西尔万特

适应症的适应症和用法

Sylvant适用于治疗多中心卡斯曼病（MCD）的患者，这些患者为人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人类疱疹病毒8（HHV-8）阴性。

使用限制

未在HIV阳性或HHV-8阳性的MCD患者中研究Sylvant，因为在非临床研究中，Sylvant不与病毒产生的IL-6结合。

辅助剂量和给药

剂量

每3周以静脉输注的方式在1小时内服用Sylvant 11 mg / kg，直到治疗失败。

在前12个月每剂Sylvant治疗之前应进行血液学实验室检查，此后每3个给药周期进行一次。如果不符合表1中列出的治疗标准，请考虑延迟使用西尔万特（Sylvant）的治疗。不要减少剂量。

在感染消失之前，请勿对有严重感染的患者服用Sylvant。

具有严重输注相关反应，过敏反应，严重过敏反应或细胞因子释放综合征的患者中止治疗。不要恢复治疗。

准备和管理说明

使用无菌技术来重构和制备定量溶液。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

1.计算所需的重构西尔万特溶液的剂量（mg），总体积（mL）和所需的小瓶数量。建议使用21号1½英寸针头进行准备。输液袋（250 mL）的水溶液中必须含有5％的葡萄糖，并且必须由聚氯乙烯（PVC），聚烯烃（PO），聚丙烯（PP）或聚乙烯（PE）制成。或者，可以使用PE瓶。

2.在大约30分钟内让Sylvant小瓶达到室温。在制备过程中，助剂应保持在室温下。

3.按照表2的指示，无菌地重新配制每个西尔万特小瓶。

轻轻涡旋重组小瓶，以帮助冻干粉末溶解。请勿剧烈摇晃或旋转。在所有固体完全溶解之前，不要除去内装物。冻干粉末应在不到60分钟的时间内溶解。

复原后，在进一步稀释之前，请检查小瓶中是否有颗粒和变色。如果存在颗粒或溶液变色或明显不透明，请不要使用。重新配制的产品在放入输液袋之前，应保存不超过两个小时。

4.用5％的无菌葡萄糖水溶液将重构的Sylvant溶液的剂量稀释至250 mL，方法是从250％的水溶液中从5％的葡萄糖水溶液中抽出等于重构的Sylvant的总计算体积的体积。慢慢地将重构的西尔万特溶液的总计算体积（mL）添加到5％输水袋中的葡萄糖中。轻轻翻转袋子以混合溶液。

5.使用含有0.2微米在线聚醚砜（PES）的PVC或聚氨酯（PU）或PE衬里的给药组，在1小时内通过静脉输注在250 mL 5％葡萄糖水溶液中的Sylvant稀释溶液进行管理过滤。应在将重构溶液稀释到输液袋中的4小时内完成输液。

6.请勿与其他药物在同一静脉内同时注入西尔万特。

7.西尔万特不含防腐剂。不要存放任何未使用的重组产品或输液溶液。废物应根据当地要求进行处理。

剂型和优势

注射用西兰特（siltuximab）有以下几种：

将100 mg冻干粉装入单剂量小瓶中，进行静脉输液。

将400 mg冻干粉置于单剂量小瓶中，进行静脉输液。

禁忌症

对西妥昔单抗或西尔万特中任何赋形剂的严重超敏反应[见警告和注意事项（5.3） ] 。接受舒妥昔单抗治疗的患者已有过敏反应，包括过敏反应，超敏反应和药物超敏反应。

警告和注意事项

并发活动性严重感染

在感染消失之前，请勿对有严重感染的患者服用Sylvant。西尔万特可能掩盖急性炎症的体征和症状，包括抑制发烧和急性期反应物（例如C反应蛋白（CRP））。密切监视接受西尔万特治疗的患者是否感染。进行及时的抗感染治疗，并且在感染消退之前不要给予进一步的西尔万特治疗。

预防接种

不要对接受西尔万特（Sylvant）的患者接种活疫苗，因为IL-6抑制作用可能会干扰对新抗原的正常免疫反应。

输液相关反应和超敏反应

西尔万特可能引起与输注有关的反应和过敏反应。在临床试验中，大约有945名患者接受了Sylvant的治疗。其中，一名患者出现过敏反应。来自Sylvant单药治疗的254位患者的数据构成了输注相关反应安全性评估的基础。据报道，这些患者中有5.1％与输液相关的反应。三年级或更高等级的人中有2人（0.8％），严重的是1人（0.4％）；没有一个是致命的。输液反应的症状包括背痛，胸痛或不适，恶心和呕吐，潮红，红斑和心pal。

在每隔3周以建议剂量11 mg / kg长期使用Siltuximab的MCD患者进行长期治疗时，与输注相关的反应或超敏反应的发生频率为6.3％（严重反应为1.3％）。

如果患者出现过敏反应迹象，请停止输注Sylvant。停止使用Sylvant进行进一步治疗。

如果患者出现轻度至中度的输液反应，请停止输液。如果反应解决，可以以较低的注入速率重新开始Sylvant注入。考虑使用抗组胺药，对乙酰氨基酚和皮质类固醇药物。如果患者在这些干预措施后不能耐受输注，则停止使用Sylvant [见不良反应（6） ]。

在提供复苏设备，药物和受过训练以提供复苏服务的人员的环境中管理Sylvant。

胃肠道穿孔

尽管MCD试验中没有胃肠道穿孔（GI），但临床试验中已有报道。可能会增加胃肠道穿孔的风险的患者慎用。及时评估出现可能与胃肠穿孔有关或提示胃肠穿孔的症状的患者。

不良反应

标签的其他部分还讨论了以下不良反应：

• 并发活动性严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 输液相关反应和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

MCD中的研究1是一项国际多中心随机2期研究，每3周输注一次，比较安慰剂和BSC的辅助治疗和最佳支持治疗（BSC）。有53例患者以11 mg / kg的剂量随机分配到Sylvant臂上，而26例患者的随机分配到安慰剂臂上。在接受安慰剂治疗的26位患者中，有13位患者随后交叉接受Sylvant治疗。中位年龄为48岁（介于20至78岁之间），其中男性占66％，亚裔占48％，白人占39％，黑人或非裔美国人占4％，其他占7％。随机分配给西尔万特的患者接受了19次输注的中位数（1至50次），而随机分组接受安慰剂的患者接受了8次输注的中位数（2至32次）。为了控制手臂之间不同的接触，表3报告了每位患者在前8次输注过程中发生的不良反应的发生率。出现了在西尔万特组中发生> 3％的不良反应。

在MCD临床试验中，使用Sylvant治疗期间最常见的不良反应（与安慰剂相比> 10％）是皮疹，瘙痒，上呼吸道感染，体重增加和高尿酸血症。

CNTO328MCD2002研究（称为研究2）（NCT01400503）是一项开放标签，长期扩展研究，涉及先前试验中治疗过的MCD患者。 Siltuximab治疗的中位时间为5.52年（范围：0.8至10.8年）；超过50％的患者接受Siltuximab治疗≥5年。严重或≥3级不良事件的发生率并没有随着时间的累积而增加。

MCD临床研究中报告的其他重要不良反应都很常见，包括：

感染和侵染：鼻咽炎，尿路感染

血液和淋巴系统疾病：中性粒细胞减少

神经系统疾病：头晕

血管疾病：高血压

胃肠道疾病：恶心，腹痛，呕吐，腹泻，胃食管反流病，口腔溃疡

免疫原性

免疫原性数据高度依赖于所用测试方法的敏感性和特异性。此外，在测试方法中观察到的阳性结果发生率可能会受到多种因素的影响，包括样品处理，样品采集时间，药物干扰，伴随用药和潜在疾病。因此，将西尔万特抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。用西尔万特治疗后抗西妥昔单抗抗体的临床意义尚不清楚。

Siltuximab的免疫原性已使用抗原桥接酶免疫测定（EIA）和基于电化学发光的免疫测定（ECLIA）方法进行了评估。在西尔万特（Sylvant）治疗后，在多个时间点评估了整个临床研究中的432名患者对西妥昔单抗的抗治疗抗体（ATA）反应。在进行Sylvant给药后，EIA的0/243（0％）患者的抗西妥昔单抗抗体呈阳性，ECLIA的患者中有4/189（2％）的患者呈阳性。对来自4位患者的所有阳性样品进行了可检测的抗Siltuximab抗体的进一步免疫原性分析。这些患者均没有中和抗体。

药物相互作用

细胞色素P450底物

肝脏中的细胞色素P450受感染和炎症刺激（包括IL-6等细胞因子）下调。与用Sylvant治疗之前的代谢相比，用Sylvant治疗的患者中IL-6信号的抑制可将CYP450活性恢复至更高水平，从而导致作为CYP450底物的药物的代谢增加。

在开始或终止Sylvant后，在用具有狭窄治疗指数的CYP450底物治疗的患者中，根据需要对效果（例如，华法林）或药物浓度（例如，环孢素或茶碱）进行治疗性监测，并调整剂量。停止治疗后，Sylvant对CYP450酶活性的影响可持续数周。当Sylvant与CYP3A4底物药物合用时，应谨慎行事，如不希望降低效力（例如口服避孕药，洛伐他汀，阿托伐他汀）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

风险摘要

孕妇没有足够的或对照良好的研究。在动物繁殖研究中，向怀孕的食蟹猴施用人抗IL-6的抗体会导致怀孕动物及后代的球蛋白水平降低。 Siltuximab在猴子中穿过胎盘。接受西尔万特（Sylvant）治疗的孕妇所生的婴儿感染的风险可能会增加，因此在向这些婴儿接种活疫苗时应谨慎。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用赛万得。建议有生育能力的患者避免怀孕。有生育能力的妇女应在治疗期间和治疗后3个月内使用避孕措施。

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在妊娠天（GD）20至118天（包括器官发生的时期）内，对怀孕的猴子静脉注射siltuximab剂量为9.2或46 mg / kg /周。在自然分娩前约25天，用GD 140评估胎儿。在第25次给药后，低剂量和高剂量的暴露分别是建议剂量11 mg / kg下人体内暴露的3倍和7倍。没有与siltuximab相关的母体或胎儿毒性。但是，西妥昔单抗在两种剂量下都穿过胎盘，并且在GD 140上进行测量时，胎儿血清西妥昔单抗的浓度与母体浓度相似。在一项胚胎胎儿和产前和产后发育的综合研究中，食蟹猕猴被静脉注射了剂量为10或50 mg / kg /周的人抗IL-6抗体，剂量从GD 20到自然递送（GD 167）。在出生后长达7个月的时间里评估后代的发育影响。没有观察到母婴毒性。然而，两种剂量的孕妇（泌乳第30天至GD 34）和后代（泌乳第30-120天）的球蛋白水平均降低。

护理母亲

尚不知道西妥昔单抗是在人乳中排泄还是在摄入后被全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白会从人乳中排泄，并且由于西尔万特（Sylvant）的哺乳婴儿可能产生不良反应，因此应考虑该药物对婴儿的重要性决定是否停止护理或停止该药物。母亲。

儿科用

Sylvant的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老人用

临床研究中接受Sylvant单一疗法治疗的患者中，有127名（35％）年满65岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性方面的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间安全性方面的差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定年龄对MCD人群疗效的影响。

肾功能不全的患者

根据使用患者临床试验数据进行的群体药代动力学分析，与基线肾功能正常的患者相比，既往存在肾功能不全（肌酐清除率（CLCr）≥15 mL / min）的患者未观察到西妥昔单抗清除率的显着差异（CLCr≥90 mL / min）。 CLCr≥15 mL / min的患者无需调整初始剂量。无法确定终末期肾脏疾病对Siltuximab药代动力学的潜在影响[请参见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全患者

根据使用患者临床试验数据进行的群体药代动力学分析，与基线正常的患者相比，已存在轻度至中度肝功能不全的患者（分别为Child-Pugh A级和B级）的西妥昔单抗清除率未见显着差异肝功能。轻度至中度肝功能不全的患者无需调整初始剂量。基线严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者未纳入临床试验[见临床药理学（12.3） ]。

辅助说明

Siltuximab是一种人鼠嵌合单克隆抗体，可与人白介素6（IL-6）结合，由中国仓鼠卵巢细胞产生。

注射用西尔万特（siltuximab）以无菌，白色，不含防腐剂的冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中。

每个Sylvant 100 mg单剂量药瓶包含100 mg西妥昔单抗，3.7 mg L-组氨酸（来自L-组氨酸和L-组氨酸一盐酸盐一水合物），0.8 mg聚山梨酯80和169 mg蔗糖。

每个Sylvant 400 mg单剂量药瓶包含400 mg西妥昔单抗，14.9 mg L-组氨酸（来自L-组氨酸和L-组氨酸一盐酸盐一水合物），3.2 mg聚山梨酸酯80和677 mg蔗糖。

用无菌注射用水USP复溶后（根据2.2节），所得pH值约为5.2。所得溶液包含20 mg / mL的西妥昔单抗，稀释后可通过静脉输注给药[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

西尔万特-临床药理学

作用机理

Siltuximab结合人IL-6，并阻止IL-6与可溶性和膜结合IL-6受体结合。 IL-6已显示参与多种正常生理过程，例如诱导免疫球蛋白分泌。 IL-6的过量生产与MCD患者的全身表现有关。

药效学

心脏电生理学：在一项开放标签的单臂研究中，对30例意义不明的单克隆丙种球蛋白病，闷烧多发性骨髓瘤，或惰性多发性骨髓瘤。在该研究中未检测到平均QTc间隔（即> 20 ms）的大变化。

治疗期间血清或血浆中IL-6浓度的测量不应用作药效学指标，因为西妥昔单抗中和的抗体-IL-6复合物会干扰当前基于免疫学的IL-6定量方法。

药代动力学

西妥昔单抗在多中心Castleman病以及血液系统和非血液系统恶性肿瘤患者中的药代动力学进行了评估。血清西妥昔单抗的药代动力学可以通过具有一级消除作用的线性两室静脉模型来充分描述。

分配

在多中心Castleman病患者中给予西尔伐他汀（11 mg / kg，每3周一次，每次1小时静脉输注）后，最高血清siltuximab浓度（C max ）接近输注结束。在稳定状态下，siltuximab的血清平均C max值为332 mcg / mL（42％CV），血清药物前谷值平均为84 mcg / mL（78％CV）。

每三周一次的给药方案，通过第六次输注达到西妥昔单抗的稳定状态，并且相对于单次剂量，西妥昔单抗累积约1.7倍。多次给药后，siltuximab在2.8至11 mg / kg的剂量范围内显示出近似剂量比例的药代动力学。

根据人群药代动力学分析，体重为70 kg的男性受试者的中心分布容积为4.5 L（20％CV）。

消除

根据总体药代动力学分析，患者中西妥昔单抗的清除率为0.23 L /天（51％CV）。根据人群药代动力学分析（n = 378），体重被确定为Siltuximab清除率的唯一统计学上显着的协变量。因此，基于体重的剂量是合适的。

首次静脉输注11 mg / kg后，西妥昔单抗患者的平均终末半衰期（t 1/2 ）为20.6天（范围：14.2至29.7天）。

特定人群

年龄与性别

根据人群药代动力学分析，年龄[范围：18至85岁（n = 378）]和性别[女性（n = 175），男性（n = 203）]不影响Siltuximab的暴露。

肾功能不全

进行了人群药代动力学分析（基于既有的肾功能），纳入了377例临床试验患者的数据，其中包括176例肾功能正常（CLCr≥90 mL / min），122例轻度肾功能不全（CLCr 60至<90 mL / min），75位中度肾功能不全（CLCr 30至<60 mL / min）和3位严重肾功能不全（CLCr 15至29 mL / min）。与既有轻度，中度和重度肾功能不全（CLCr 15至<90 mL / min）的患者相比，西妥昔单抗的表观清除率与肾功能正常的患者相似。由于只有一名患者可获得临床和药代动力学数据，因此无法确定终末期肾脏疾病对Siltuximab药代动力学的潜在影响。

肝功能不全

进行了一项群体药代动力学分析（基于既往肝功能），纳入了377例临床试验患者的数据，其中302例肝功能正常，72例轻度肝功能不全（Child-Pugh A）和3例中度肝损伤（Child-Pugh B）。与肝功能正常的患者相比，已存在轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者中，siltuximab的表观清除率相似。由于尚无临床和药代动力学数据，因此无法确定严重肝功能损害对Siltuximab药代动力学的潜在影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Siltuximab尚未进行致癌性或遗传毒性研究。

进行了两项生育力研究。在一项研究中，药物治疗的雄性小鼠与未治疗的雌性交配，在第二项研究中，药物治疗的雌性小鼠与未治疗的雄性交配。在这两项研究中，均以高达100 mg / kg /周的剂量皮下给予Siltuximab鼠类似物，共7剂。对男性或女性的生育能力参数没有影响。此外，在长达6个月的重复剂量毒理学研究中，在建议剂量下，全身性暴露剂量最高为46 mg / kg（约7倍），siltuximab不会对食蟹猴的生殖器官产生任何毒性。

临床研究

研究1

CNTO328MCD2001研究（称为研究1）（NCT01024036）是一项2期，多国，随机（2：1）双盲，安慰剂对照研究，旨在评估Sylvant治疗MCD患者的临床疗效和安全性。在这项研究中，以每3周11 mg / kg的剂量将53例患者随机分为最佳支持治疗（BSC）和西尔万特（Sylvant），将26例患者随机分为BSC和安慰剂。中位年龄为48岁（介于20至78岁之间），其中男性占66％，亚裔占48％，白人占39％，黑人或非裔美国人占4％，其他占7％。在两个治疗组中，MCD的组织学亚型相似，分别为33％的透明血管亚型，23％的浆细胞亚型和44％的混合亚型。继续治疗直至治疗失败（定义为基于症状增加，放射学进展或表现状态恶化的疾病进展）或不可接受的毒性。

这项研究的主要疗效结果是持久的肿瘤和症状反应，定义为通过独立审查并完全缓解或稳定MCD症状评估的肿瘤反应（PR和CR基于国际工作组针对恶性淋巴瘤的反应标准）。研究人员根据NCI-CTCAE v 4收集了34种与MCD相关的前兆和症状，并对其进行了分级。持久反应定义为持续治疗至少18周而没有治疗失败的肿瘤和症状反应。 Sylvant组的持久性肿瘤和症状反应为34％，而安慰剂组为0％（95％CI：11.1，54.8； p = 0.0012）。

其他分析包括在研究进入第13周时出现贫血的患者的肿瘤反应，治疗失败的时间以及血红蛋白增加1.5 g / dL或更多，结果总结于表4中。

在亚组分析中，除了透明血管组织学亚型外，所有评估参数均证实了一致的治疗效果。没有玻璃体血管组织学表现出持久的肿瘤和症状反应的患者。然而，根据血红蛋白的变化和治疗失败的中位时间，建议该亚型具有活性。

在分析时，总体生存数据还不成熟。西尔万特组的一年生存率为100％，安慰剂组为92％。

供应/存储和处理方式

供应方式

注射用西尔万特（siltuximab）以无菌，白色，不含防腐剂的冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中。

每个西尔万特小瓶都单独包装在纸箱中：

• NDC 57894-420-01包含一个100毫克的小瓶
• NDC 57894-421-01包含一个400毫克的小瓶

储存和稳定性

必须在原始纸箱中将Sylvant冷藏在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的温度下，以避光。不要冻结。不要在纸箱和小瓶上的有效期（EXP）之后使用Sylvant。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

指导患者进行Sylvant治疗的风险。

传染病

告知患者西尔万特可能会降低其对感染的抵抗力。指示患者出现暗示感染的症状时立即联系医生，以确保快速评估和适当治疗。

预防接种

告知患者在使用Sylvant治疗之前应讨论建议的疫苗接种。

过敏反应

如果患者在输液过程中遇到任何严重的过敏反应症状，建议他们立即就医。迹象包括：呼吸困难，胸闷，喘息，严重头晕或头昏眼花，嘴唇肿胀或皮疹。

怀孕

建议有生育能力的患者避免怀孕，这可能包括在治疗期间和西尔万特治疗后3个月内使用避孕药。

其他医疗条件

劝告患者报告任何新的或恶化的疾病迹象。

由制造：
Janssen Biotech，Inc.，宾夕法尼亚州霍舍姆，邮政编码19044
美国许可证号1864

地址：瑞士沙夫豪森Cilag AG

荷兰的产品

©詹森生物技术有限公司2015

主要展示板-100毫克瓶装纸箱

NDC 57894-420-01

仅限一次性使用
丢弃未使用的部分

西尔万特®
（西妥昔单抗）

注射用

100毫克

静脉用
仅输液

重构：
5.2 mL无菌注射用水，USP。
稀释：必须进一步用
5％葡萄糖注射液，美国药典。

詹森生物技术有限公司
仅接收

主要显示屏-400毫克瓶装纸箱

NDC 57894-421-01

仅限一次性使用
丢弃未使用的部分

西尔万特®
（西妥昔单抗）

注射用

400毫克

仅用于静脉输液

重构：
20 mL无菌水
注射，美国药典。
稀释：必须进一步用
5％葡萄糖注射液，美国药典。

詹森生物技术有限公司
仅接收