telotristat Etiprate

介绍

色氨酸羟化酶抑制剂。 ^{1 3}

telotristat Etiprate的用途

类癌综合症腹泻

仅用于与类生长激素抑制素类似物疗法控制不充分的类癌综合征腹泻（与生长抑素类似物疗法结合使用） ^{1 2 7} （FDA指定为用于治疗神经内分泌肿瘤患者类癌综合征的孤儿药）。 ⁶

类癌综合症是与5-羟色胺过度生产有关的疾病，其特征为潮红，腹泻，喘息，偶发性充血性心力衰竭和其他各种表现。 ^{1 3 5}尽管生长激素抑制素类似物（例如奥曲肽，兰瑞肽）是类癌综合症的标准治疗方法，最初对大多数患者有效，但尽管进行了治疗，但有些患者可能反应不充分或出现复发性症状，包括腹泻。 ²

在临床研究中，泰洛司他乙基降低了类癌综合征腹泻患者每日排便的频率。 ^{1 2}未观察到类癌综合征其他症状的减轻（例如，腹痛，潮红）。 ^{1 2}

Telotristat的剂量和用法

一般

• 与生长抑素类似物（例如奥曲肽）组合使用。 ¹ （请参阅类癌综合症腹泻。）

• 在关键疗效研究中，允许且不受限制地使用短效奥曲肽和止泻药（例如洛哌丁胺）进行抢救治疗。 ^{1 2}

• 当与速效奥曲肽乙酸盐组合使用时，在给予teletristat ipetrate后≥30分钟使用奥曲肽。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

限制发行

• 仅可通过专业药房购买。 ⁸咨询Xermelo有关特定信息的网站（[Web]）。 ⁸

行政

口头管理

每天与食物一起口服3次。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的食物。）

剂量

可以作为依替洛司他的依匹泊特（依替洛司他的马匹酸盐）获得；剂量以telotristat乙基（游离碱）表示。 ^1个

大人

类癌综合症腹泻

口服

每天250毫克3次;与生长抑素类似物组合使用。 ^1个

在一些患者中已经研究了更高的剂量（例如，每天3次500 mg），但是增加了副作用（例如，严重的便秘）的风险，而没有提供额外的治疗益处。 ^{1 2 7}

毒性的治疗中断

GI效果

如果发生严重的便秘或严重的持续性或加重性腹痛，请停止治疗。 ^1个

限度

大人

类癌综合症腹泻

口服

不建议剂量> 250毫克，每日3次。 ^{1 7}

特殊人群

肝功能不全

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

telotristat的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

便秘

减少排便频率；便秘报道。 ^{1 7}严重便秘导致胃肠道阻塞或穿孔的患者接受的剂量高于推荐剂量（每天3次500 mg）。 ^{1 2 3 7}

由于患有转移性类癌的患者胃肠道壁的完整性可能会受损，因此应监测患者的便秘情况和/或严重的持续性或加重性腹痛。 ¹如果出现此类表现，请停止治疗。 ^1个

特定人群

怀孕

没有足够的孕妇数据。 ^1个

在测试剂量下，在动物中观察到的胚胎毒性（即，植入后损失，胎儿体重减少），母体毒性（即，死亡率，体重增加受损）和幼仔死亡率的增加是在出生后0至4天。 ^1个

哺乳期

尚不知道telotristat乙基是否分布在人乳中。 ¹该药物对哺乳期婴儿和产奶量的影响还未知。 ¹此外，尚不清楚在母乳喂养的婴儿中局部胃肠道和全身性药物暴露的影响。 ^1个

考虑母乳喂养婴儿的好处以及妇女对该药物的临床需求，以及该药物或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。 ¹监视母乳喂养婴儿的便秘症状。 ¹ （请参阅注意事项中的便秘。）

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

与年轻的成年人相比，≥65岁的患者在安全性和疗效方面没有观察到总体差异，但是不能排除敏感性的提高。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肝功能不全

轻度肝功能损害不会改变telotristat的药代动力学。 ¹未在中度或重度肝功能不全患者中进行过研究。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肾功能不全

轻度至中度肾功能不全（Cl _cr约20–89 mL /分钟）基本不会改变药代动力学。 ^1个

未对需要透析的终末期肾病患者进行研究。 ^1个

常见不良反应

恶心，头痛^1，1增加γ谷氨酰（γ谷氨酰转，GGT，GGTP）的浓度^，1名抑郁症^，1周外周性水肿^，1个胀气^，1食欲下降^，1个发热^，1腹痛，便秘^{1。 1个}

Telotristat Etiprate的相互作用

被羧酸酯酶代谢为端粒稳定剂。 ¹ telotristat通过脱羧和脱氨作用进一步代谢，包括主要的非活性代谢物；但是，这种代谢物的药物相互作用潜力未知。 ^{1 3}

泰洛司他乙基或泰洛司他均不是体外CYP同工酶的底物。 ¹ Telotristat乙基和telotristat尚未在体外进行充分研究，以表明该药物或其活性代谢物是否抑制CYP同工酶2B6、2C8或2C9或诱导CYP同工酶1A2或2B6。 ¹对CYP3A4的影响尚未完全确立。 ³ （请参阅在相互作用下通过肝微粒体酶代谢的药物。）

在体外，telotristat乙基抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）。 ¹在体外，telotristat并不是P-gp和BCRP的抑制剂，而是临床相关浓度的P-gp底物。 ^{1 3}

肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4的底物：可能的药代动力学相互作用（CYP3A4底物的全身暴露减少和次优疗效）。 ¹监测CYP3A4底物功效降低的迹象，尤其是治疗指数狭窄的药物，并在必要时考虑增加CYP3A4底物的剂量。 ^{1 3} （请参见相互作用下的特定药物。）

受运输系统影响的毒品

与P-gp，BCRP，有机阳离子转运蛋白（OCT）1，OCT2，有机阴离子转运蛋白（OAT）1，OAT3，有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1，OATP1B3或胆盐输出泵的底物不太可能发生临床上重要的药代动力学相互作用（BSEP）。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

影响胃酸度的药物

泰洛司他乙基的溶解度取决于pH。 ³与增加胃液pH值的药物可能发生药代动力学相互作用。 ³ （请参阅相互作用下的特定药物。）

特殊药物

Telotristat的药代动力学

吸收性

生物利用度

Telotristat乙基是一种在体内可转化为telotristat的前药。口服一次剂量的telotristat ipetate后，分别在0.5–2小时和1-3小时内达到telotristat乙基和telotristat的最高血浆浓度和AUC。 ^1个

在单次口服剂量（剂量范围：100 mg至1 g）后，在禁食条件下，telotristat乙基和telotristat的峰值血浆浓度和AUC似乎与剂量成比例。 ^1个

每天3次多剂量施用telotristat乙酯500 mg，稳定状态下telotristat乙酯和telotristat的累积量可忽略不计。 ^1个

特拉莫司他乙基和特拉莫司他的血浆浓度以双相方式下降。 ^1个

餐饮

与高脂餐一起服用500 mg替罗三司他乙基和Telotristat的峰值浓度分别增加112和47％，而替罗三司他乙基和telotristat的AUC _0-inf分别增加264和33％。 ^1个

特殊人群

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤ULN1.5倍或AST浓度超过ULN）：药代动力学不受影响。 ^1个

中度或重度肝功能不全（总胆红素浓度>任何AST浓度下ULN的1.5倍）：未进行研究；对药代动力学的影响尚不清楚。 ^1个

肾功能不全：轻度至中度肾功能不全（Cl _cr 20-89 mL / min）的患者，其药代动力学与肾功能正常的患者相似。 ¹未在需要透析的终末期肾病患者中进行研究。 ^1个

年龄（18–83岁），性别和体重（40–115 kg）对泰洛司他的药代动力学没有重要的临床意义。 ^{1 3}

分配

程度

不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

端三环乙基和端三环：> 99％。 ^1个

消除

代谢

Telotristat乙基主要通过非CYP依赖性途径的羧酸酯酶水解为telotristat（活性代谢物）。 ^{1 3}进一步代谢为主要的惰性代谢物（LP-951757）。 ^{1 3}

淘汰路线

粪便（92.8％）和尿液（<0.4％）中不含Telotristat乙基。 ^1个

半衰期

替洛司他乙基：大约0.6小时。 ^1个

Telotristat：大约5小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• Telotristat乙基是telotristat（色氨酸羟化酶抑制剂）的前药。 ^{1 3}

• 色氨酸羟化酶是胃肠道中色氨酸从色氨酸生物合成5-羟色胺过程中的限速酶。 ^{1 2 3 4}

• 5-羟色胺在介导胃肠道的分泌，运动，炎症和感觉中起作用。 ¹在类癌综合症中，与5-羟色胺过量产生，telotristat和telotristat乙基抑制色氨酸羟化酶活性有关的疾病会降低外周血清素的产生和类癌综合症腹泻的频率。 ^1个

• Telotristat在抑制色氨酸羟化酶方面比Telotristat乙基强29倍。 ^1个

给病人的建议

• 便秘的风险，可能很严重。 ¹如果患者出现严重的便秘或严重的持续性或加重性腹痛，建议患者停止使用telotristatethyl，并联系其临床医生。 ^1个

• 与食物一起服用telotristat乙基片的重要性。 ^1个

• 当将短效奥曲肽与telotristat乙基酯组合使用时，在给药telotristat乙基酯后≥30分钟应使用短效醋酸奥曲肽乙酸酯。 ^1个

• 如果错过或呕吐了剂量，则必须在预定的时间点再服下一次剂量；不应给予额外剂量以弥补错过的剂量。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

泰洛司他乙基的分布受到限制。 ⁸ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

综上所述

曲妥司他的常见副作用包括：便秘。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于telotristat：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，端三环素可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用泰洛司他时，如果有以下任何副作用，请立即与医生联系：

发病率未知

• 严重便秘
• 严重的胃痛

不需要立即就医的副作用

可能出现telotristat的一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 食欲下降
• 灰心
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 感到悲伤或空虚
• 发热
• 饱满的感觉
• 头痛
• 易怒
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 恶心
• 通过气体
• 体重快速增加
• 手或脚刺痛
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 体重异常增加或减少

对于医疗保健专业人员

适用于telotristat：口服片剂

一般

最常见的副作用包括腹痛，GGT升高，恶心和/或头痛。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹痛（最高26％），恶心（最高13％）

常见（1％至10％）：腹胀，便秘，肠胃胀气

频率未报道：胃肠道疼痛，下腹痛，严重便秘，上腹痛^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：GGT增加（高达11％）

常见（1％至10％）：ALT升高，AST升高，血碱性磷酸酶升高

未报告频率：GGT，肝酶升高，肝功能检查异常^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达11％） ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：情绪低落，沮丧

未报告频率：利息降低^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，发热^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：周围水肿^[参考]

新陈代谢

普通（1％至10％）：食欲下降^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人类癌的常规剂量

每天3次口服250毫克

评论：
-患者应与食物一起服用该药物。
-如果需要，应在给药后至少30分钟给予短效奥曲肽。

用途：在SSA治疗不能充分控制腹泻的患者中，结合生长抑素类似物（SSA）治疗类癌综合征腹泻

成人类癌综合征的常用剂量

每天3次口服250毫克

评论：
-患者应与食物一起服用该药物。
-如果需要，应在给药后至少30分钟给予短效奥曲肽。

用途：在SSA治疗不能充分控制腹泻的患者中，结合生长抑素类似物（SSA）治疗类癌综合征腹泻

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

使用过程中出现持续/严重/恶化的腹痛：停止治疗。

使用过程中出现严重便秘：停止治疗。

预防措施

禁忌症：无。

尚未在儿科患者中建立安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-治疗应与食物一起进行。
-错过剂量的患者应在常规时间服用下一剂；避免同时服用2剂。

监控：
-胃肠道：严重便秘的体征/症状
-肝：肝功能检查，尤其是肝功能不全的患者
-精神病：抑郁症的体征/症状

患者建议：
-应告知患者立即报告新的/恶化的抑郁症，严重的便秘或腹痛加重的体征/症状。
-告知患者该药物可能引起疲劳，如果出现这些副作用，则应避免驾驶或操作机械。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，建议患者与医疗保健提供者交谈。