TICE BCG

TICE BCG说明

TICE BCG®用于膀胱内使用，是卡介苗和牛分枝杆菌卡介苗（BCG）菌株的芽孢杆菌的减毒，活培养物制备。 1 TICE菌株是伊利诺伊大学从巴斯德研究所的菌株中开发出来的。

培养BCG生物体以制备冻干饼的培养基由以下成分组成：甘油，天冬酰胺，柠檬酸，磷酸钾，硫酸镁和柠檬酸铁铵。冷冻干燥之前的最终制剂还包含乳糖。

将冷冻干燥的BCG制剂分装在玻璃小瓶中，每个玻璃小瓶包含1至8×10 8个TICE BCG菌落形成单位（CFU），约等于50 mg湿重。体外效力的确定是通过从连续稀释测定法得出的菌落计数来实现的。单个剂量由1个重构小瓶组成（请参阅剂量和管理）。

对于膀胱内使用，将整个小瓶用无菌盐水重建。 TICE BCG重组后是可行的。

没有添加防腐剂。

TICE BCG-临床药理学

泰斯®卡介苗引起在给药部位局部肉芽肿反应。膀胱内TICE BCG已被用于膀胱原位癌（CIS）患者的复发性肿瘤的治疗和预防，并预防高复发风险的膀胱TaT1期乳头状肿瘤的复发。确切的作用机理尚不清楚。

临床研究

原位癌（膀胱癌）

为了评估在原位癌的治疗泰斯®BCG膀胱内施用功效，患者谁曾与泰斯BCG在6个不同的研究性新药（IND），其中最重要的共享方面是使用的应用程序经过处理被确定归纳和维护时间表。患者膀胱内接受TICE BCG（50 mg; 1至8 x 10 8 CFU），每周一次，至少6周，之后每月一次，长达12个月。在某些情况下，维护时间更长。

研究人群包括153名患者，132名男性，19名女性和2名性别不明的人。 30例缺乏CIS基线记录的患者和4例因随访而丢失的患者无法评估治疗反应。因此，有119例患者可用于疗效评估。平均年龄为69岁（范围：38-97岁）。

有2个类别的临床反应：（1）完整的组织学应答（CR），其定义为在原位膀胱镜检查和细胞学，有或没有活检记录癌的完整分辨率; （2）无细胞学的完全临床反应（CRNC），定义为膀胱镜检查后肿瘤明显完全消失。 1987年可评估患者的分析结果列于表1 。

这些数据的1989年更新显示在表2中。中位随访时间为47个月。

有或没有事先膀胱内化疗的患者之间的反应率无显着差异。由Kaplan-Meier曲线计算的中位缓解持续时间为复发的中位时间，估计为4年或更长时间。达到完全缓解（CR或CRNC）的90例膀胱切除术的发生率为11％。达到完全缓解（CR或CRNC）的患者进行膀胱切除术的中位时间超过74个月。

TaT1膀胱癌

在2项开放标签，随机III期临床试验中，评估了膀胱内TICE BCG预防在完全经尿道切除所有乳头状肿瘤后预防TaT1膀胱癌复发的功效。通过膀胱镜活检确定患者的初步诊断。其中一项是由西南肿瘤学小组（SWOG）对高复发风险的患者进行的。高风险定义为56周内发生2次肿瘤，任何T1期肿瘤或同时出现3个或更多个肿瘤。第二项研究是在奈梅亨大学医院进行的。奈梅亨，荷兰。在本研究中，未选择复发风险高的患者。在这两项研究中，均在经尿道切除术（TUR）后1-2周内开始治疗。

SWOG试用（研究8795）

在SWOG试验（研究8795）中，患者被随机分为TICE BCG或丝裂霉素C（MMC）。两种药物均每周进行膀胱内给药，分别为期6周，8周和12周，然后每月一次，总治疗时间为1年。每3个月进行膀胱镜检查和尿液细胞学检查，持续2年。在6个月的随访中或之后患有进行性疾病或残留或复发性疾病的患者从研究中删除，并被分类为治疗失败。

共有469名患者进入了研究：237名TICE BCG组和232名MMC组。随后发现22例不合格，有66例并发CIS，并分别进行分析。 4名患者失去随访，TICE BCG组中有191名可评估患者，MMC组中有186名可评估患者。在患者中，男性为84％，女性为16％。这些患者的平均年龄为65岁。

表3显示了Kaplan-Meier对2年无病生存的估计。通过对数秩检验，两组之间无病生存时间的差异具有统计学意义（ P = 0.03）。 2年无病生存期差异的95％置信区间为12％±10％。在肿瘤进展，肿瘤浸润或总生存时间上，两组之间没有统计学上的显着差异。

奈梅亨研究

在奈梅亨（Nijmegen）研究中，比较了3种治疗方法的疗效：TICE亚种BCG菌株， Rijksinstituut voksgezondheid en Milieuhygiene亚种BCG菌株（BCG-RIVM）和MMC。

每周两次膀胱内给予TICE BCG和BCG-RIVM，持续6周。与SWOG研究相反，未提供维持BCG。丝裂霉素C每周膀胱内给药4周，然后每月一次，总治疗时间为6个月。每3个月进行一次膀胱镜检查和尿液细胞学检查直至复发。

共有469名患者入选并随机分组。 32例患者无法评估，不合格17例，治疗前退出15例，并发CIS并单独进行分析的50例，剩下387例可评估患者：TICE BCG组117例，BCG-RIVM组134例，136例在MMC部门。 TICE BCG组的28位患者（24％），BCG-RIVM组的32位患者（24％）和MMC组的24位患者（18％）患有TaG1肿瘤。中位随访时间为22个月（范围：3-54个月）。

表4显示了Kaplan-Meier对2年无病生存的估计。通过对数秩检验，三组无病生存率的差异无统计学意义（ P = 0.08）。

在SWOG 8795研究和Nijmegen研究中，与MMC相比，TICE BCG的急性毒性更为常见，并且通常更为严重（请参阅“不良反应” ）。

TICE BCG的适应症和用法

泰斯®BCG的适应症为：

• 膀胱原位癌的治疗和预防
• 经尿道切除术（TUR）预防原发性或复发性Ta和/或T1乳头状肿瘤

使用限制：

• 不建议将TICE BCG用于TaG1期乳头状肿瘤，除非已判断它们具有很高的肿瘤复发风险。
• TICE BCG不适用于阶段高于T1的乳头状肿瘤。

禁忌症

免疫抑制患者

TICE®BCG不应在免疫抑制患者的先天性或获得性免疫缺陷，无论是由于并发的疾病（例如，AIDS，白血病，淋巴瘤）癌症治疗（例如，细胞毒性药物，辐射），或免疫抑制治疗中使用（例如皮质类固醇） 。

卡介苗感染风险增加的患者

应推迟治疗，直到并发高热病，尿路感染或严重血尿。活检，TUR或创伤性导管插入术后，应在接种BCG之前7至14天。

活动性肺结核

TICE BCG不应施用于活动性肺结核患者。在开始使用TICE BCG治疗之前，应排除PPD阳性的活动性肺结核。

警告事项

BCG LIVE（泰斯®BCG）是不是为预防癌症的疫苗。 BCG疫苗，而不是BCG LIVE（TICE BCG），应用于预防结核病。对于疫苗接种，请参阅BCG疫苗处方信息。

注意事项

TICE BCG是一种传染性因子。使用本产品的医师应熟悉与BCG相关的并发症的预防和治疗文献，并应在紧急情况下做好准备，与具有治疗膀胱内BCG感染性并发症经验的传染病专家取得联系。卡介苗感染性并发症的治疗需要长期的多种药物抗生素治疗。分枝杆菌需要特殊的培养基，膀胱内注射BCG的医生或照顾这些患者的医生应容易获得这些培养基。

卡介苗感染

滴注TICE BCG并带有活跃的粘膜出血可能会促进全身性BCG感染。经尿道切除术，活组织检查，创伤性导管插入术或严重血尿后，应将治疗推迟至少1周。

系统性BCG反应

据报道，死于全身性BCG感染和败血症。 2,3每次膀胱内治疗后应监测患者的症状和中毒迹象。具有流感样症状的高热发作持续超过72小时，发烧≥103°F，反复滴注后全身表现强度增加，或者肝功能试验持续异常表明系统性BCG感染，可能需要抗结核治疗。持续超过2至3天的局部症状（前列腺炎，附睾炎，睾丸炎）也可能提示活动性感染（请参阅“警告，严重BCG并发症的管理”部分）。

实验室测试

使用TICE BCG可能会引起结核菌素敏感性。由于这是诊断结核病的宝贵帮助，建议在治疗前通过PPD皮肤测试确定结核菌素反应性。

抗菌治疗

由于抗生素治疗可能会干扰TICE BCG的有效性，因此在抗生素治疗期间应延迟膀胱内滴注BCG（请参阅注意事项）。 TICE BCG不应用于合并感染的个体。

膀胱容量

膀胱小容量与严重的局部反应的风险增加有关，在决定使用TICE BCG治疗时应予以考虑。

严重BCG并发症的处理

TICE BCG的急性，局部刺激性毒性可能伴随系统性表现，与“流感样”综合征相一致。持续1至2天的全身不良反应，例如全身乏力，发烧和发冷，通常反映出超敏反应。但是，症状如发烧≥38.5°C（101.3°F）或急性局部炎症，如附睾炎，前列腺炎或睾丸炎持续时间超过2至3天，则表明是主动感染，应考虑评估严重的感染并发症。

对于持续发烧或经历与BCG感染相一致的急性发热性疾病的患者，在进行包括培养在内的诊断评估时，应给予2种或更多种抗分枝杆菌药物。卡介苗治疗应停止。阴性文化并不一定排除感染。使用本产品的医师应熟悉有关BCG相关并发症的预防，诊断和治疗的文献，并在适当的情况下，应咨询具有分支杆菌感染诊断和治疗经验的传染病专家或其他医师。

TICE BCG对最常用的抗结核药（异烟肼，利福平和乙胺丁醇）敏感。 TICE BCG对吡嗪酰胺不敏感。

预防措施

一般

泰斯®BCG含有活分枝杆菌和应准备和使用无菌技术（见处理用法和用量，剂的制备部分）。据报道，准备BCG进行管理的医护人员中BCG感染。在处理和混合TICE BCG时应避免针刺伤害。据报道，在制备卡介苗的地区接受肠胃外药物治疗的患者出现医院感染。 4

当通过膀胱内途径给药时，BCG能够传播，并且已经报道了接受膀胱内BCG的患者会发生严重反应，包括致命感染。 3应注意不要伤害泌尿道或将污染物引入泌尿系统。在TUR，活检或创伤性导管插入术之前，应在TICE BCG给药前7至14天。

应对感染HIV高风险人群中的人群谨慎服用TICE BCG。

实验室测试

使用TICE BCG可能会引起结核菌素敏感性。建议在开始治疗之前通过PPD皮肤测试确定接受TICE BCG的患者的结核菌素反应性。

给患者的信息

TICE BCG在膀胱中保留2小时，然后排空。患者就座时应排空，以免尿液飞溅。治疗后的6个小时内，排泄的尿液应在冲洗前用等体积的家用漂白剂消毒15分钟。应指导患者增加液体摄入量，以便在BCG治疗后数小时内“冲洗”膀胱。患者可能会在治疗后的第一个空隙出现烧灼感。

患者应注意副作用，例如发烧，发冷，不适，流感样症状或疲劳加剧。如果患者出现严重的尿毒副作用，例如灼热或排尿疼痛，尿急，排尿频率，尿中有血或其他症状（例如关节痛，咳嗽或皮疹），应通知医生。

药物相互影响

含有免疫抑制剂和/或骨髓抑制剂和/或放射线的药物组合会干扰免疫反应的发展，因此不应与TICE BCG组合使用。其他感染的抗菌治疗可能会干扰TICE BCG的有效性。没有数据表明卡介苗常见的急性，局部尿路毒性是由于分枝杆菌感染引起的，并且不应使用抗结核药（例如异烟肼）来预防或治疗TICE卡介苗的局部，刺激性毒性。

致癌，诱变，生育力受损

尚未对TICE BCG的致癌，致突变性或生育能力进行评估。

怀孕

TICE BCG尚未进行动物繁殖研究。还不知道当向孕妇服用TICE BCG会导致胎儿伤害或会影响生殖能力。除非明确需要，否则不应将TICE BCG给予孕妇。建议女性在治疗期间不要怀孕。

护理母亲

尚不清楚TICE BCG是否从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于TICE BCG在哺乳婴儿中可能产生严重的不良反应，因此考虑到该药物对母亲的重要性，建议停止哺乳或停用该药物。

儿科用

尚未确定TICE BCG在儿科患者中治疗浅表性膀胱癌的安全性和有效性。

老人用

在TICE BCG临床研究的受试者总数中，平均年龄为66岁。在老年和青年受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者对BCG的敏感性更高。

不良反应

膀胱烦躁，有关诱导的炎症反应的症状，报道于接收TICE BCG®患者约60％。症状通常在滴注后4至6小时开始，持续24至72小时。通常在第三次滴注后会出现刺激性副作用，并且每次给药后严重程度往往会增加。

膀胱刺激性不良反应通常可以通过对症处理，例如吡啶鎓，溴化丙那林，氯化奥昔布宁和对乙酰氨基酚。尚未确定刺激性副作用的作用机制，但与免疫机制最一致。 3没有证据表明减少剂量或抗结核药物治疗可以预防或减轻TICE BCG的刺激性毒性。

可能伴有局部，刺激性毒性的“流感样”症状（不适，发烧和发冷）通常反映出超敏反应，可以对症治疗。抗组胺药也已被使用。 5

对TICE BCG的不良反应在频率和严重性上倾向于进行性，随后滴注。后续治疗的延迟或推迟可能会或可能不会降低后续滴注过程中反应的严重性。

尽管不常见，但已报道了膀胱内卡介苗的严重感染并发症。 2,3,6卡介苗最严重的感染性并发症是传播性败血症及其相关的死亡率。此外，已经报道了接受膀胱内BCG的患者在肺，肝，骨，骨髓，肾脏，局部淋巴结和前列腺中存在牛分枝杆菌感染。全身性感染可表现为在发烧和全身不适后症状逐渐加重的肺炎，肝炎，血细胞减少症，血管炎，感染性动脉瘤和/或败血症。一些男性泌尿生殖道感染（睾丸炎/上睑下垂炎）对多种药物的抗结核治疗有抵抗力，需要进行睾丸切除术。

如果患者持续发烧或经历了与BCG感染相一致的急性发热性疾病，则应停止BCG治疗，并立即对患者进行全身感染评估和治疗（请参阅警告）。

在674例浅表性膀胱癌，包括153例原位癌评论报告的局部和全身不良反应，总结在表5中。

在≤1％的患者中报告了以下不良事件：贫血，卡介苗败血症，凝血病，膀胱收缩，腹泻，附睾炎/前列腺炎，肝肉芽肿，肝炎，白细胞减少症，神经系统疾病（未分类），睾丸炎，肺炎，脓尿，皮疹，血小板减少，尿道炎和尿路阻塞。

在SWOG研究8795中，对总共222名接受TICE BCG治疗的患者和220名接受MMC治疗的患者进行了毒性评估。 TICE BCG发生直接膀胱毒性（​​痉挛，排尿困难，尿频，尿急，血尿，出血性膀胱炎或尿失禁）的发生频率为356事件，而MMC为234事件。 TICE卡介苗治疗后，≤2级毒性反应的发生频率更高（ P = 0.003）。两只手臂均未见有威胁生命的毒性。与MMC相比，TICE BCG的全身毒性显着增加，与MMC相比，TICE BCG的全身毒性为181次。在所有等级中，毒性反应的频率都增加了，特别是对于2级和3级而言。最常见的主诉是不适，疲劳和嗜睡，发烧和腹痛。据报道有32名TICE BCG患者接受了异烟肼治疗。 5例TICE BCG患者肝酶升高，包括2例3级升高。 222名TICE BCG患者中有18名（8.1％）未完成规定的方案，而MMC组为6.2％。表6总结了该试验中最常见的不良反应。 7

过量

如果超过1小瓶TICE BCG®的每滴注施用药物过量发生。如果发生过量，应密切监测患者的活动性局部或全身性BCG感染迹象。对于提示活动性感染的急性局部或全身反应，应咨询有BCG并发症经验的传染病专家。

TICE BCG剂量和给药

为原位癌膀胱内治疗和复发性乳头状瘤的预防剂量包括1小瓶TICE BCG®的悬浮于50mL无防腐剂的盐水。

不要皮下或静脉注射。

制剂的准备

TICE BCG悬浮液的制备应使用无菌技术进行。为避免交叉污染，不应在已准备BCG的地区准备肠胃外药物。建议在单独的区域内准备TICE BCG悬浮液。与TICE BCG接触的所有设备，耗材和容器均应视为具有生物危害性的处置。负责混合药剂的药剂师或个人应戴手套并采取预防措施，避免BCG与破碎的皮肤接触。如果无法在生物防护罩中进行准备，则应戴上口罩和礼服，以免吸入BCG生物和意外接触破碎的皮肤。

在4–25°C下，将1 mL无菌，不含防腐剂的盐水（0.9％氯化钠注射液USP）吸到一个小注射器（例如3 mL）中，并加到1小瓶的TICE BCG中重悬。确保将针头插入小瓶的橡胶塞中心。轻轻旋转小瓶，直到获得均匀的悬浮液。避免强力搅动，否则可能导致分枝杆菌结块。

在无菌，不含防腐剂的盐水中稀释浑浊的TICE BCG悬浮液至最终体积为50 mL。膀胱内滴注前，将混悬液轻轻混合。

重组后的TICE BCG应保持冷藏（2–8°C），防止阳光直射，并在2小时内使用。丢弃未使用的部分。

注意：请勿过滤TICE BCG样品瓶的内容。应采取措施避免将TICE BCG暴露在直射阳光下。必须避免抑菌溶液。此外，只能使用无菌，不含防腐剂的盐水，0.9％氯化钠注射液USP作为稀释剂。

治疗和时间表

进行TICE BCG膀胱活检后，需要7至14天的时间。患者在治疗前4小时内不应喝液体，并应在TICE BCG给药前排空膀胱。重构的TICE BCG通过重力通过导管滴入膀胱。滴注TICE BCG悬液完成后，取出导管。 TICE BCG在膀胱中保留2小时，然后排空。如有必要，不能将悬架保留2小时的患者应尽快排空。

当BCG保留在膀胱中时，理想情况下应从左侧到右侧重新放置患者，并且还应躺在背部和腹部，每15分钟更改一次这些位置，以最大程度地使药物暴露于膀胱表面。

标准治疗方案包括每周1次膀胱内滴注，持续6周。如果尚未实现肿瘤缓解并且临床情况允许，可以重复执行此时间表一次。此后，膀胱内TICE BCG的给药应大约每月间隔至少6到12个月。没有数据支持BCG LIVE产品的互换性。

如何提供TICE BCG

TICE BCG®在TICE BCG的1个单剂量小瓶的包装盒中提供。每个小瓶包含1至8×10 8 CFU，相当于冻干（冷冻干燥）粉末NDC 0052-0602-02，约50 mg（湿重）。

存储

TICE BCG®的完整小瓶应当冷藏保存，在2-8℃（36-46°F）。

这剂含有活的细菌，并应避免阳光直射保护。标签上印刷的失效日期之后不得使用该产品。

参考资料

1. DeJager R，Guinan P，Lamm D，Khanna O，Brosman S，DeKernion J等。膀胱内TICE芽孢杆菌Calmette Guerin原位膀胱癌的长期完全缓解。泌尿外科1991； 38：507-513。
2. Rawls WH，Lamm DL，Lowe BA，Crawford ED，Sarosdy MF，Montie JE，Grossman HB，Scardino PT。膀胱内芽孢杆菌卡介苗注射膀胱癌后的致命败血症。 J Urol 1990； 144：1328-1330。
3. Lamm DL，van der Meijden APM，Morales A，Brosman SA，Catalona WJ，Herr HW等。浅表膀胱癌芽胞杆菌卡介苗腔内治疗并发症的发生率和治疗。 J. Urol 1992； 147：596-600。
4. Stone MM，Vannier AM，Storch SK，Nitta AT，ZhangY。简要报告：两名免疫功能低下的儿童因医源性BCG感染引起的脑膜炎。 NEJM 1995：333：561-563。
5. Steg A，Leleu C，Debre B，Gibod-Boccon L，Sicard D.经膀胱内BCG治疗浅表性膀胱癌的患者的全身芽孢杆菌Calmette-Guerin感染。 EORTC泌尿生殖组专着6：浅表性膀胱癌的BCG 。由FMJ Debruyne，L。Denis和APM van der Meijden编辑。纽约：Alan R. Liss Inc.，第325–334页。
6. 范德迈登（Am。预防和治疗卡介苗不良反应的实用方法。 Eur Urol 1995； 27（增刊1）：23–28。
7. Lamm DL，Blumenstein BA，Crawford ED，Crissman JD，Lowe BA，Smith JA，Sarosdy MF，Schellhammer PF，Sagalowsky AI，Messing EM等。膀胱浅表移行细胞癌中卡介苗芽孢杆菌免疫疗法和丝裂霉素C化疗预防的随机分组比较。 Urol Oncol 1995； 1：119-126。
8. Witjes JA，van der Meijden APM，Witjes WPJ等。一项随机前瞻性研究丝裂霉素C，BCG-泰斯和BCG-RIVM的膀胱灌注在PTA-pT1期肿瘤及膀胱原发性肝癌原位比较。 Eur J Cancer 1993； 29A（12）：1672-1676。

生产厂商：Merck Sharp＆Dohme Corp.，该公司的子公司
MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889

制造商：美国北卡罗来纳州达勒姆市的Organon Teknika Corporation LLC，美国北卡罗来纳州27712，默克公司的子公司，白宫车站，新泽西州08889，美国

美国牌照编号1747

有关专利信息：www.merck.com/product/patent/home.html

TICE是伊利诺伊大学董事会的注册商标，在Organon Teknika Corporation的许可下使用。

版权所有©1990-2020 Merck Sharp＆Dohme BV， Merck＆Co.，Inc.的子公司。
版权所有。

修订日期：03/2020

uspi-v914-pwi-2003r009

主要显示面板-50毫升瓶装纸箱

NDC 0052-0602-02

卡介苗
生活

（用于膀胱内使用）

泰斯®
卡介苗

仅Rx

单剂量瓶