适应症和用法（1）] 。

肝毒性

在临床试验中，与未添加SIRTURO的其他药物相比，使用SIRTURO加上其他用于治疗结核病的药物在成年人中发生了更多的肝相关不良反应。服用SIRTURO时应避免使用酒精和其他肝毒性药物，尤其是在肝功能受损的患者中。 5岁及以上的小儿患者也有肝相关不良反应的报道[见不良反应（6.1）] 。

在基线，治疗期间和需要时每月监测症状（例如疲劳，厌食，恶心，黄疸，尿黄，肝压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT，AST，碱性磷酸酶和胆红素）。如果出现新的或恶化的肝功能障碍的证据，请测试病毒性肝炎并停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况，请中止SIRTURO：

• 氨基转移酶升高伴有总胆红素升高大于正常上限的两倍
• 氨基转移酶升高大于正常上限的八倍
• 氨基转移酶升高超过正常上限的五倍，持续超过两周

药物相互作用

CYP3A4诱导剂/抑制剂

Bedaquiline被CYP3A4代谢，因此在与CYP3A4诱导剂共同给药期间，其全身暴露和治疗效果可能降低。在使用SIRTURO的治疗期间，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如利福霉素（即利福平，利福喷丁和利福布汀））或中度CYP3A4诱导剂（如依法韦仑） [见药物相互作用（7.1）] 。

SIRTURO与强效CYP3A4抑制剂的共同给药可能增加苯达喹啉的全身暴露，这可能会增加不良反应的风险。因此，除非在使用SIRTURO时连续14天避免使用强效CYP3A4抑制剂，除非用该药物组合治疗的益处大于风险[请参阅药物相互作用（7.1）] 。建议对SIRTURO相关不良反应进行适当的临床监测。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 死亡率增加[见警告和注意事项（5.1）]
• QT延长[参见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.2）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.4）]
• 药物相互作用[请参阅警告和注意事项（5.5）]

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

成人临床研究经验

从335名SIRTURO暴露患者的汇总安全性数据中鉴定出SIRTURO的不良反应，这些患者接受了建议剂量的8周（研究2）和24周（研究1和3）。研究1和2是对新诊断的肺部MDR-TB患者进行的随机，双盲，安慰剂对照试验。在两个治疗组中，患者均与其他用于治疗耐多药结核病的药物联合使用了SIRTURO或安慰剂。研究3是一项开放性，非对照性研究，在先前接受过治疗的患者中，SIRTURO是个体化的肺部MDR-TB治疗方案的一部分。

在研究1中，黑人占35％，西班牙裔占17.5％，白人占12.5％，亚裔占9.4％，另一种族占25.6％。 SIRTURO组的79名患者中有8名（10.1％），安慰剂治疗组的81名患者中有16名（19.8％）感染了HIV。由于不良反应，七名（8.9％）SIRTURO治疗的患者和六名（7.4％）安慰剂治疗的患者中止了研究1。

不受控制的研究3未发现其他独特的不良反应。

在研究1和研究2中，SIRTURO治疗组的氨基转移酶升高至少是正常上限的3倍（11/102 [10.8％] vs 6/105 [5.7％]），比安慰剂治疗组更频繁。在研究3中，在整个治疗期间，22/230（9.6％）患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）大于或等于正常上限的3倍。

死亡率增加

在研究1中，与安慰剂治疗组相比，SIRTURO治疗组第120周的死亡风险在统计学上有显着增加（9/79（11.4％）对2/81（2.5％），p值= 0.03，准确度为差异的95％置信区间[1.1％，18.2％]）。 9例SIRTURO死亡中有5例与安慰剂死亡2例与结核有关。在24周的SIRTURO治疗期间发生了1例死亡。 SIRTURO治疗组中其余八名患者的平均死亡时间为最后一次服用SIRTURO后329天。死亡的不平衡无法解释；在死亡与痰液转化，复发，对用于治疗结核病的其他药物的敏感性，HIV状况和疾病严重性之间未观察到明显的模式。

在开放标签研究3中，有6.9％（16/233）的患者死亡。研究者报告的最常见死亡原因是结核病（9例）。除一名结核病死亡患者外，所有患者均未转变或复发。其余患者的死亡原因各不相同。

小儿患者的临床研究经验

贝达喹啉的安全性评估基于一项正在进行的单臂，开放标签，多队列研究的30名儿科患者的第24周分析（研究4）。

小儿患者（12岁至18岁以下）

第一个队列旨在招募接受SIRTURO（400 mg每天一次，接受SIRTURO治疗）的确诊或可能患有肺部MDR-TB感染的12岁至18岁以下（15名14岁至18岁以下的患者）的患者。前2周和200毫克3次/周，接下来的22周是3周），并结合了背景治疗方案[请参阅临床研究（14.2）] 。

最常见的不良反应是6/15（40％）患者的关节痛，2/15（13％）患者的恶心和2/15（13％）患者的腹痛。在15例患者中，使用SIRTURO治疗期间未发生死亡。观察到的实验室异常与成人的相当。

小儿患者（5岁至小于12岁）

第二个队列旨在招募5岁至12岁以下的患者（15名5岁至11岁以下的患者）接受确诊或可能的肺部MDR-TB感染，这些患者接受SIRTURO（每天200 mg最初2周服用100 mg，随后22周服用3次/周，每次100毫克），并与背景疗法联合使用[请参阅临床研究（14.2）] 。

最常见的不良反应与肝酶升高有关（5 / 15，33％），并导致三名患者停用SIRTURO。停用SIRTURO和某些背景治疗药物后，肝酶升高是可逆的。在这15名儿科患者中，使用SIRTURO治疗期间未发生死亡。

药物相互作用

CYP3A4诱导剂/抑制剂

与CYP3A4诱导剂合用时，贝达喹啉的暴露量可能减少，而与CYP3A4抑制剂合用时，贝达喹啉的暴露量可能增加。

CYP3A4诱导剂

由于由于全身暴露的减少而降低苯达喹啉的治疗效果的可能性，在此期间应避免同时使用强CYP3A4诱导剂，如利福霉素（即利福平，利福喷丁和利福布汀），或中度CYP3A4诱导剂SIRTURO治疗[见临床药理学（12.3）] 。

CYP3A4抑制剂

由于由于全身暴露增加而对苯达喹啉产生不良反应的潜在风险，除非避免益处大于风险，否则应避免将苯达喹啉与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑或伊曲康唑）长时间连续给药超过14天。 [参见临床药理学（12.3）] 。建议对SIRTURO相关不良反应进行适当的临床监测。

其他抗菌药物

与SIRTURO并用时，无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。

在针对成年耐多药结核病患者的安慰剂对照临床试验中，未观察到SIRTURO共同给药对乙胺丁醇，卡那霉素，吡嗪酰胺，氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学没有重大影响。

抗逆转录病毒药物

洛匹那韦/利托那韦

虽然尚无HIV / MDR-TB合并感染患者的洛匹那韦（400 mg）/利托那韦（100 mg）与SIRTURO并用的临床数据，但与lopinavir / ritonavir并用时应谨慎使用SIRTURO收益大于风险[请参阅临床药理学（12.3）] 。

奈韦拉平

当与奈韦拉平共同给药时，不需要调整苯达喹啉的剂量[见临床药理学（12.3）] 。

依法韦伦茨

避免同时使用bedaquiline和efavirenz或其他中度CYP3A诱导剂[见警告和注意事项（5.5）] 。

QT间隔延长药物

在成人苯达喹啉和酮康唑的药物相互作用研究中，与重复给药个别药物相比，重复使用苯达喹啉和酮康唑联合给药后，观察到对QTc的影响更大。当将苯达喹啉与其他延长QT间隔的药物合用时，观察到QT加长或协同作用。

在研究3中，与在第24周时未服用氯法齐明与苯达喹啉的患者相比，在第24周时接受氯贝齐明与苯达喹啉的17名成年患者的QTc平均增加幅度更大（与参考值相比为31.9 ms）。基线为12.3毫秒）。如果SIRTURO与其他延长QTc间隔的药物合用，则监测ECG；如果有严重的心律失常或QTcF间隔大于500 ms的证据，则中断SIRTURO。 [参见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.2）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用SIRTURO的已公开文献中的可用数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。怀孕期间活动性结核病有相关风险（请参阅临床注意事项） 。

在大鼠和兔子中进行的生殖研究表明，在器官发生过程中，根据苯酚比较，根据临床剂量的高达6倍的暴露量，对怀孕的大鼠和兔子口服苯达喹啉对怀孕的老鼠和兔子口服，没有发现对胎儿造成伤害的证据（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期活动性结核与孕妇和新生儿不良后果相关，包括孕妇贫血，剖腹产，早产，低出生体重，出生窒息和围产期婴儿死亡。

数据

动物资料

在器官形成期间（妊娠第6至17天，包括孕期），以5、15和45 mg / kg（根据AUC比较，约为临床剂量的0.7、2和6倍）苯达喹啉治疗妊娠大鼠。在器官形成期间（妊娠第6-19天，包括孕期），对苯达喹啉治疗的兔子以10、30和100 mg / kg（基于AUC比较，约为临床剂量的0.05、0.2和1.5倍）进行治疗。根据AUC比较，在剂量不超过临床剂量6倍的情况下，在大鼠或兔子中未发现胚胎毒性作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中苯达喹啉存在的信息。关于该药物对母乳喂养婴儿的影响的可用数据很少。没有有关该药物对牛奶生产的影响的数据。贝达喹啉集中在大鼠的乳汁中（见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对SIRTURO的临床需求以及SIRTURO或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测通过母乳接触苯达喹啉的婴儿是否存在苯达喹啉相关的不良反应，例如肝毒性[见不良反应（6）]。

数据

在暴露于临床暴露1倍至2倍的情况下（根据AUC比较），大鼠牛奶中的贝达喹啉浓度比母体血浆中观察到的最大浓度高6到12倍。在哺乳期，这些大坝的幼仔通过牛奶暴露于苯达喹啉，与对照动物相比，体重减轻。

儿科用

SIRTURO的安全性和有效性已在5岁及以上体重至少15公斤的小儿患者中确立。 SIRTURO在成人中的研究证据以及单臂，开放标签，多队列研究的其他药代动力学和安全性数据支持了SIRTURO在该儿科人群中的使用，该试验招募了30名5岁以下且未满30岁的儿科患者18岁已确诊或可能患有MDR-TB感染的患者，将接受SIRTURO联合背景方案治疗24周。

尚未确定SIRTURO在小于5岁以下和/或体重小于15 kg的小儿患者中的安全性，有效性和剂量[参见剂量和给药方法（2.4）；不良反应（6.1），临床药理学（12.3）和临床研究（14.2）] 。

老人用

由于数据有限，不能排除65岁及65岁以上患者的SIRTURO结局或特定风险的差异。

肝功能不全

单剂量给予中度肝功能不全的成年患者（Child-Pugh B）后评估了苯达喹啉的药代动力学[见临床药理学（12.3）] 。根据这些结果，对于轻度或中度肝功能不全患者，SIRTURO无需调整剂量。尚未对严重肝功能不全的患者进行SIRTURO研究，只有在获益大于风险的情况下，才应谨慎使用SIRTURO。建议对SIRTURO相关的不良反应进行临床监测[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

肾功能不全

SIRTURO主要用于肾功能正常的成年患者。未改变的苯达喹啉的肾脏排泄量不大（小于或等于0.001％）。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于有严重肾功能不全或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾脏疾病的患者，应谨慎使用SIRTURO [见临床药理学（12.3）] 。当对患有严重肾功能不全或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾脏疾病的患者给药时，监测成年和儿科患者的SIRTURO不良反应。

过量

没有SIRTURO治疗急性过量的经验。采取一般措施以支持基本的生命机能，包括在故意或意外用药过量的情况下监测生命体征和ECG（QT间隔）。建议联系中毒控制中心，以获取有关过量管理的最新建议。由于苯达喹啉高度结合蛋白质，因此透析不太可能从血浆中显着去除苯达喹啉。

Sirturo片说明

SIRTURO®含有富马酸bedaquiline，用于口服的diarylquinoline抗结核药物。每片SIRTURO 20 mg片剂含有20 mg苯达喹啉（相当于富马酸苯达喹啉24.18 mg）。每片SIRTURO 100 mg片剂含有100 mg苯达喹啉（相当于120.89 mg富马酸苯达喹啉）。

富马酸贝达喹啉为白色至几乎白色的粉末，几乎不溶于水性介质。富马酸苯达喹啉的化学名称为（1 R ，2 S ）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-（二甲基氨基）-2-（1-萘基）-1-苯基-2 -丁醇化合物与富马酸（1：1）。它的分子式为C 32 H 31 BrN 2 O 2 ∙C 4 H 4 O 4 ，分子量为671.58（555.50 + 116.07）。苯达喹啉富马酸酯的分子结构如下：

SIRTURO 20 mg片剂包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙甲纤维素2910 5 mPa.s，聚山梨酯20，纯净水（加工过程中去除），硅化微晶纤维素和硬脂富马酸钠。

SIRTURO 100 mg片剂包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素2910 15 mPa.s，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨酯20，纯净水（加工过程中去除）。

Sirturo片剂-临床药理学

作用机理

贝达喹啉是一种二芳基喹啉抗分枝杆菌药物[参见微生物学（12.4）] 。

药效学

贝达喹啉主要进行氧化代谢，导致形成N-单去甲基代谢产物（M2）。由于M2在人体中的平均暴露量较低（23％至31％），并且与母体化合物相比，其抗分枝杆菌活性较低（低4倍至6倍），因此认为M2对临床疗效没有显着贡献。但是，M2血浆浓度似乎与QT延长相关。

心脏电生理学

在研究1中，从治疗的第一周开始，与安慰剂治疗组相比，在SIRTURO治疗组中，通过Fridericia方法校正的成人QTcF的平均增加幅度更大（SIRTURO在第1周为9.9 ms，而在治疗第1周为3.5 ms安慰剂）。在SIRTURO治疗的24周中，QTcF的最大平均增加值为15.7 ms，而安慰剂治疗为6.2 ms（第18周）。贝达喹啉治疗结束后，QTcF逐渐降低，在研究第60周时，其平均值与安慰剂组相似。

在研究3中，没有治疗选择的成年患者接受了其他用于治疗结核病的延长QT的药物，包括氯氟嗪明，与SIRTURO并用导致加性QTcF延长，与治疗方案中延长QT的药物数量成比例。单独服用SIRTURO且无其他QT延长药物的患者在没有QTcF段持续时间超过480 ms的情况下平均QTcF增加超过基线23.7 ms，而服用至少2种其他QT延长药物的患者的平均QTcF延长超过30.7 ms基线，导致一名患者的QTcF段持续时间超过500毫秒[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

药代动力学

表4提供了在推荐的SIRTURO给药方案（400 mg 2周，然后200 mg每周3次，共22周）与背景方案联合的情况下，苯达喹啉在成年MDR-TB成年患者中的药代动力学参数。

吸收性

在单次口服SIRTURO后，通常在给药后约5小时达到最大血浆浓度（C max ）。 C max和血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积成比例增加，达到700 mg（400 mg负载剂量的1.75倍）。

与在禁食条件下给药相比，将SIRTURO与含约22克脂肪（558总千卡）的标准餐食相比，相对生物利用度提高了约2倍。 SIRTURO应该与食物一起服用，以提高其口服生物利用度。

分配

苯达喹啉的血浆蛋白结合率大于99.9％。中央隔间的分配量估计约为164升。

消除

After reaching C max , bedaquiline concentrations decline tri-exponentially. The mean terminal elimination half-life of bedaquiline and the N -monodesmethyl metabolite (M2) is approximately 5.5 months. This long terminal elimination phase likely reflects slow release of bedaquiline and M2 from peripheral tissues.

代谢

CYP3A4 was the major CYP isoenzyme involved in the in vitro metabolism of bedaquiline and the formation of the N -monodesmethyl metabolite (M2).

排泄

Based on preclinical studies, bedaquiline is mainly excreted in feces. The urinary excretion of unchanged bedaquiline was less than or equal to 0.001% of the dose in clinical studies, indicating that renal clearance of unchanged drug is insignificant.

特定人群

Hepatic Impairment: After single-dose administration of 400 mg SIRTURO to 8 adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B), mean exposure to bedaquiline and M2 (AUC 672h ) was approximately 20% lower compared to healthy subjects. SIRTURO has not been studied in patients with severe hepatic impairment. [See Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6)].

Renal Impairment: SIRTURO has mainly been studied in adult patients with normal renal function. Renal excretion of unchanged bedaquiline is not substantial (less than or equal to 0.001%).

In a population pharmacokinetic analysis of MDR-TB adult patients treated with SIRTURO 200 mg three times per week, creatinine clearance was not found to influence the pharmacokinetic parameters of bedaquiline. It is therefore not expected that mild or moderate renal impairment will have a clinically relevant effect on the exposure to bedaquiline. However, in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease requiring hemodialysis or peritoneal dialysis bedaquiline concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction. As bedaquiline is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed from plasma by hemodialysis or peritoneal dialysis [see Use in Specific Populations (8.7)] .

Sex: In a population pharmacokinetic analysis of MDR-TB adult patients treated with SIRTURO no clinically relevant difference in exposure between men and women were observed.

Race/Ethnicity: In a population pharmacokinetic analysis of MDR-TB adult patients treated with SIRTURO, systemic exposure (AUC) to bedaquiline was found to be 34% lower in Black patients than in patients from other race categories. This lower exposure was not considered to be clinically relevant as no clear relationship between exposure to bedaquiline and response has been observed in clinical trials of MDR-TB. Furthermore, response rates were comparable in patients of different race categories that completed 24 weeks of bedaquiline treatment.

HIV Co-infection: There are limited data on the use of SIRTURO in HIV co-infected patients [see Drug Interactions (7)] .

Geriatric Population: There are limited data on the use of SIRTURO in tuberculosis patients 65 years of age and older.

In a population pharmacokinetic analysis of MDR-TB adult patients treated with SIRTURO, age was not found to influence the pharmacokinetics of bedaquiline.

Pediatric Population:

Pediatric patients 12 years to less than 18 years of age with MDR-TB

The pharmacokinetic parameters of bedaquiline in 15 pediatric patients (body weight at baseline: 38 to 75 kg) who received the same adult dosage regimen of SIRTURO (400 mg once daily for the first 2 weeks and 200 mg 3 times/week for the following 22 weeks) in combination with a background regimen were comparable to those in adults. There was no impact of body weight on bedaquiline pharmacokinetics in this cohort.

Pediatric patients 5 years to less than 12 years of age with MDR-TB

Fifteen MDR-TB pediatric patients (body weight at baseline: 14 to 36 kg) received SIRTURO (200 mg once daily for the first 2 weeks and 100 mg 3 times/week for the following 22 weeks) in combination with a background regimen. Of these 15 pediatric patients, complete pharmacokinetic data were obtained for 10 patients at the aforementioned dosage regimen of SIRTURO. In 9 of these 10 pediatric patients who weighed at least 15 kg at baseline, the mean bedaquiline C max and AUC 24h were similar to that of adult MDR-TB patients receiving the recommended adult dosage regimen. In 1 of these 10 pediatric patients who weighed 14 kg at baseline, the bedaquiline mean C max and AUC 24h were 3.8-fold and 2.6-fold, respectively, higher than the mean C max and AUC 24h in adult MDR-TB patients administered the recommended adult dosage regimen. The clinical significance of this higher pharmacokinetic plasma exposure in this one pediatric patient is not known [see Use in Specific Populations (8.4)] .

See Table 5 for a summary of the pharmacokinetic parameters in pediatric patients 5 years to less than 18 years of age.

Drug-Drug Interactions

In vitro , bedaquiline does not significantly inhibit the activity of the following CYP450 enzymes that were tested: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 and CYP4A, and it does not induce CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A4 activities.

Bedaquiline is an in vitro substrate of CYP3A4, and because of this, the following clinical drug interaction studies were performed.

Ketoconazole : Co-administration of multiple-dose bedaquiline (400 mg once daily for 14 days) and multiple-dose ketoconazole (once daily 400 mg for 4 days) in healthy adult subjects increased the AUC 24h , C max and C min of bedaquiline by 22% [90% CI (12; 32)], 9% [90% CI (-2, 21)] and 33% [90% CI (24, 43)] respectively [see Drug Interactions (7.1) and (7.4)] .

Rifampin : In a drug interaction study of single-dose 300 mg bedaquiline and multiple-dose rifampin (once daily 600 mg for 21 days) in healthy adult subjects, the exposure (AUC) to bedaquiline was reduced by 52% [90% CI (-57; -46)] [see Drug Interactions (7.1)] .

Antimicrobial agents : The combination of multiple-dose bedaquiline 400 mg once daily with multiple-dose isoniazid/pyrazinamide (300 mg/2000 mg once daily) in healthy adult subjects did not result in clinically relevant changes in the exposure (AUC) to bedaquiline, isoniazid or pyrazinamide [see Drug Interactions (7.2) ] .

In a placebo-controlled study in adult patients with MDR-TB, no major impact of co-administration of bedaquiline on the pharmacokinetics of ethambutol, kanamycin, pyrazinamide, ofloxacin or cycloserine was observed.

Lopinavir/ritonavir : In a drug interaction study in healthy adult volunteers of single-dose bedaquiline (400 mg) and multiple-dose lopinavir (400 mg)/ritonavir (100 mg) given twice daily for 24 days, the mean AUC of bedaquiline was increased by 22% [90% CI (11; 34)] while the mean C max was not substantially affected [see Drug Interactions (7.3)] .

Nevirapine : Co-administration of multiple-dose nevirapine 200 mg twice daily for 4 weeks in HIV-infected adult patients with a single 400 mg dose of bedaquiline did not result in clinically relevant changes in the exposure to bedaquiline [see Drug Interactions (7.3)] .

Efavirenz : Co-administration of a single dose of bedaquiline 400 mg and efavirenz 600 mg daily for 27 days to healthy adult volunteers resulted in approximately a 20% decrease in the AUC inf of bedaquiline; the C max of bedaquiline was not altered. The AUC and C max of the primary metabolite of bedaquiline (M2) were increased by 70% and 80%, respectively. The effect of efavirenz on the pharmacokinetics of bedaquiline and M2 following steady-state administration of bedaquiline has not been evaluated [see Drug Interactions (7.3)] .

Microbiology

Mechanism of Action

SIRTURO is a diarylquinoline antimycobacterial drug that inhibits mycobacterial ATP (adenosine 5'-triphosphate) synthase, by binding to subunit c of the enzyme that is essential for the generation of energy in M. tuberculosis .

抵抗性

A potential for development of resistance to bedaquiline in M. tuberculosis exists. Modification of the atpE target gene, and/or upregulation of the MmpS5-MmpL5 efflux pump ( Rv0678 mutations) have been associated with increased bedaquiline MIC values in isolates of M. tuberculosis . Target-based mutations generated in preclinical studies lead to 8- to 133-fold increases in bedaquiline MIC, resulting in MICs ranging from 0.25 to 4 micrograms per mL. Efflux-based mutations have been seen in preclinical and clinical isolates. These lead to 2- to 8-fold increases in bedaquiline MICs, resulting in bedaquiline MICs ranging from 0.25 to 0.5 micrograms per mL.

M. tuberculosis isolates from a clinical study in adult patients with MDR-TB that developed at least 4-fold increase in bedaquiline MIC were associated with mutations in Rv0678 gene that lead to upregulation of the MmpS5-MmpL5 efflux pump. Isolates with these efflux-based mutations are less susceptible to clofazimine. Isolates that are phenotypically resistant to bedaquiline should be tested for cross-resistance to clofazimine, if clofazimine is being considered as part of the treatment regimen. In Study 2 and 3 there was no clear relationship between the presence of Rv0678 mutations at baseline and treatment outcome.

Activity In Vitro and in Clinical Infections

SIRTURO has been shown to be active in vitro and in clinical infections against most isolates of M. tuberculosis [see Indications and Usage (1) and Clinical Studies (14)] .

药敏试验

The bedaquiline agar (left) and resazurin microtiter assay1 (REMA; a 7H9 broth microdilution to which resazurin, a bacterial growth indicator, was added) (right) MIC distributions against clinical isolates resistant to isoniazid and rifampin from Studies 1, 2, and 3 are provided below.

Figure 1: Bedaquiline MIC Distribution against Baseline MDR H&R -TB Isolates from Studies 1, 2, and 3 mITT Adult Patients: Agar Method (left) and Broth (REMA) Method (right)

MICs for baseline M. tuberculosis isolates from patients in Studies 1 and 3 and their sputum culture conversion rates at Week 24 are shown in Table 6 below. Based on the available data, there was no trend for poor microbiologic outcomes related to baseline bedaquiline MIC.

Nineteen patients in the efficacy population of study 3 had bedaquiline susceptibility testing results of paired (baseline and post-baseline, all of which were at Week 24 or later) genotypically identical isolates. Twelve of the 19 had a post-baseline ≥4-fold increase in bedaquiline MIC. Whole genome sequencing of 9 of these 12 post-baseline isolates was done and no mutations were found in the ATP synthase operon. All 9 were found to have a mutation in Rv0678 . Eleven of the twelve (11/12) increases in bedaquiline MIC were seen in patients with pre-

综上所述

苯达喹啉的常见副作用包括：头痛和恶心。其他副作用包括：肝功能不全，肝酶增加，血清丙氨酸氨基转移酶增加，血清天冬氨酸氨基转移酶增加，血清转氨酶增加和厌食。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于bedaquiline：口服片剂

需要立即就医的副作用

苯达喹啉及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用苯达喹啉时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 胸痛
• 咳嗽或吐血
• 深色尿液
• 食欲下降
• 发热
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 头痛
• 瘙痒或皮疹
• 浅色凳子
• 食欲不振
• 恶心和呕吐
• 脚或小腿肿胀
• 异常疲倦或虚弱
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 晕倒
• 心律失常复发

不需要立即就医的副作用

苯达喹啉可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 搬家困难
• 肌肉疼痛或僵硬
• 关节疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于bedaquiline：口服片剂

肌肉骨骼

据报道有40％的儿科患者（12至18岁）患有关节痛。多达33％的成年人发生了副作用。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：关节痛（最高40％）

常见（1％至10％）：肌痛^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高38％），呕吐（最高20.6％），腹痛（最高13％）

常见（1％至10％）：血液淀粉酶升高，腹泻^[Ref]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（高达28％），头晕（高达12.7％） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：咯血（最高18％），胸痛（最高11％）

常见（1％至10％）：心电图QT延长/ QT延长^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：死亡风险增加（高达11.4％）

普通（1％至10％）：死亡

未报告频率：药物相互作用^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：氨基转移酶至少是正常上限的3倍（高达10.8％）

常见（1％至10％）：氨基转移酶增加/转移酶增加

未报告频率：ALT增加，AST增加，肝毒性，肝酶增加，肝功能异常^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：皮疹^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人结核病剂量-抗药性

第1周和第2周：每天一次口服400毫克
第3周至第24周：每周3次口服200 mg，两次给药之间至少间隔48小时
治疗时间：24周

评论：
-治疗期间应避免饮酒。
-应通过直接观察疗法（DOT）进行治疗。
-根据临床试验中痰培养的转化时间批准了该药物；持续批准可以基于验证试验中的验证和临床获益。
-该药物的使用应限于不能以其他方式提供有效治疗方案的感染。
-治疗应与至少3种已证明对体外耐多药结核病（MDR-TB）分离株易感的其他药物一起使用，或与至少4种对分离株可能易感的其他药物一起使用-体外结果不可用。

用途：组合疗法的一部分，用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺MDR-TB

结核病的常规儿科剂量-抗药性

12岁以上：
30公斤及以上：
-第1周和第2周：每天一次400毫克口服
-第3周至第24周：每周3次口服200 mg，两次给药之间至少间隔48小时
-治疗时间：24周

评论：
-治疗期间应避免饮酒。
-治疗应由DOT进行，并应与其他抗分枝杆菌药联合使用。
-根据临床试验中痰培养的转化时间批准了该药物；持续批准可以基于验证试验中的验证和临床获益。
-该药物的使用应限于不能以其他方式提供有效治疗方案的感染。
-治疗应与至少3种已证明对MDR-TB体外分离株易感的其他药物一起使用，或与至少4种可能对这种分离株易感的其他药物（如果无法获得体外结果）一起使用。

用途：组合疗法的一部分，用于治疗由M结核引起的肺部MDR-TB

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全：不建议调整。
严重肾功能不全：慎用；建议经常监控。

肝剂量调整

所有患者：建议经常进行肝功能检查和肝毒性体征/症状监测。

轻至中度肝功能不全：不建议调整。
严重肝功能障碍：仅在明确需要且益处大于风险的情况下，才建议使用。建议经常监控。

新的/恶化的肝功能不全：应检查患者的病毒性肝炎，并停止使用其他肝毒性药物。

停止治疗：
如果患者出现以下情况，应停药：
-AST升高并伴有总胆红素升高超过正常上限（2 x ULN）的2倍
-AST高程大于8 x ULN
-AST升高超过5倍ULN，持续超过2周

剂量调整

错过的剂量：
-第1周和第2周：跳过错过的剂量，然后继续每日给药方案；第二天不要将错过的剂量作为双剂服用。
-第3周到第24周：尽快服用错过的剂量，然后每周恢复3次疗程。

停止治疗：
如果患者出现以下情况，应停止使用该药物以及其他延长QT的药物：
-临床上显着的室性心律失常
-QT间隔大于500毫秒（经反复ECG确认）

预防措施

禁忌症：
-没有。

美国盒装警告：
死亡率增加：
-在一项成人安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗组（2.5％）相比，活性成分治疗组（11.4％）的死亡风险增加。
建议：
-如果无法通过其他方式提供有效的治疗方案，则该药物应仅限12岁以上的患者使用。

QT延长：
-QT延长会随着使用而发生。
-与延长QT间隔的药物一起使用可能会导致加性延长。
建议：
-监测应包括心电图。
-发生严重心律失常的患者和/或QTcF间隔延长（大于500毫秒）的患者应停止使用。

年龄小于12岁和/或体重小于30千克的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

需要进行血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD）：谨慎使用；建议经常监控。
需要腹膜透析的ESRD：谨慎使用；建议经常监控。

其他的建议

行政建议：
-该药物应与食物一起服用。
-剂量应用水彻底吞服。

储存要求：
-避光。

一般：
-使用限制：该药物不得用于治疗药物敏感性结核，肺外结核，非结核分枝杆菌引起的感染和/或M结核引起的潜伏感染。
-用于治疗艾滋病毒患者的耐多药结核病的安全性和有效性数据有限。

监控：
-心血管：基线时为心电图，此后定期
-肝：在基线及以后定期进行肝功能检查和肝毒性体征/症状
-IMMUNOLOGIC：后台治疗的易感性信息（如果可能）
-代谢：如果发生QT延长，则基线和随访时的钙，钾和镁水平

患者建议：
-建议患者避免服药，即使他们感觉更好，也要完成整个疗程。
-应告知患者任何异常或严重的副作用，包括肝毒性和/或QT延长的体征/症状。
-应指导患者将其服用的所有药物（包括处方药和非处方药）告知其医疗保健提供者。
-告知患者该药可能引起头晕，如果出现这些副作用，则应避免驾驶或操作机械。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，建议患者与医疗保健提供者交谈。

富马酸贝达喹啉药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后，在约5小时达到血浆峰值浓度。 ^{1 8}

单次剂量至每天700 mg，多次剂量至每天400 mg，血浆峰值浓度和AUC呈比例增加。 ^{1 8}

餐饮

与禁食相比，标准餐食（22 g脂肪，558卡路里）的相对生物利用度增加了两倍。 ^{1 8}

分配

程度

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

> 99.9％。 ^1个

消除

代谢

主要经CYP3A4代谢。 ^1个

苯达喹啉的主要代谢物（一种N-单甲基甲基代谢物（M2））的抗分枝杆菌活性比母体药物低4-6倍。 ^1个

淘汰路线

主要在粪便中消除；不变药物的肾脏清除率可忽略不计。 ^1个

不太可能通过血液透析或腹膜透析从血浆中去除。 ^1个

半衰期

苯达喹啉和M2代谢产物的平均终末消除半衰期相似，约为5.5个月；较长的半衰期可能与药物和代谢物从周围组织中缓慢释放有关。 ^{1 6}

特殊人群

中度肝功能不全患者（Child-Pugh B级）：单剂量400 mg苯达喹啉和M2代谢物的平均AUC较健康个体低约20％。 ^1个

药代动力学似乎与Cl _cr不相关。 ^1个

与年龄，性别或种族相关的药代动力学在临床上无重要差异。 ^1个

迄今为止尚未研究的儿童的药代动力学。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C;可能暴露于15–30°C。 ^1个

分配在原始容器中；如果分配在原容器外部，请保存在密封，耐光的容器中，有效期≤3个月。 ^1个

动作

• 二芳基喹啉抗分枝杆菌；抗结核药。 ^{1 5 6 7 8}

• 抑制分枝杆菌5'-三磷酸腺苷（ATP）合酶，这是一种在结核分枝杆菌中产生能量必不可少的酶。 ^{1 5 6 7 8 13 15}

• 在体外对结核分枝杆菌有活性， ^{1 6 8 12}包括对结核病敏感的药物敏感性结核菌和对异烟肼，利福平，乙胺丁醇，乙硫酰胺，吡嗪酰胺，链霉素和/或氧氟沙星耐药的多药耐药菌株。 ^{6 7 8 12}对多药耐药结核分枝杆菌的临床分离株报告的苯达喹啉的MIC通常为0.003–0.25 mcg / mL。 ^{1 6}

• 在体外也有效对抗某些其它分枝杆菌（例如，鸟分枝杆菌， ^{8 12}胞内分枝杆菌， ^8周12 M.脓肿， ^8个溃疡分枝杆菌）。 ⁸

• 结核分枝杆菌具有降低的易感性或抗性bedaquiline（在MIC 4-至133倍的增加）已经在体外产生， ^{7 14}和敏感性降低的菌株与药物治疗期间已经出现。 ¹ atpE靶基因的突变已被鉴定为分支杆菌对苯达喹啉抗性的机制； ^{1 7 8 14}也存在其他抵抗机制。 ^{1 14}

给病人的建议

• 向患者提供制造商的患者信息副本的重要性（用药指南）。 ²患者在开始治疗之前以及每次重新加注处方时都要阅读用药指南的重要性。 ²

• 严格按照处方服用贝达喹啉，并用贝达喹啉和其他抗结核药物完成整个疗程的重要性。 ^1个

• 劝告患者错过剂量可能会降低治疗效果并增加对苯达喹啉和其他抗结核药物产生耐药性的风险。 ¹如果在治疗的前两周内错过了苯达喹啉的剂量，应跳过错过的剂量，并继续常规给药方案。 ¹如果在头2周后错过了苯达喹啉的剂量，应尽快服用错过的剂量，并恢复每周3次的常规治疗方案。 ^1个

• 服用苯达喹啉与食物的重要性。 ^1个

• 将bedaquiline片剂保存在原始容器中并避光的重要性。 ²

• 可能出现严重的不良反应，包括增加死亡风险，心律异常和/或肝炎。 ^1个

• 告知临床医生先天QT间隔延长或心力衰竭的个人或家族病史。 ^1个

• 如果提示肝毒性的症状（例如，恶心，呕吐，腹痛，发烧，虚弱，瘙痒，疲劳，厌食，黄疸，尿色浅，粪便色淡），请告知临床医生。 ²

• 苯达喹啉可能引起恶心，关节痛，头痛，淀粉酶浓度升高，咯血，胸痛，厌食或皮疹。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑进行的伴随疗法的重要性，包括处方药和非处方药以及饮食或草药产品。 ¹建议患者戒除酒精和其他肝毒性药物或草药产品。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。