特格塞迪的适应症和用法

Tegsedi可用于治疗成人遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病。

Tegsedi剂量和给药

剂量信息

Tegsedi的推荐剂量是每周一次皮下注射284 mg。

为确保剂量一致，应指导患者在每周同一天进行注射。

如果错过了剂量，则应指示患者尽快服用错过的剂量，除非下一个计划的剂量在2天内。在这种情况下，应指示患者跳过错过的剂量，并在计划的日期服用下一个计划的剂量。

行政

• Tegsedi仅用于皮下使用。
• 由患者或护理人员进行的首次注射应在具有适当资格的医疗保健专业人员的指导下进行。应根据使用说明书对患者和/或护理人员进行Tegsedi皮下给药培训。
• 每当溶液和容器允许时，应在注射前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色[参见供应/储存和处理方式（ 16 ）]。
• 注射部位包括腹部，大腿上部区域或上臂的外部区域。旋转注射部位很重要。

  -如果注射在上臂，则应由患者以外的其他人进行注射。

  -应避免在腰围和其他可能造成衣物压力或摩擦的地方注射。

  -不应将Tegsedi注射到皮肤疾病或受伤区域。

  -也应避免纹身和疤痕。

• 注射前应允许Tegsedi预装注射器达到室温。

  -至少在使用前30分钟从冷藏存储中取出。

  -请勿使用其他加热方法。

• 每个预填充的注射器只能使用一次。

启动Tegsedi之前的评估

测量血小板计数，血清肌酐，估计的肾小球滤过率（eGFR），尿蛋白与肌酐之比（UPCR），丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素，并在用Tegsedi和as治疗前进行尿液分析在治疗开始后进行定向[参见剂量和用法（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.1和5.2 ）] 。

启动Tegsedi后进行实验室测试和监视以评估安全性

监测Tegsedi治疗期间血小板的计数，血清肌酐，估计的肾小球滤过率（eGFR），尿液分析，尿蛋白与肌酐之比（UPCR），丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素，持续8周停止治疗后。

血小板计数

对于血小板计数低于100 x 10 9 / L的患者，请勿开始使用Tegsedi。表1列出了血小板监测频率和Tegsedi剂量的建议。如果患者出现血小板减少的体征或症状，请尽快获取血小板计数，并保持给药直至确认血小板计数。如果无法解释血小板测量值（例如，结块的样品），请尽快重新检查血小板计数[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ] 。

肾脏监测

尿蛋白与肌酐之比（UPCR）为1000 mg / g或更高的患者，一般不应开始使用Tegsedi。在Tegsedi治疗期间，每2周监测一次血清肌酐，估计的肾小球滤过率（eGFR），尿液分析和UPCR。如果UPCR达到1000 mg / g或更高，或者肾小球滤过率（eGFR）低于45 mL / min / 1.73 m 2 ，则应持有Tegsedi，以待进一步评估病因。

如果保持一定剂量，一旦eGFR增加到≥45mL / min / 1.73 m 2 ，UPCR降低到1000 mg / g以下，或者纠正了肾功能下降的根本原因，则可以重新开始每周给药。如果UPCR为2000 mg / g或更高，请根据临床指示进一步评估急性肾小球肾炎。如果确诊为急性肾小球肾炎，应永久停用Tegsedi。

肝脏检查

用Tegsedi治疗期间每四个月监测一次丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素；每月监测接受肝移植的患者[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

剂型和优势

注射：在单剂量预填充注射器中为284 mg / 1.5 mL透明，无色至浅黄色溶液。

禁忌症

Tegsedi禁用于以下患者：

• 血小板计数低于100 x 10 9 / L [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 由Tegsedi引起的急性肾小球肾炎病史[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 对Tegsedi过敏反应的历史[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

警告和注意事项

血小板减少症

Tegsedi导致血小板数量减少，可能导致突然而无法预测的血小板减少症，可能危及生命。在研究1 [参见临床研究（ 14 ）]中，接受Tegsedi治疗的患者中血小板计数低于100 x 10 9 / L的发生率为25％，而使用安慰剂的患者为2％。在接受Tegsedi治疗的患者中，有14％的患者血小板计数低于75 x 10 9 / L，而安慰剂组则没有。在研究1及其扩展研究中，基线血小板计数低于200 x10 9 / L的经Tegsedi治疗的患者中有39％的最低血小板计数低于75 x 10 9 / L的基线，而基线血小板计数200的患者中有6％ x10 9 / L或更高。

三位接受Tegsedi治疗的患者（3％）突然出现严重的血小板减少症（血小板计数低于25 x 10 9 / L），可能具有致命的出血并发症，包括自发性颅内或肺内出血。一项临床试验中的患者经历了致命的颅内出血。

在临床试验中，所有3例重度血小板减少症患者在重度血小板减少症发生之前或之时均检测到了治疗性抗血小板IgG抗体。在2例患者中，血小板结块导致无法解释的血小板测量结果，从而延迟了严重血小板减少症的诊断和治疗。抗血小板抗体与乙二胺四乙酸（EDTA）之间的反应可导致血小板结块[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

监控和加药

无法遵守建议的实验室监测或相关治疗建议的患者不得接受Tegsedi。对于血小板计数低于100 x 10 9 / L的患者，请勿启动Tegsedi。遵循推荐的监测和治疗建议中的血小板计数[请参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。如果患者出现血小板减少的体征或症状，请尽快获取血小板计数，并进行Tegsedi剂量，除非已确认血小板计数可接受。如果无法解释血小板测量值（例如，结块的样品），请尽快重新检查血小板计数[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）] 。保持Tegsedi剂量，直到用可解释的血液样本确认可接受的血小板计数为止。

伴随有血小板作用的药物

当考虑将Tegsedi与抗血小板药物或抗凝剂同时使用时，请注意Tegsedi引起的血小板减少症可能引起出血的风险，并考虑在血小板计数低于50 x 10 9 / L的患者中停用这些药物[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

血小板减少症的症状

血小板减少的症状可包括异常或长期出血（例如瘀斑，易瘀伤，血肿，结膜下出血，牙龈出血，鼻出血，咯血，月经不正常或重于正常月经，呕血，血尿，血便症，黑便），颈部僵硬或非典型严重头痛。应指导患者和看护者对血小板减少症症状保持警惕，如果有担心，应立即寻求医疗帮助。

严重血小板减少症：糖皮质激素治疗

对于血小板计数低于50 x 10 9 / L的患者以及疑似免疫介导的血小板减少症的患者，强烈建议使用糖皮质激素治疗。避免在不建议糖皮质激素治疗的患者中使用Tegsedi。

肾小球肾炎和肾毒性

Tegsedi可引起肾小球肾炎，可能导致依赖透析的肾衰竭。在研究1中[参见临床研究（ 14 ）] ，三（3％）接受Tegsedi治疗的患者发生肾小球肾炎，而安慰剂组则无肾小球肾炎。在这些患者中，仅停止使用Tegsedi不足以解决肾小球肾炎的表现，因此必须使用免疫抑制剂治疗。一名患者未接受免疫抑制治疗，但仍依赖透析。如果怀疑是肾小球肾炎，应立即进行诊断并尽快开始免疫抑制治疗。

肾小球肾炎并发肾病综合征。肾病综合征的可能并发症包括水肿，具有静脉或动脉血栓形成的高凝性以及对感染的敏感性增加。经Tegsedi治疗的肾小球肾炎患者需要对肾病综合征及其表现进行监测和治疗。

非临床研究中已经描述了反义寡核苷酸在肾脏近端小管细胞中的积累，有时会导致肾小管蛋白尿的增加。接受Tegsedi治疗的患者中，尿蛋白与肌酐之比（UPCR）超过正常上限的5倍，而安慰剂组为8％。在接受Tegsedi治疗的患者中，血清肌酐比基线增加的幅度大于0.5 mg / dL，而使用安慰剂的患者为2％。

遵循有关肾脏参数的推荐监测和治疗建议[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。 UPCR为1000 mg / g或更高的患者通常不宜开始Tegsedi。如果确诊为急性肾小球肾炎，应永久停用Tegsedi [见禁忌症（ 4 ）] 。

小心使用肾毒性药物和其他可能损害肾功能的药物。因为免疫抑制治疗对于肾小球肾炎的治疗是必要的，所以在不建议进行免疫抑制治疗的患者中避免使用Tegsedi。

Tegsedi REMS计划

Tegsedi仅可通过名为Tegsedi REMS计划下的风险评估和减灾战略（REMS）受限制的程序，因为造成严重的血小板减少严重出血的风险，而且由于肾小球肾炎[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

Tegsedi处方计划的重要要求包括：

• 开处方者必须在计划内通过注册和完成培训得到认证。
• 患者必须参加该计划并遵守持续的监测要求[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和剂量与用法（ 2.4 ）] 。药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接收Tegsedi的患者。

有关更多信息，包括合格药房/分销商的列表，请访问www.TegsediREMS.com或1-844-483-4736。

中风和颈脑动脉夹层

Tegsedi可能导致中风和颈脑动脉夹层。在临床研究中，接受Tegsedi治疗的161名患者中有1名（0.6％）经历了颈动脉解剖和中风。这些事件发生在首剂Tegsedi的2天之内，此时患者还出现细胞因子释放的症状（例如恶心，呕吐，肌肉疼痛和虚弱），并且高敏感性C反应蛋白水平大于100 mg / L 。

教育患者中风和中枢神经系统动脉夹层的症状。如果出现中风或动脉夹层的症状，请指导患者尽快寻求帮助。

炎症和免疫作用

炎症和免疫变化是某些反义寡核苷酸药物（包括Tegsedi）的作用。在临床研究中，接受Tegsedi治疗的患者发生了严重的炎症和免疫不良反应，包括免疫性血小板减少症和肾小球肾炎，以及一例抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）阳性的全身性血管炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）和（ 5.3 ）] 。

神经系统严重不良反应

在临床研究中，除中风和颈动脉夹层外，在接受Tegsedi治疗的患者中还发生了与炎症和免疫作用相一致的神经系统严重不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。首次服用Tegsedi药物两个月后，一名患者在没有放射学证据显示脊髓受压的情况下，步态发生了变化，并在6个月内进展为轻瘫。另一名患者在开始使用Tegsedi后7个月出现了进行性腰痛，体重减轻，头痛，呕吐和语言障碍。脑脊液分析发现包括蛋白质升高，淋巴细胞为主的胞吞作用，以及对感染呈阴性的检测。病人在经验治疗（大剂量类固醇，抗生素）治疗后recovered愈，并恢复了Tegsedi的症状，但没有复发。

肝损伤

肝脏是反义寡核苷酸积累的部位。在临床研究中，接受Tegsedi治疗的患者中有8％的丙氨酸转氨酶（ALT）升高至少是正常上限（ULN）上限的3倍，而安慰剂组为3％。与没有安慰剂的患者相比，接受Tegsedi治疗的患者中有3％的ALT至少是ULN的8倍。一名临床研究患者的ALT升高是ULN的30倍以上。经过一个疗程的皮质类固醇激素治疗和停用Tegsedi后，患者的ALT恢复至正常水平。通过继续使用Tegsedi，一些患者的肝脏实验室异常得以缓解。

在临床研究中，经Tegsedi治疗的患者发生或证实的免疫介导的胆道疾病病例。具有原发性胆汁性肝硬化家族病史的患者中有1例自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性肝硬化，还有1例病因不明的胆道梗阻。

在基线期以及使用Tegsedi治疗期间每四个月监测一次丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素。如果患者出现表明肝功能异常的临床体征或症状（例如，不明原因的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食症或黄疸和/或尿黑），请立即测量血清转氨酶和总胆红素，并中断或终止Tegsedi的治疗， 作为适当的。

肝移植排斥反应

在一项临床研究中，据报道，在开始使用Tegsedi之前，其肝脏同种异体移植以前在临床上稳定（超过10年）的患者，在开始使用Tegsedi后2-4个月发生了肝移植排斥的病例。在这些情况下，糖皮质激素给药和停用Tegsedi后，患者的临床症状得到改善，转氨酶水平恢复正常。

有肝移植史的患者，每月监测ALT，AST和总胆红素。在出现肝移植排斥反应的患者中停用Tegsedi。

过敏反应/抗体形成

Tegsedi可能引起过敏反应。在临床研究中，接受Tegsedi治疗的161名患者中有6名（4％）因超敏反应而停止治疗。反应发生时，存在针对Tegsedi的抗体。这些反应通常在服用Tegsedi的2小时内发生，包括头痛，胸痛，高血压，发冷，潮红，吞咽困难，手掌红斑，嗜酸性粒细胞增多，不自主的脉络膜运动，关节痛，肌痛和类似流感的症状。

如果发生超敏反应，请停止服用Tegsedi，并开始适当的治疗。对Tegsedi有过敏反应史的患者请勿使用。

无法解释的血小板计数：抗血小板抗体与乙二胺四乙酸（EDTA）之间的反应

在研究1 [参见临床研究（ 14 ）]中，接受Tegsedi治疗的患者中有23％的血小板聚集导致至少1例无法解释的血小板计数，而使用安慰剂的患者为13％。在2例血小板减少低于25 x 10 9 / L的严重血小板减少症患者中，其中1例导致死亡，血小板样本结块导致诊断和治疗延迟。两名受试者的血小板计数严重降低之前或之后，均检测出了治疗性抗血小板IgG抗体阳性。

尽管血小板结块可能有多种原因（例如，未完全混合或抗凝样品不足），但血小板结块可能是由抗血小板抗体与乙二胺四乙酸（EDTA）之间的反应引起的。在研究1中，接受Tegsedi治疗的9位患者中有7位（78％）接受了治疗性抗血小板抗体的阳性试验，至少有1个成块的血小板样品。

如果怀疑是EDTA介导的血小板结块，请在采血管中使用其他抗凝剂（例如柠檬酸钠，肝素）进行重复的血小板计数。如果无法解释血小板测量值，请尽快重新检查血小板计数。保持Tegsedi剂量，直到用可解释的血液样本确认可接受的血小板计数为止。

降低血清维生素A水平并建议补充

Tegsedi治疗会导致血清维生素A水平降低。建议服用Tegsedi的患者补充建议的每日维生素A摄入量。在Tegsedi治疗期间，不应尝试使用高于建议的每日维生素A摄入量的剂量，以达到正常的血清维生素A水平，因为血清维生素A水平不能反映人体中的总维生素A。

如果患者出现暗示维生素A缺乏的眼部症状（例如夜盲症），应转诊给眼科医生。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肾小球肾炎和肾毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 中风和颈脑动脉夹层[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 炎症和免疫作用[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 降低血清维生素A水平和建议补充[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将Tegsedi临床试验中观察到的不良反应率直接与其他药物的临床试验率进行比较，也可能无法反映实际观察到的不良反应率。

在研究1中，共有112名由遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病成年患者接受了Tegsedi治疗，而60例患者接受了安慰剂治疗。研究患者的平均年龄为59岁（27至78岁）。在接受Tegsedi治疗的患者中，男性为69％，白种人为94％，平均暴露时间为385天，中位暴露时间为449天。接受Tegsedi治疗的患者和安慰剂对照组的基线疾病特征在很大程度上相似。 67％的患者在基线时处于疾病的第一阶段，而33％处于第二阶段。52％的患者的TTR基因存在Val30Met突变，其余48％的患者包括26个其他点突变。

表2列出了常见的不良反应，发生在至少5％接受Tegsedi治疗的患者中，发生频率比安慰剂高至少5％或两倍。

至少有20％接受Tegsedi治疗的患者中最常见的不良反应是注射部位反应，恶心，头痛，疲劳，血小板减少和发烧，而且发生频率高于安慰剂。接受Tegsedi治疗的患者（32％）的严重不良反应发生率高于接受安慰剂的患者（21％）。导致停药的最常见不良反应是血小板减少症和恶病质。

免疫原性

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Tegsedi的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在研究1中，Tegsedi治疗的患者的30％为下列65个星期的治疗抗药物抗体（ADA）测试为阳性[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]。然而，该测定仅测量了IgG同种型，并且可能存在其他同种型。在许多情况下，ADA患者发生了不良反应，尽管可用的数据太有限，无法对这种关系做出明确的结论。

药物相互作用

抗血小板药物或抗凝药物

由于存在血小板减少症的风险，因此在使用抗血小板药物（例如腺苷，氯吡格雷，普拉格雷，替卡格雷或噻氯匹定）（包括影响血小板的非处方药（例如阿司匹林，非甾体类抗炎药））时应谨慎行事，或抗凝剂（例如肝素，华法林）与Tegsedi并用[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾毒性药物

由于存在肾小球肾炎和肾毒性的风险，因此在使用肾毒性药物和其他可能与Tegsedi一起损害肾功能的药物时应谨慎[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，可以监控怀孕期间暴露于Tegsedi的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者对患者进行注册，并鼓励孕妇进行自身注册，请致电：1-877-465-7510，电子邮件：Tegsedipregnancy@ubc.com，或在线访问：www.Tegsedipregnancystudy.com。

风险摘要

没有关于孕妇使用Tegsedi相关的发育风险的数据。 Tegsedi治疗会导致血清维生素A水平降低，建议对服用Tegsedi的患者补充维生素A。维生素A对于正常胚胎发育至关重要。然而，过量的维生素A与不良的发育影响有关。由Tegsedi引起的孕妇血清TTR降低和补充维生素A对胎儿的影响尚不清楚[参见临床药理学（ 12.2 ），警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

在动物研究中，对怀孕的兔子皮下给予inotersen会导致早产，并在最高测试剂量下降低胎儿体重，这与母体毒性有关。当对怀孕的小鼠施用inotersen或具有药理活性的替代物时，未观察到不利的发育作用。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在交配前和交配期间，每隔一天对雄性和雌性小鼠皮下施用inotersen（0、3、15或25 mg / kg）或啮齿动物特异性替代物（15 mg / kg），并在整个雌性期间持续在雌性中器官发生对胚胎胎儿发育没有不利影响。

在整个器官发生期间，每隔一天对怀孕的兔子皮下注射inotersen（0、2.5、5或15 mg / kg），会导致过早分娩并以最高测试剂量降低胎儿体重，这与母体毒性有关（减轻体重和食物消耗）。

在整个妊娠和哺乳期间，每隔一天对小鼠皮下注射inotersen（0、2.9、11.4或22.9 mg / kg）或啮齿动物特异性替代物（11.4 mg / kg），不会对产前或产后发育产生不利影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Tegsedi，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。哺乳期小鼠的一项研究表明，牛奶中的inotersen会排泄。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Tegsedi的临床需求以及Tegsedi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Tegsedi的临床研究包括69岁（65％）及以上的患者。在这些患者和年轻患者之间未观察到药代动力学或有效性的差异。 65岁及65岁以上的患者可能会出现某些不良反应，例如充血性心力衰竭，发冷，肌痛和四肢疼痛。

肾功能不全

轻度至中度肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR]≥30至<90 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。尚未对患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者进行Tegsedi的研究。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。尚未对其他程度的肝功能不全患者进行Tegsedi研究。

Tegsedi说明

Inotersen是人类运甲状腺素蛋白（TTR）蛋白合成的反义寡核苷酸（ASO）抑制剂。

Tegsedi含有inotersen钠作为有效成分。碳素钠是白色至浅黄色固体，可自由溶于水和磷酸盐缓冲液（pH 7.5至8.5）。 inotersen钠的化学名称是DNA，d（ P -thio）（[2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rU- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rC- [2 ' -O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rU- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rU- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] rG-GTTAm 5 CATGAA- [2 ' -O- （2-甲氧基乙基）] rA- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rU- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rC- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rC- [2'- O- （2-甲氧基乙基）] m 5 rC）。碳素钠的分子式为C 230 H 299 N 69 Na 19 O 121 P 19 S 19 ，分子量为7600.73 Da。它具有以下结构式：

inotersen游离碱的分子式为C 230 H 318 N 69 O 121 P 19 S 19 ，分子量为7183.08。

Tegsedi是一种无菌，无防腐剂的皮下注射水溶液。它以预填充注射器（PFS）的形式提供。每个PFS都含有1.5毫升的溶液，其中含有284毫克的inotersen（相当于300毫克的inotersen钠盐）。Tegsedi是在注射用水中配制的，可以包含盐酸和/或氢氧化钠以将pH值调节至7.5-8.5。

Tegsedi - Clinical Pharmacology

作用机理

Inotersen is an antisense oligonucleotide that causes degradation of mutant and wild-type TTR mRNA through binding to the TTR mRNA, which results in a reduction of serum TTR protein and TTR protein deposits in tissues.

药效学

The pharmacodynamic effects of Tegsedi were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 284 mg Tegsedi via subcutaneous injection once weekly.

With repeat dosing, the mean percent decreases from baseline in serum TTR from Week 13 to Week 65 of treatment ranged from 68% to 74% (median range: 75% to 79%). Similar TTR reductions were observed regardless of TTR mutation, sex, age, or race.

Serum TTR is a carrier of retinol binding protein, which is involved in the transport of vitamin A in the blood. Mean reductions in serum retinol binding of 71%, and serum vitamin A of 63%, were observed at Week 65 [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

心脏电生理学

Formal QTc studies have not been conducted with Tegsedi. The potential for QTc prolongation with inotersen was evaluated in a randomized, placebo-controlled trial in healthy volunteers. No large changes in the mean QTc interval (>20 ms) were detected in the trial.

In the 66-week controlled efficacy trial, 5.4% of Tegsedi-treated patients had evidence of QRS prolongation on their electrocardiograms (ECGs) to greater than 160 msec and greater than 25% above baseline, compared to and in 1.7% of patients on placebo.

药代动力学

Following subcutaneous administration, systemic exposure to inotersen increased in a dose-proportional manner over the range of 150-400 mg of inotersen sodium salt. At the recommended Tegsedi dosing regimen of 284 mg every week, steady state is reached after approximately 3 months. The estimated geometric mean (90% confidence interval) steady state peak concentrations (Cmax), trough concentrations (Ctrough), and area under the curve (AUCτ) were 6.39 (5.65, 7.20) µg/mL, 0.034 (0.031, 0.038) µg/mL, and 90 (82.4, 97.4) µg·h/mL, respectively. Plasma Cmax and AUC do not exhibit accumulation at steady state.

吸收性

Following subcutaneous administration, Tegsedi is absorbed rapidly into systemic circulation in a dose-dependent fashion, with the median time to maximum plasma concentrations (C max ) of 2 to 4 hours.

分配

Tegsedi is highly bound to human plasma proteins (>94%) and the fraction bound is independent of drug concentration. Based on animal studies (mouse, rat and monkey), Tegsedi rapidly distributes broadly to tissues, with the highest concentrations observed in the kidney and liver. Tegsedi does not cross the blood-brain barrier. The apparent volume of distribution of Tegsedi at steady-state (mean and 90% confidence interval) is 293 (268, 320) L in patients with hATTR.

消除

The terminal elimination half-life (mean and 90% confidence interval) for Tegsedi is 32.3 (29.4, 35.5) days. Inotersen is mainly cleared through metabolism, and the total body clearance (mean and 90% confidence interval) is 3.18 (3.08, 3.29) L/h.

代谢

Inotersen is metabolized by nucleases to nucleotides of various lengths.

排泄

Less than 1% of the administered dose of inotersen is excreted unchanged into urine within 24 hours.

特定人群

Age, race, and sex had no impact on the steady state pharmacokinetics of inotersen or TTR reduction. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses indicated no impact of mild or moderate renal impairment (eGFR ≥30 to <90 mL/min/1.73 m 2 ) or mild hepatic impairment (bilirubin less than or equal to 1.5 x ULN and/or AST less than 1.9 x ULN) on inotersen exposure or TTR reduction. Tegsedi has not been studied in patients with severe renal impairment, end-stage renal disease, moderate or severe hepatic impairment, or in patients with prior liver transplant.

药物相互作用研究

No formal clinical drug interaction studies have been performed. Tegsedi is not a substrate or inhibitor/inducer of major CYP enzymes or a substrate or inhibitor of major transporters. In a population pharmacokinetic analysis, concomitant use of diuretics, antithrombotic, and analgesics did not impact the pharmacokinetic parameters of inotersen. Tegsedi is not expected to cause drug-drug interactions or to be affected by inhibitors or inducers of cytochrome P450 enzymes.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In a 26-week carcinogenicity study in transgenic (TgRasH2) mice, weekly subcutaneous administration of inotersen (0, 10, 30, or 80 mg/kg) or a rodent-specific (pharmacologically active) surrogate (30 mg/kg) did not result in an increase in tumors.

Inotersen was negative for genotoxicity in in vitro (bacterial mutagenicity, chromosomal aberration in Chinese hamster lung) and in vivo (mouse bone marrow micronucleus) assays.

Subcutaneous administration of inotersen (0, 3, 15, or 25 mg/kg) or a rodent-specific surrogate (15 mg/kg) to male and female mice every other day prior to and during mating and continuing in females throughout the period of organogenesis produced no adverse effects on fertility.

临床研究

The efficacy of Tegsedi was demonstrated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (Study 1; NCT 01737398). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive either Tegsedi (284 mg inotersen) (N=113) or placebo (N=60), respectively, as a subcutaneous injection administered once per week for 65 weeks (3 doses were administered during the first week of treatment). Seventy seven percent of Tegsedi-treated patients and 87% of patients on placebo completed 66 weeks of the assigned treatment.

The co-primary efficacy endpoints were the change from baseline to Week 66 in the modified Neuropathy Impairment Scale+7 (mNIS+7) composite score and the Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score

The mNIS+7 is an objective assessment of neuropathy, and comprises the NIS and Modified +7 composite scores. In the version of the mNIS+7 used in the trial, the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function, muscle strength, reflexes, and sensations, and the Modified +7 assesses heart rate response to deep breathing, postural blood pressure, quantitative sensory testing (touch-pressure and heat-pain), and peripheral nerve electrophysiology. The maximum possible score was 346.32 points, with higher scores representing a greater severity of disease.

The clinical meaningfulness of effects on the mNIS+7 was assessed by the change from baseline to Week 66 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. The Norfolk QoL-DN scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy, activities of daily living, symptoms, small fiber neuropathy, and autonomic neuropathy. The version of the Norfolk QoL-DN that was used in the trial had a maximum possible total score of 136 points, with higher scores representing greater impairment.

The changes from baseline to Week 66 on both the mNIS+7 and the Norfolk QoL-DN significantly favored Tegsedi ( Table 3 , Figures 1 and 3 ). The distributions of changes in mNIS+7 and Norfolk QoL-DN scores from baseline to Week 66 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4, respectively.

Figure 1: Change from Baseline in mNIS+7

Figure 2: Histogram of mNIS+7 Change from Baseline at Week 66

Figure 3: Change from Baseline in Norfolk QoL-DN Score

Figure 4: Histogram of Norfolk QoL-DN Change from Baseline at Week 66

Patients receiving Tegsedi experienced similar improvements relative to placebo in mNIS+7 and Norfolk QoL-DN score across all subgroups including age, sex, race, region, NIS score, Val30Met mutation status, and disease stage.

供应/存储和处理方式

Tegsedi is a clear, colorless to pale yellow solution supplied in a single-dose, prefilled syringe with a SSD. Each prefilled syringe of Tegsedi is filled to deliver 1.5 mL of solution containing 284 mg of inotersen (equivalent to 300 mg inotersen sodium salt).

Tegsedi is available in cartons containing 1 or 4 prefilled syringes supplied in individual trays.

• Pack of 1 prefilled syringe: NDC 72126-007-03
• Pack of 4 prefilled syringes: NDC 72126-007-01
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