Tikosyn说明

Tikosyn®（多非利特）是一种抗心律失常药物与III类（心脏动作电位持续时间的延长）的性质。它的经验公式为C 19 H 27 N 3 O 5 S 2 ，分子量为441.6。结构式为

多非利特的化学名称为：
N- [4- [2- [甲基[2- [4-[（甲基磺酰基）氨基]苯氧基]乙基]氨基]乙基]苯基]-甲磺酰胺。

多非利特是白色至类白色粉末。它在水中和丙-2-醇中的溶解度很小，在0.1M氢氧化钠水溶液，丙酮和0.1M盐酸水溶液中溶解。

Tikosyn胶囊含有以下非活性成分：微晶纤维素，玉米淀粉，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。 Tikosyn以三种剂量强度提供口服给药：125 mcg（0.125 mg）橙和白色胶囊，250 mcg（0.25 mg）桃胶囊和500 mcg（0.5 mg）桃和白色胶囊。

Tikosyn-临床药理学

作用机理

多非利特显示出沃恩·威廉姆斯（Vaughan Williams）III类抗心律不齐活性。作用机制是阻断带有延迟整流钾电流I Kr的快速成分的心脏离子通道。在涵盖几个数量级的浓度下，多芬替利仅阻断I Kr ，而对其他复极化钾电流（例如I Ks ， IK1 ）没有相关的阻断作用。在临床相关浓度下，多非利特对钠通道（与I类效应有关），肾上腺素α受体或肾上腺素β受体没有影响。

电生理学

多非利特以可预测的，浓度依赖性的方式增加单相动作电位的持续时间，这主要是由于延迟的复极化。在静息和定速电生理研究中，在心房和心室中都观察到了这种效应以及有效不应期的增加。在表面心电图上观察到的QT间隔增加是His-Purkinje系统和心室有效和功能不应期延长的结果。

在有或没有结构性心脏病的患者的各种研究中，多非利特均不影响心脏传导速度和窦房结功能。这与多非利特对已存在心脏传导阻滞和/或病态窦房结综合征的患者的PR间隔和QRS宽度缺乏影响相一致。

在患者中，多非利特可终止诱导的折返性快速性心律失常（例如房颤/扑动和室性心动过速）并阻止其再次诱发。 Dofetilide不会增加转换电诱发的心室纤颤所需的电能，并且会显着降低正在接受心脏复律除颤器设备植入的室性心动过速和心室纤颤的患者的除纤颤阈值。

血液动力学效应

在血液动力学研究中，多非利特对心室性心动过速，轻度至中度充血性心力衰竭或心绞痛以及左心室射血分数正常或较低的患者的心输出量，心脏指数，中风量指数或全身血管阻力均无影响。没有证据显示房颤患者与多芬利特治疗相关的负性肌力作用。患有严重左心功能不全的患者的心力衰竭没有增加（见临床研究，结构性心脏病患者的安全性，DIAMOND研究）。在整个临床程序中，多非利特不影响血压。在患者研究中，心率降低了4-6 bpm。

药代动力学

多非利特的口服生物利用度> 90％，在禁食状态下最大血浆浓度出现在大约2-3小时。口服生物利用度不受食物或抗酸剂的影响。多非利特的终末半衰期约为10小时；在2-3天内达到稳态血浆浓度，累积指数为1.5至2.0。血浆浓度与剂量成正比。多非利特的血浆蛋白结合率为60–70％，与血浆浓度无关，并且不受肾脏损害的影响。分配量为3 L / kg。

约80％的单剂量多美替利会从尿液中排出，其中约80％的尿素会以未改变的多美替利的形式排出，其余20％由无活性或最低活性的代谢物组成。肾脏清除涉及肾小球滤过和活跃的肾小管分泌（通过阳离子转运系统，该过程可被西咪替丁，甲氧苄啶，丙氯哌嗪，孕甾酮，酮康唑和多洛格韦抑制）。用人肝微粒体进行的体外研究表明多非利特可以被CYP3A4代谢，但对这种同工酶的亲和力低。代谢物通过N-脱烷基和N-氧化形成。血浆中没有可量化的代谢产物循环，但尿液中已鉴定出5种代谢产物。

特殊人群的药代动力学

在具有不同程度的肾功能不全的志愿者和心律不齐的患者中，随着肌酐清除率的降低，多非利特的清除率降低。结果，如临床研究所示，肌酐清除率较低的患者中多非利特的半衰期更长。由于QT间隔的增加和室性心律失常的风险与多非利特的血浆浓度直接相关，因此基于计算得出的肌酐清除率进行剂量调整至关重要（请参见剂量和管理） 。严重肾功能不全（肌酐清除率<20 mL / min）的患者未纳入临床或药代动力学研究（见禁忌症）。

与年龄和体重相称的健康志愿者相比，轻度至中度肝功能不全志愿者（Child-Pugh A级和B级）的多非利特药代动力学在临床上无显着改变。没有研究严重肝功能不全的患者。

人群药代动力学分析表明，在调整肾功能后，患有室上性和室性心律不齐，缺血性心脏病或充血性心力衰竭的患者中多非利特的血浆浓度与健康志愿者相似。

校正肾功能后，多非利特的清除率与年龄无关。

人群药代动力学分析表明，校正体重和肌酐清除率后，妇女的多芬利特口服清除率比男性低约12-18％（血浆多芬利肽水平增加14-22％）。与男性一样，在女性中，肾功能是影响多芬利特清除率的最重要的单一因素。在正常的女性志愿者中，激素替代疗法（结合的雌激素和甲羟孕酮的组合）不会增加多非利特的暴露。

药物相互作用

（请参阅注意事项）

QT间期增加的剂量反应和浓度反应

QT间隔的增加与多芬利特剂量和血浆浓度直接相关。图1显示正常志愿者中多美替利血浆浓度和QTc变化之间的关系是线性的，第一次给药后的正斜率约为15–25毫秒/（ng / mL），大约10–15毫秒/（ng / mL）。 30毫升）（反映了给药的稳定状态）。在肾功能不全的患者，缺血性心脏病的患者以及室上性和室性心律不齐的患者中，平均QTc增加与多普利特剂量之间也存在线性关系。

图1：24天年轻志愿者的平均QTc-浓度关系

注意：根据肌酐清除率调整的500 mcg BID剂量达到的多非利特血浆浓度范围为1–3.5 ng / mL。

两项随机，安慰剂对照研究（如下所述）的剂量，疗效和稳态下QTc从基线开始的升高之间的关系如图2所示。该研究检查了Tikosyn转化为窦律和心律的有效性。心房颤动/颤动持续时间> 1周的患者在转换后维持正常的窦性心律。如图所示，随着Tikosyn剂量的增加，患者六个月后仍保持窦性心律的可能性和稳态时QTc相对于基线的变化都以近似线性的方式增加。请注意，在这些研究中，剂量是根据肌酐清除率测量结果和院内QTc延长来调整的。

图2：替考辛剂量，QTc增加与维持NSR之间的关系

评估维持NSR的患者人数：503名Tikosyn，174名安慰剂。
评估QTc改变的患者人数：478名Tikosyn，167名安慰剂。

临床研究

慢性心房颤动和/或心房扑动

两项随机，平行，双盲，安慰剂对照的剂量反应试验评估了Tikosyn 1）将持续时间超过1周的房颤或房扑（AF / AFl）患者转换为正常窦性心律（NSR）的能力）和2）在药物诱发或电复律后维持NSR（AF / AF1复发的延迟时间）。共有996名患者有1周至2年的房颤/房扑史。两项研究均将患者随机分配至安慰剂或Tikosyn 125 mcg，250 mcg，500 mcg剂量，或一项研究中比较药物的使用，每天两次（根据计算的肌酐清除率降低剂量，在一项研究中，对于QT间隔或QTc）。所有患者均开始在接受ECG监测的医院进行治疗（请参见剂量和管理）。

如果患者在过去6个月内出现晕厥，AV阻滞程度大于一度，1个月内出现MI或不稳定型心绞痛，2个月内进行心脏手术，QT间期延长或多形性室性心动过速与使用相关联，则被排除在研究对象之外抗心律失常药物，QT间期或QTc> 440毫秒，血清肌酐> 2.5 mg / mL，其他器官系统的重大疾病；用过的西咪替丁；或已知可延长QT间隔的二手药物。

两项研究均以高加索人（超过90％），男性（超过70％）和≥65岁的患者（超过50％）为对象。大部分（> 90％）是NYHA I级或II级功能。约有一半患有结构性心脏病（包括缺血性心脏病，心肌病和瓣膜病），约有一半患有高血压。相当一部分患者同时接受治疗，包括地高辛（超过60％），利尿剂（超过20％）和ACE抑制剂（超过30％）。大约90％使用抗凝剂。

随机剂量的急性转化率显示在表1中（针对计算的肌酐清除率调整了剂量，在研究1中，调整了QT间隔或QTc）。在药理学转换的患者中，约70％在24-36小时内转换。

在48-72小时内未通过随机治疗转化为NSR的患者发生了电复律。那些在医院转诊后仍留在NSR中的患者将继续作为门诊患者进行随机治疗（维持期）长达一年，除非他们经历了房颤复发/房扑或因其他原因退出。

表2通过随机剂量显示了两项研究中在6个月和12个月时仍在NSR中继续治疗的患者百分比，以及由于AF / AF1复发或不良事件而退出的患者百分比。

表3和图3和图4通过随机剂量显示了使用Kaplan Meier分析法分析的Tikosyn维持NSR的有效性，该分析显示患者仍在接受治疗。

图3：维持正常窦性心律，替可欣方案与安慰剂（研究1）

对于Tikosyn 500 mcg BID，在6个月和12个月时残留在NSR中的概率的点估计分别为62％和58％；对于Tikosyn 250 mcg BID，分别为50％和37％；安慰剂分别为37％和25％。

图4：维持正常窦性心律，蒂科辛疗法与安慰剂比较（研究2）

对于Tikosyn 500 mcg BID，在6个月和12个月时残留在NSR中的概率的点估计分别为71％和66％。对于Tikosyn 250 mcg BID，分别为56％和51％；安慰剂分别为26％和21％。

在两项研究中，Tikosyn导致在所有时间段内维持在NSR中的患者数量与剂量相关，并延迟了持续性AF的复发时间。两项研究汇总的数据表明，停留在NSR的可能性，Tikosyn剂量与QTc升高之间存在正相关（请参见临床药理学，剂量反应和QT间隔增加的浓度反应中的图2 ）。

对每日两次随机分配至500 mg泰科辛剂量的患者的汇总数据分析表明，男性和女性，年龄<65岁的患者和≥65岁的患者以及房颤患者的NSR维持率均相似扑动是房颤的主要诊断方法之一。

在院内开始用药期间，研究1和2中有23％的患者根据其计算的肌酐清除率降低了剂量，而3％的患者由于增加了QT间期或QTc而降低了剂量。 QT间隔或QTc的增加导致3％的患者中止治疗。

结构性心脏病患者的安全性：DIAMOND研究（丹麦对多非利特的心律失常和死亡率的调查）

两项DIAMOND研究为期3年，比较了Tikosyn和安慰剂对左心室功能受损（射血分数≤35％）患者的死亡率和发病率的影响。患者接受了至少一年的治疗。一项研究是针对中度至重度（60％的NYHA III或IV级）充血性心力衰竭（DIAMOND CHF）的患者，另一项研究是针对近期有心肌梗塞（DIAMOND MI）的患者（其中40％的患者患有NYHA III或IV级心力衰竭）心脏衰竭）。两组都有较高的猝死风险。 DIAMOND试验旨在确定Tikosyn是否可以降低这种风险。试验没有证明死亡率降低。但是，他们提供的保证是，在医院或同等级别的医院中，蒂科辛仔细地启动治疗，不会增加结构性心脏病患者的死亡率，这是一个重要发现，因为其他抗心律不齐药物（尤其是在心律失常抑制试验中研究的IC类抗心律不齐药物（ CAST）和纯净的III类抗心律失常药d-索他洛尔（SWORD）]在梗死后人群中增加了死亡率。因此，DIAMOND试验提供了在易患室性心律不齐的人群中安全使用替考辛的方法的证据。此外，DIAMOND试验中患有AF的患者子集为AF伴发的结构性心脏病患者群体的安全性提供了进一步的证据。但是请注意，该AF人群的剂量较低（BID为250 mcg）（请参阅临床研究，患有房颤的DIAMOND患者）。

在两项DIAMOND研究中，患者被随机分配至Tikosyn的BID为500 mcg，但是如果计算的肌酐清除率为40–60 mL / min，患者患有AF或QT间隔延长（> 550毫秒或给药后发生了比基线增加20％以上的情况。 DIAMOND CHF和MI患者的减少剂量分别导致47％和45％的肌酐清除率降低。增加QT间期或QTc的剂量减少分别发生在DIAMOND CHF和MI患者的5％和7％中。 QT间隔或QTc的增加（大于550毫秒或比基线增加> 20％）导致DIAMOND CHF患者的1.8％和DIAMOND MI患者的2.5％停药。

在DIAMOND研究中，所有患者在开始治疗并通过遥测监测后至少住院3天。 QTc大于460毫秒，二级或三级房室传导阻滞（除非使用起搏器），静息心率<50 bpm或先前的多形性室性心动过速史的患者被排除在外。

DIAMOND CHF研究了1518例重度CHF住院患者，这些患者已证实左心室功能受损（射血分数≤35％）。患者接受的中位治疗时间超过一年。随机分配给替考辛的患者有311例因各种原因死亡（n = 762），随机分配给安慰剂的患者有317例死亡（n = 756）。 Tikosyn组一年生存的可能性为73％（95％CI：70％– 76％），安慰剂组为72％（95％CI：69％– 75％）。对于心源性死亡和心律失常性死亡，观察到相似的结果。接受Tikosyn治疗的25/762名患者（3.3％）发生了扭转性尖锐湿疣。大多数病例（76％）发生在给药的前3天内。总共有437/762（57％）的Tikosyn患者和459/756（61％）的安慰剂患者需要住院治疗。在这些患者中，由于心力衰竭加重，Tikosyn的229/762（30％）患者和安慰剂的290/756（38％）患者需要住院。

DIAMOND MI研究了1510例近期心肌梗塞住院的患者（2-7天），这些患者已证实左心功能受损（射血分数≤35％）。患者接受的中位治疗时间超过一年。随机分配给替考辛的患者有230例死亡（n = 749），而随机分配给安慰剂的患者有243例死亡（n = 761）。 Tikosyn组一年生存的可能性为79％（95％CI：76％– 82％），安慰剂组为77％（95％CI：74％– 80％）。心脏和心律失常的死亡率显示出相似的结果。接受蒂科辛治疗的7/749例患者（0.9％）发生了扭转型尖角病。其中，有4例发生在给药的前3天内，有3例发生在第4天到研究结束之间。共有371/749（50％）的Tikosyn患者和419/761（55％）的安慰剂患者需要住院治疗。在这些患者中，由于心力衰竭加重，Tikosyn的200/749（27％）患者和安慰剂的205/761（27％）患者需要住院。

DIAMOND伴有房颤的患者（DIAMOND AF亚群）。在两项DIAMOND研究中，有506位患者在进入研究时发生了房颤（AF）（249位随机分配给Tikosyn，257位随机分配给安慰剂）。随机分配给Tikosyn的DIAMOND AF患者接受了250 mcg BID；这些患者中有65％的患者肾功能受损，因此250 mcg BID代表他们在房颤试验中所应接受的剂量，与500 mcg BID的肾功能正常的人相似，该药物的暴露量也是如此。在DIAMOND AF亚人群中，Tikosyn组的249例患者中有111例死亡（45％），而安慰剂组的257例中116例中有116例死亡（45％）。出于任何原因，Tikosyn的住院再入院率为125/249或50％，安慰剂为156/257或61％。其中，Tikosyn导致心力衰竭加重的入院率为73/249或29％，安慰剂为102/257或40％。

在DIAMOND研究的506名基线时出现房颤或扑动的患者中，Tikosyn组的12％的患者和安慰剂组的2％的患者在一个月后恢复了正常的窦性心律。在那些转变为正常窦性心律的患者中，蒂科辛组的79％和安慰剂组的42％保持正常窦性心律一年。

在金刚石的研究中，虽然尖端扭转在Tikosyn治疗的患者（见更频繁地发生的不良反应），Tikosyn，最初3天的住院和随剂量修改后用于降低的肌酸酐清除率和给定的增加QT间隔，并没有相关联的在个别研究或合并研究的分析中，这些患有结构性心脏病的人群有较高的死亡风险。心房颤动的存在并不影响预后。

替考辛的适应症和用法

维持正常的窦性心律（房颤/房颤复发的延迟）

Tikosyn适用于持续时间超过一周的房颤/房扑患者，其维持正常的窦性心律（房颤/房扑[AF / AF1]复发的延迟），已转变为正常的窦性心律。由于替考辛可引起危及生命的室性心律失常，应将其保留给心房颤动/房扑症状强烈的患者。

通常，用于房颤/房扑的抗心律失常疗法旨在延长正常窦性心律的时间。预期某些患者会复发（见临床研究）。

心房颤动/扑动的转换

替考辛适用于将房颤和扑扑转变为正常的窦性心律。

尚未证明Tikosyn在阵发性房颤患者中有效。

禁忌症

先天性或获得性长QT综合征的患者禁用Tikosyn。基线QT间隔或QTc> 440毫秒（心室传导异常患者为500毫秒）的患者不应使用Tikosyn。患有严重肾功能不全（计算的肌酐清除率<20 mL / min）的患者也禁用Tikosyn。

禁止同时使用维拉帕米或阳离子转运系统抑制剂西咪替丁，甲氧苄氨嘧啶（单独或与磺胺甲恶唑组合使用）或酮康唑与替考辛（请参阅警告和注意事项，药物与药物的相互作用），因为每种药物均会引起实质性增加在多非利特血浆中的浓度。此外，使用替科辛治疗的患者不应使用其他已知的肾脏阳离子运输系统抑制剂，如氯丙嗪，多洛格韦和美孕酮。

禁忌同时使用氢氯噻嗪（单独或与氨苯蝶啶等组合使用）与替可欣（参见预防措施，药物-药物相互作用），因为已证明这会显着增加多非利特血浆浓度和QT间隔延长。

已知对药物过敏的患者也禁用Tikosyn。

警告事项

室性心律失常

Tikosyn（多非利特）可引起严重的室性心律失常，主要是Torsade de Pointes（TdP）型室性心动过速，这是一种与QT间隔延长相关的多形性室性心动过速。 QT间期延长与多普利特血浆浓度直接相关。诸如肌酐清除率降低或某些多美替利药物相互作用等因素将增加多美替利血浆浓度。通过根据肌酐清除率调整初始多美替利剂量并通过监测ECG QT间隔的过度增加来控制血浆浓度，可以降低TdP的风险。

因此，多非利肽的治疗必须仅在放置在可以提供心电图监测的设施中至少三天的患者中开始，并且必须有经过培训的严重室性心律失常的治疗人员在场。所有患者的肌酐清除率计算必须在服用第一剂多芬替利之前进行。有关剂量选择的详细说明，请参阅“剂量和管理” 。

在临床研究中，通过三种方式评估了多非利特引起的室性心律失常的风险：1）通过描述QT间期及其与多非利特的剂量和血浆浓度的关系； 2）根据剂量观察替考辛治疗患者的TdP频率； 3）通过观察房颤患者和结构性心脏病患者的总体死亡率。

线性增加Tikosyn剂量QT间期增加（参见图1和2在临床药理学和剂量响应和用于在QT间期增加浓度响应）。

在室上性心律失常人群中（患有房颤和其他室上性心律失常的患者），Torsade de Pointes的总发病率为0.8％。 TdP的剂量频率如表4所示。安慰剂无TdP病例。

如表5所示，根据患者的肾功能进行给药时，TdP的比例降低了（见《临床药理学》，《特殊人群的药代动力学》，《肾功能不全》和《用法和用量》 ）。

TdP的大多数发作发生在Tikosyn治疗的前三天内（在室上性心律失常患者的研究中发生10/11事件；在DIAMOND CHF和DIAMOND MI中分别发生19/25和4/7事件； 2/4 DIAMOND AF子群体中的事件）。

在室上性心律失常人群（结构性心脏病的低患病率）患者的汇总生存分析中，接受替科辛治疗的患者中有0.9％（12/1346）的患者和安慰剂组中有0.4％（3/677）的患者死亡。根据治疗时间，初步诊断，年龄，性别和结构性心脏病的患病率进行调整后，合并研究（Tikosyn /安慰剂）的危险比的点估计值为1.1（95％CI：0.3、4.3）。 DIAMOND CHF和MI试验检查了结构性心脏病（射血分数≤35％）患者的死亡率。在这些大型双盲研究中，Tikosyn患者的死亡发生率为36％（541/1511），安慰剂患者为37％（560/1517）。在对506位在基线时发生房颤/扑动的DIAMOND患者进行的分析中，Tikosyn的一年死亡率为31％，而安慰剂为32％（请参阅临床研究）。

由于事件的数量少，在对室上性心律失常患者进行的安慰剂对照试验的合并生存分析中，不能有把握地排除由替考辛引起的额外死亡率。但是，令人放心的是，在两项重大心脏病患者（DIAMOND CHF / MI）的大型安慰剂对照死亡率研究中，经替考辛治疗的患者死亡人数没有接受安慰剂的患者（见临床研究）。

药物相互作用

（请参阅禁忌症）

由于多芬利特血浆浓度与QTc之间存在线性关系，因此干扰多芬利特的代谢或肾脏消除的伴随药物可能会增加心律不齐的风险（Torsade de Pointes）。 Dofetilide被细胞色素P450系统的CYP3A4同工酶代谢到很小的程度，该系统的抑制剂可能会增加全身性dofetilide的暴露。更重要的是，多非利特可通过阳离子肾分泌而消除，并且已显示该过程的三种抑制剂可增加全身性多非利特的暴露。西咪替丁，甲氧苄啶和酮康唑对肾脏消除的作用强度（所有禁忌与多非利特同时使用）建议所有肾脏阳离子转运抑制剂均应禁忌。

低钾血症和贫钾利尿剂

补充钾的利尿剂可能会导致低钾血症或低镁血症，增加患尖锐湿疣的可能性。施用替考辛之前，钾水平应在正常范围内，而在替考辛给药期间，钾水平应维持在正常范围内（见剂量和用法）。

与延长QT间隔和抗心律不齐药物的药物一起使用

尚未研究将替考新与延长QT间隔的其他药物联合使用，不建议使用。这类药物包括吩噻嗪，西沙必利，贝普地尔，三环抗抑郁药，某些口服大环内酯类药物和某些氟喹诺酮类药物。在服用替考辛之前，应至少停用I类或III类抗心律不齐药物至少半衰期。在临床试验中，仅当血清胺碘酮水平低于0.3 mg / L或已停用胺碘酮至少三个月时，才对先前接受口服胺碘酮治疗的患者施用Tikosyn。

预防措施

肾功能不全

随着肌酐清除率的降低，多非利特的整体全身清除率降低，血浆浓度升高。替考辛的剂量必须根据肌酐清除率进行调整（请参阅剂量和管理）。透析患者未包括在临床研究中，并且针对这些患者的适当剂量推荐尚不清楚。没有关于血液透析从血浆中去除多非利特的有效性的信息。

肝功能不全

调整肌酐清除率后，轻度或中度肝功能不全患者无需额外调整剂量。尚未对患有严重肝功能不全的患者进行研究。在这些患者中应谨慎使用替考辛。

Cardiac Conduction Disturbances

Animal and human studies have not shown any adverse effects of dofetilide on conduction velocity. No effect on AV nodal conduction following Tikosyn treatment was noted in normal volunteers and in patients with 1 st degree heart block. Patients with sick sinus syndrome or with 2 nd or 3 rd degree heart block were not included in the Phase 3 clinical trials unless a functioning pacemaker was present. Tikosyn has been used safely in conjunction with pacemakers (53 patients in DIAMOND studies, 136 in trials in patients with ventricular and supraventricular arrhythmias).

给患者的信息

Please refer patient to the Medication Guide.

Prior to initiation of Tikosyn therapy, the patient should be advised to read the Medication Guide and reread it each time therapy is renewed in case the patient's status has changed. The patient should be fully instructed on the need for compliance with the recommended dosing of Tikosyn and the potential for drug interactions, and the need for periodic monitoring of QTc and renal function to minimize the risk of serious abnormal rhythms.

Assessment of patients' medication history should include all over-the-counter, prescription, and herbal/natural preparations with emphasis on preparations that may affect the pharmacokinetics of Tikosyn such as cimetidine (see CONTRAINDICATIONS ), trimethoprim alone or in combination with sulfamethoxazole (see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ), prochlorperazine (see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ), megestrol (see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ), ketoconazole (see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ), dolutegravir (see CONTRAINDICATIONS ), hydrochlorothiazide (alone or in combinations such as with triamterene) (see CONTRAINDICATIONS ), other cardiovascular drugs (especially verapamil – see CONTRAINDICATIONS ), phenothiazines, and tricyclic antidepressants (see WARNINGS ). If a patient is taking Tikosyn and requires anti-ulcer therapy, omeprazole, ranitidine, or antacids (aluminum and magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine, as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter, prescription, or supplement use. If a patient is hospitalized or is prescribed a new medication for any condition, the patient must inform the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider and/or pharmacist prior to taking a new over-the-counter preparation.

If patients experience symptoms that may be associated with altered electrolyte balance, such as excessive or prolonged diarrhea, sweating, or vomiting or loss of appetite or thirst, these conditions should immediately be reported to their health care provider.

Patients should be instructed NOT to double the next dose if a dose is missed.下次应在平时服用。

药物/实验室测试的相互作用

没有人知道。

药物相互作用

(see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ) Concomitant use of cimetidine is contraindicated. Cimetidine at 400 mg BID (the usual prescription dose) co-administered with Tikosyn (500 mcg BID) for 7 days has been shown to increase dofetilide plasma levels by 58%. Cimetidine at doses of 100 mg BID (OTC dose) resulted in a 13% increase in dofetilide plasma levels (500 mcg single dose). No studies have been conducted at intermediate doses of cimetidine. If a patient requires Tikosyn and anti-ulcer therapy, it is suggested that omeprazole, ranitidine, or antacids (aluminum and magnesium hydroxides) be used as alternatives to cimetidine, as these agents have no effect on the pharmacokinetic profile of Tikosyn.

(see CONTRAINDICATIONS ) Concomitant use of verapamil is contraindicated. Co-administration of Tikosyn with verapamil resulted in increases in dofetilide peak plasma levels of 42%, although overall exposure to dofetilide was not significantly increased. In an analysis of the supraventricular arrhythmia and DIAMOND patient populations, the concomitant administration of verapamil with dofetilide was associated with a higher occurrence of Torsade de Pointes.

(see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ) Concomitant use of ketoconazole is contraindicated. Ketoconazole at 400 mg daily (the maximum approved prescription dose) co-administered with Tikosyn (500 mcg BID) for 7 days has been shown to increase dofetilide C max by 53% in males and 97% in females, and AUC by 41% in males and 69% in females.

(see WARNINGS , CONTRAINDICATIONS ) Concomitant use of trimethoprim alone or in combination with sulfamethoxazole is contraindicated. Trimethoprim 160 mg in combination with 800 mg sulfamethoxazole co-administered BID with Tikosyn (500 mcg BID) for 4 days has been shown to increase dofetilide AUC by 103% and C max by 93%.

(see CONTRAINDICATIONS ) Concomitant use of HCTZ alone or in combination with triamterene is contraindicated. HCTZ 50 mg QD or HCTZ/triamterene 50/100 mg QD was co-administered with Tikosyn (500 mcg BID) for 5 days (following 2 days of diuretic use at half dose). In patients receiving HCTZ alone, dofetilide AUC increased by 27% and C max by 21%. However, the pharmacodynamic effect increased by 197% (QTc increase over time) and by 95% (maximum QTc increase). In patients receiving HCTZ in combination with triamterene, dofetilide AUC increased by 30% and C max by 16%. However, the pharmacodynamic effect increased by 190% (QTc increase over time) and by 84% (maximum QTc increase). The pharmacodynamic effects can be explained by a combination of the increase in dofetilide exposure and the reductions in serum potassium. In the DIAMOND trials, 1252 patients were treated with Tikosyn and diuretics concomitantly, of whom 493 died compared to 508 deaths among the 1248 patients receiving placebo and diuretics. Of the 229 patients who had potassium depleting diuretics added to their concomitant medications in the DIAMOND trials, the patients on Tikosyn had a non-significantly reduced relative risk for death of 0.68 (95% CI: 0.376, 1.230).

Potential Drug Interactions

Dofetilide is eliminated in the kidney by cationic secretion. Inhibitors of renal cationic secretion are contraindicated with Tikosyn. In addition, drugs that are actively secreted via this route (eg, triamterene, metformin, and amiloride) should be co-administered with care as they might increase dofetilide levels.

Dofetilide is metabolized to a small extent by the CYP3A4 isoenzyme of the cytochrome P450 system. Inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme could increase systemic dofetilide exposure. Inhibitors of this isoenzyme (eg, macrolide antibiotics, azole antifungal agents, protease inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, amiodarone, cannabinoids, diltiazem, grapefruit juice, nefazadone, norfloxacin, quinine, zafirlukast) should be cautiously co-administered with Tikosyn as they can potentially increase dofetilide levels. Dofetilide is not an inhibitor of CYP3A4 nor of other cytochrome P450 isoenzymes (eg, CYP2C9, CYP2D6) and is not expected to increase levels of drugs metabolized by CYP3A4.

Other Drug Interaction Information

Studies in healthy volunteers have shown that Tikosyn does not affect the pharmacokinetics of digoxin. In patients, the concomitant administration of digoxin with dofetilide was associated with a higher occurrence of Torsade de Pointes. It is not clear whether this represents an interaction with Tikosyn or the presence of more severe structural heart disease in patients on digoxin; structural heart disease is a known risk factor for arrhythmia. No increase in mortality was observed in patients taking digoxin as concomitant medication.

In healthy volunteers, amlodipine, phenytoin, glyburide, ranitidine, omeprazole, hormone replacement therapy (a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone), antacid (aluminum and magnesium hydroxides), and theophylline did not affect the pharmacokinetics of Tikosyn. In addition, studies in healthy volunteers have shown that Tikosyn does not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin, or the pharmacokinetics of propranolol (40 mg twice daily), phenytoin, theophylline, or oral contraceptives.

Population pharmacokinetic analyses were conducted on plasma concentration data from 1445 patients in clinical trials to examine the effects of concomitant medications on clearance or volume of distribution of dofetilide. Concomitant medications were grouped as ACE inhibitors, oral anticoagulants, calcium channel blockers, beta blockers, cardiac glycosides, inducers of CYP3A4, substrates and inhibitors of CYP3A4, substrates and inhibitors of P-glycoprotein, nitrates, sulphonylureas, loop diuretics, potassium sparing diuretics, thiazide diuretics, substrates and inhibitors of tubular organic cation transport, and QTc-prolonging drugs. Differences in clearance between patients on these medications (at any occasion in the study) and those off medications varied between -16% and +3%. The mean clearances of dofetilide were 16% and 15% lower in patients on thiazide diuretics and inhibitors of tubular organic cation transport, respectively.

致癌，诱变，生育力受损

Dofetilide had no genotoxic effects, with or without metabolic activation, based on the bacterial mutation assay and tests of cytogenetic aberrations in vivo in mouse bone marrow and in vitro in human lymphocytes. Rats and mice treated with dofetilide in the diet for two years showed no evidence of an increased incidence of tumors compared to controls. The highest dofetilide dose administered for 24 months was 10 mg/kg/day to rats and 20 mg/kg/day to mice. Mean dofetilide AUCs (0–24hr) at these doses were about 26 and 10 times, respectively, the maximum likely human AUC.

There was no effect on mating or fertility when dofetilide was administered to male and female rats at doses as high as 1.0 mg/kg/day, a dose that would be expected to provide a mean dofetilide AUC (0–24hr) about 3 times the maximum likely human AUC. Increased incidences of testicular atrophy and epididymal oligospermia and a reduction in testicular weight were, however, observed in other studies in rats. Reduced testicular weight and increased incidence of testicular atrophy were also consistent findings in dogs and mice. The no effect doses for these findings in chronic administration studies in these 3 species (3, 0.1, and 6 mg/kg/day) were associated with mean dofetilide AUCs that were about 4, 1.3, and 3 times the maximum likely human AUC, respectively.

怀孕

Dofetilide has been shown to adversely affect in utero growth and survival of rats and mice when orally administered during organogenesis at doses of 2 or more mg/kg/day. Other than an increased incidence of non-ossified 5 th metacarpal, and the occurrence of hydroureter and hydronephroses at doses as low as 1 mg/kg/day in the rat, structural anomalies associated with drug treatment were not observed in either species at doses below 2 mg/kg/day. The clearest drug-effect associations were for sternebral and vertebral anomalies in both species; cleft palate, adactyly, levocardia, dilation of cerebral ventricles, hydroureter, hydronephroses, and unossified metacarpal in the rat; and increased incidence of unossified calcaneum in the mouse. The "no observed adverse effect dose" in both species was 0.5 mg/kg/day. The mean dofetilide AUCs (0–24hr) at this dose in the rat and mouse are estimated to be about equal to the maximum likely human AUC and about half the likely human AUC, respectively.孕妇尚无充分且对照良好的研究。 Therefore, dofetilide should only be administered to pregnant women where the benefit to the patient justifies the potential risk to the fetus.

护理母亲

There is