塔西贡

图西贡的适应症和用法

Tussigon适用于18岁及以上患者的咳嗽症状缓解。

重要使用限制：

• 未指定用于18岁以下的小儿患者[请参阅在特定人群中使用（8.4） ] 。
• 小于6岁的小儿患者禁忌[见禁忌症（4） ] 。
• 由于存在成瘾，滥用和误用阿片类药物的风险，即使建议使用剂量也是如此[见警告和注意事项（5.1） ] ，因此，将Tussigon保留在成年患者中，因为成年患者预期抑制咳嗽的益处会大于风险，并且对咳嗽的病因进行了充分的评估。

Tussigon剂量和用法

重要剂量和管理说明

仅通过口服途径管理Tussigon。

劝告患者不要增加Tussigon的剂量或给药频率，因为过量服用可能会导致严重的不良反应，例如呼吸抑制[见警告和注意事项（5.2） ，过量服用（10） ] 。如果咳嗽没有反应，不要增加Tussigon的剂量。对于潜在的潜在病理应重新评估无反应的咳嗽[参见剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.4） ] 。

推荐剂量

18岁及以上的成年人：根据需要，每4到6小时一（1）片；在24小时内不要超过六（6）片。

监测，维护和中止治疗

规定Tussigon的持续时间最短，与个体患者的治疗目标相一致[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

在5天或更早的时间内对咳嗽无反应的患者进行重新评估，以评估其可能的潜在病理状况，例如异物或下呼吸道疾病[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。如果患者需要补充药物，请重新评估咳嗽的原因，并评估是否需要继续使用Tussigon进行治疗，不良反应的相对发生率以及成瘾，滥用或误用的发生[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

请勿在身体依赖的患者中突然停用Tussigon [请参阅药物滥用和依赖性（9.3） ] 。当定期服用Tussigon且可能有身体依赖性的患者不再需要使用Tussigon进行治疗时，应逐渐减少剂量，每2至4天逐渐减少25％至50％，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。

剂型和优势

片剂：每片含有酒石酸氢可酮5毫克和荷马曲平甲基溴1.5毫克[见说明（11） ] 。

禁忌症

图西贡禁忌：

• 所有6岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.3） ，在特定人群中使用（8.4） ] 。

图西贡还禁止用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 急性或重度支气管哮喘，处于不受监视的环境中或没有复苏设备[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 已知或疑似胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.9） ] 。
• 对氢可酮，荷马平或图西贡中的任何非活性成分过敏[见不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Tussigon含有氢可酮，是一种附表II受控物质。作为阿片类药物，Tussigon使使用者面临成瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ]，这可能导致用药过量和死亡[请参见药物过量（10） ]。储备Tussigon供成年患者使用，他们希望抑制咳嗽的益处超过其风险，并且已经对咳嗽的病因进行了充分的评估。评估之前处方Tussigon每个病人的风险，规定Tussigon因为这是与个别病人的治疗目标是一致的在最短的时间，定期监测所有患者成瘾或滥用的发展，并补充只需要继续治疗后重新评估。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但适当处方的西西贡患者可能会上瘾。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。在开处方或分配塔西贡时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制

据报道，使用阿片类药物（包括氢可酮）是杜西贡的一种有效成分，可导致严重的，威胁生命或致命的呼吸抑制。氢可酮通过直接作用于控制呼吸节律的脑干呼吸中枢而产生与剂量有关的呼吸抑制，并可能产生不规则的周期性呼吸。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的治疗包括中止Tussigon，密切观察，支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮），具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Tussigon的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但是在治疗开始期间，当Tussigon与其他可能引起呼吸抑制的药物同时使用时，风险最大。 [请参阅警告和注意事项（5.8） ] ，患有慢性肺部疾病或呼吸储备下降的患者以及药代动力学或清除率改变的患者（例如，老年人，恶病质或虚弱的患者） [见警告和注意事项（5.4） ] 。

为了降低呼吸抑制的风险，必须适当使用Tussigon的剂量[参见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.5） ] 。密切监视患者，尤其是在开始治疗的前24-72小时内或在高风险患者中使用时。

成人过量使用氢可酮会导致致命的呼吸抑制，建议使用时，六岁以下儿童使用氢可酮会导致致命的呼吸抑制。意外摄入甚至一剂剂量的塔西贡，尤其是儿童，都可能导致呼吸抑制和死亡。

在儿科人群中使用的风险

儿童对氢可酮的呼吸抑制作用特别敏感[见警告和注意事项（5.2） ]。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡的危险，因此在6岁以下的儿童中禁用Tussigon [见禁忌症（4） ] 。

在儿童中使用Tussigon还会使他们面临成瘾，虐待和滥用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ]，这可能导致用药过量和死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ，过量（10） ] 。由于对症治疗与过敏或普通感冒相关的咳嗽的益处并没有超过在儿童患者中使用氢可酮的风险，因此不建议在18岁以下的患者中使用Tussigon [见适应症（1） ，使用在特定人群中（8.4） ] 。

在其他风险人群中使用的风险

无反应的咳嗽

如果咳嗽没有反应，不要增加Tussigon的剂量。对于无反应的咳嗽，应在5天内或更早重新评估是否存在潜在的病理状况，例如异物或下呼吸道疾病[请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。

哮喘和其他肺部疾病

禁止在没有监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Tussigon [见禁忌症（4） ] 。

阿片类镇痛药和镇咳药（包括氢可酮）是塔西贡的有效成分之一，不宜用于伴有生产性咳嗽的急性发热性疾病或慢性呼吸系统疾病的患者，因为这些患者会干扰清除气管支气管分泌物的能力对患者呼吸功能的有害影响。

使用Tussigon治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或已存在的呼吸抑制显着降低的患者，即使以推荐的Tussigon剂量服用，呼吸驱动功能降低的风险增加，包括呼吸暂停[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

老年人，恶病质或虚弱的患者

老年，恶病质或虚弱的患者更可能发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[见警告和注意事项（5.2） ] 。

由于存在呼吸抑制的风险，在呼吸功能受损的患者，有呼吸衰竭风险的患者以及老年人，恶病质或虚弱的患者中，应避免使用阿片类镇咳药，包括Tussigon。如果开了Tussigon，则应密切监视这些患者，尤其是在启动Tussigon时以及当Tussigon与其他抑制呼吸作用的药物同时使用时[见警告和注意事项（5.8） ] 。

服药错误导致意外用药过量和死亡的风险

计量错误可能导致意外的服药过量和死亡。为了减少过量和呼吸抑制的风险，请确保Tussigon的剂量清楚地传达并准确分配[请参阅剂量和用法（2.1） ] 。

需要精神警觉的活动：驾驶和操作机器的风险

氢可酮是塔西贡（Tussigon）中的活性成分之一，可能会产生明显的嗜睡感，并损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的精神和/或身体能力。劝告患者避免摄入摄入塔西贡后需要进行精神警觉和运动协调的危险任务。避免将杜西贡与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用，因为可能会进一步损害中枢神经系统的功能[请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

图西贡与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用可能会增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应，这可能会导致潜在的致命性呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ] ，尤其是在达到稳定剂量的Tussigon后添加抑制剂的情况下。同样，在Tussigon治疗的患者中停用CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平和苯妥英钠）可能会增加氢可酮血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应。

将Tussigon与CYP3A4诱导剂同时使用或停用CYP3A4抑制剂可能会降低对氢可酮物理依赖性的患者的氢可酮血浆浓度，阿片类药物疗效或可能导致戒断综合征。

服用CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者避免使用Tussigon。如果有必要将Tussigon与CYP3A4抑制剂或诱导剂同时使用，请监测患者的体征和症状，以反映阿片类药物的毒性和阿片类药物的戒断[见药物相互作用（ 7.2，7.3） ] 。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

与苯并二氮杂卓类药物一起使用包括杜西贡在内的阿片类药物或与酒精类同时使用其他中枢神经系统抑制剂可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于这些风险，请避免在服用苯二氮卓类，其他中枢神经系统抑制剂或酒精的患者中使用阿片类止咳药[见药物相互作用（ 7.1，7.4） ] 。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期同时使用阿片类止咳药和苯二氮卓类药物，其他中枢神经系统抑制剂或酒精会带来类似的风险。

如果将Tussigon与苯二氮卓类药物，酒精或其他CNS抑制剂一起使用，则建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

在接受图西贡治疗时，患者不得饮用酒精饮料，含酒精的处方药或非处方药。酒精与Tussigon的共掺入可能导致血浆水平升高和氢可酮的潜在致命过量[见药物相互作用（7.1） ] 。

胃肠道疾病患者的使用风险

患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者禁忌使用Tussigon [见禁忌症（4） ] 。在Tussigon中使用氢可酮可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

抗胆碱能药与Tussigon并用可能会导致麻痹性肠梗阻[参见药物相互作用（7.9） ] 。

Tussigon中的氢可酮可能会导致便秘或肠梗阻，特别是在患有潜在肠动力障碍的患者中。潜在的肠道动力障碍患者慎用。

Tussigon中的氢可酮可能会导致Oddi括约肌痉挛，导致胆道压力升高。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加[见警告和注意事项（5.15） ] 。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

头部受伤，意识受损，颅内压增高或脑肿瘤的患者使用的风险

颅脑损伤，颅内病变或颅内压已有升高的患者应避免使用Tussigon。在可能易受颅内CO 2保留作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤证据的患者）中，塔西贡可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。此外，阿片类药物会产生不良反应，可能使头部受伤患者的临床病程难以理解。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Tussigon中的氢可酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监视有癫痫病史的患者，以防止在Tussigon治疗期间癫痫发作的控制恶化。

严重低血压

图西贡可能引起非卧床患者的严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加[见药物相互作用（7.4） ]。启动Tussigon后，应监测这些患者的低血压迹象。

在患有循环休克的患者中，塔西贡可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Tussigon。

新生儿阿片类药物戒断综合征

不建议将Tussigon用于孕妇。怀孕期间长时间使用Tussigon可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特殊人群中使用（8.1） ，患者咨询信息（17） ] 。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

药物/实验室测试的相互作用

由于阿片类激动剂可能会增加胆道压力，从而导致血浆淀粉酶或脂肪酶水平升高，因此在服用一定剂量的Tussigon后24小时内，对这些酶水平的测定可能并不可靠。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ，药物滥用和依赖性（9.3） ]
• 危及生命的呼吸抑制[见警告和注意事项（5.2 ， 5.3 ， 5.4 ， 5.8） ，药物过量（10） ]
• 因用药错误而导致的意外用药过量和死亡[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 精神和/或身体能力受损的精神觉醒降低[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.8） ，药物相互作用（ 7.1，7.4） ]
• 麻痹性肠梗阻，胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 颅内压升高[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 头部受伤患者的临床病程模糊[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

在临床研究，文献或氢可酮和/或荷马平的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应可能是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

图西贡最常见的不良反应包括：镇静（嗜睡，精神模糊，嗜睡），精神和身体机能受损，头昏眼花，头晕，头痛，口干，恶心，呕吐和便秘。

其他反应包括：

过敏反应：据报道，氢可酮是塔西贡的一种成分。

整个身体：昏迷，死亡，疲劳，摔伤，嗜睡。

心血管疾病：周围水肿，血压升高，血压降低，心动过速，胸痛，心慌，晕厥，体位性低血压，QT间期延长，潮热。

中枢神经系统：面部运动障碍，失眠，偏头痛，颅内压增高，癫痫发作，震颤。

皮肤病：潮红，多汗，瘙痒，皮疹。

内分泌/代谢：在同时使用阿片类药物和5-羟色胺能药物的过程中，曾报告过5-羟色胺综合征（一种可能危及生命的疾病）的病例。据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。长期使用阿片类药物会引起雄激素缺乏症。

胃肠道：腹部疼痛，肠梗阻，食欲下降，腹泻，吞咽困难，口干，GERD，消化不良，胰腺炎，麻痹性肠梗阻，胆道痉挛（Oddi括约肌痉挛）。

泌尿生殖系统：泌尿道感染，输尿管痉挛，囊泡括约肌痉挛，尿retention留。

实验室：血清淀粉酶升高。

肌肉骨骼：关节痛，腰酸，肌肉痉挛。

眼科：瞳孔缩小（瞳孔缩小），视觉障碍。

精神科：躁动，焦虑，意识混乱，恐惧，烦躁不安，抑郁。

生殖：性腺机能减退，不育。

呼吸道：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，鼻塞，鼻咽炎，呼吸抑制，鼻窦炎，上呼吸道感染。

其他：药物滥用，药物依赖，阿片类药物戒断综合征。

药物相互作用

没有与Tussigon进行特异性药物相互作用的研究。

醇

酒与Tussigon并用可能会导致氢可酮血浆水平升高，并可能导致致命的氢可酮过量用药。指导患者在使用Tussigon治疗时不要饮用酒精饮料或使用含酒精的处方或非处方产品[请参阅警告和注意事项（5.8） ，临床药理学（12.3） ]。

CYP3A4和CYP2D6的抑制剂

并用Tussigon和CYP3A4抑制剂，例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）或蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）会增加氢可酮的血浆浓度，导致增加或延长的氢可酮浓度阿片类药物作用。当同时使用Tussigon和CYP2D6和CYP3A4抑制剂时，这些作用可能会更加明显，尤其是在达到稳定剂量的Tussigon后添加抑制剂时[见警告和注意事项（5.7） ] 。停止使用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，氢可酮血浆浓度将降低[见临床药理学（12.3） ] ，导致对氢可酮产生身体依赖性的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。

服用CYP3A4或CYP2D6抑制剂时避免使用Tussigon。如果需要同时使用，应定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

CYP3A4诱导剂

并用Tussigon和CYP3A4诱导剂，如rifampin，carbamazepine或phenytoin，可降低氢可酮的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ] ，导致已患有身体依赖性的患者疗效降低或出现戒断综合征氢可酮[见警告和注意事项（5.7） ] 。停止使用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的降低，氢可酮血浆浓度将升高[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会增加或延长治疗作用和不良反应，并可能导致严重的呼吸抑制。

在服用CYP3A4诱导剂的患者中避免使用Tussigon。如果有必要同时使用CYP3A4诱导剂，请跟随患者降低疗效。

苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂

由于具有附加的药理作用，苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精，其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药和其他阿片类药物）的并用会增加发生低血压，呼吸抑制，严重的镇静，昏迷和死亡。避免在服用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的患者中使用Tussigon [参见警告和注意事项（5.8） ] ，并指导患者在使用Tussigon时避免饮酒[参见药物相互作用（7.1），患者咨询信息（17） ] 。

血清素药物

阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物并用会导致血清素综合征。如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始时。如果怀疑血清素综合症，请中止Tussigon。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或在14天内服用MAOI的患者，避免使用Tussigon。将MAOI或三环抗抑郁药与氢可酮（在Tussigon中的活性成分之一）一起使用可能会增强抗抑郁药或氢可酮的作用。 MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为5-羟色胺综合征或阿片类药物毒性（例如，呼吸抑制，昏迷） 。

肌肉松弛剂

氢可酮可能增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并导致呼吸抑制的程度增加。服用肌肉松弛剂的患者避免使用Tussigon。如果需要同时使用，请监测患者的呼吸抑制迹象，该迹象可能比预期的要大。

利尿剂

阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。监测患者的利尿迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。

抗胆碱药

抗胆碱能药物与Tussigon并用可能会增加尿retention留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.9） ] 。当Tussigon与抗胆碱能药物同时使用时，监测患者的尿retention留或胃动力降低的迹象。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

不建议将Tussigon用于孕妇，包括在分娩期间或临产前使用。

怀孕期间长期使用阿片类药物可能会导致新生儿阿片类药物戒断综合征[见警告和注意事项（5.13） ，临床考虑] 。

目前尚无孕妇使用Tussigon的数据可告知与药物相关的不良发育结果风险。已发表的有关氢可酮的研究报告了不一致的发现，并且存在重要的方法学局限性（参见数据）。

Tussigon尚未进行生殖毒性研究；但是，可以对单个活性成分或相关活性成分进行研究（请参阅数据）。

在动物生殖研究中，氢可酮在器官发生期间通过皮下途径给药于怀孕的仓鼠，可产生致畸作用，其剂量约为最大推荐人类剂量（MRHD）的45倍（请参见数据）。

根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体的依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁不安，活动过度和异常的睡眠方式，高音哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。 The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.13) ] .

Labor or Delivery

Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Opioids, including Tussigon, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioids during labor for signs of excess sedation and respiratory depression.

数据

Human Data

Hydrocodone

A limited number of pregnancies have been reported in published observational studies and postmarketing reports describing hydrocodone use during pregnancy. However, these data cannot definitely establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy. Methodological limitations of these observational studies include small sample size and lack of details regarding dose, duration and timing of exposure.

动物资料

Reproductive toxicity studies have not been conducted with Tussigon; however, studies are available with individual active ingredients or related active ingredients.

Hydrocodone

In an embryofetal development study in pregnant hamsters dosed on gestation day 8 during the period of organogenesis, hydrocodone induced cranioschisis, a malformation, at approximately 45 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 102 mg/kg). Reproductive toxicology studies were also conducted with codeine, an opiate related to hydrocodone. In an embryofetal development study in pregnant rats dosed throughout the period of organogenesis, codeine increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 65 times the MRHD of hydrocodone (on a mg/m 2 basis with a maternal oral dose of codeine at 120 mg/kg/day); however, these effects occurred in the presence of maternal toxicity. In embryofetal development studies with pregnant rabbits and mice dosed throughout the period of organogenesis, codeine produced no adverse developmental effects at doses approximately 30 and 160 times, respectively, the MRHD of hydrocodone (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses of codeine at 30 mg/kg/day in rabbits and 600 mg/kg/day in mice).

Homatropine

Animal studies with homatropine are not available.

哺乳期

风险摘要

Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation, respiratory depression, and death in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Tussigon.

There are no data on the presence of Tussigon in human milk, the effects of Tussigon on the breastfed infant, or the effects of Tussigon on milk production; however, data are available with hydrocodone and homatropine.

Hydrocodone

Hydrocodone is present in breast milk. Published cases report variable concentrations of hydrocodone and hydromorphone (an active metabolite) in breast milk with administration of immediate-release hydrocodone to nursing mothers in the early post-partum period with relative infant doses of hydrocodone ranging between 1.4 and 3.7%. There are case reports of excessive sedation and respiratory depression in breastfed infants exposed to hydrocodone. No information is available on the effects of hydrocodone on milk production.

Homatropine

No information is available on the levels of homatropine in breast milk or on milk production. The published literature suggests that homatropine may decrease milk production based on its anticholinergic effects ( see Clinical Considerations ).

临床注意事项

Infants exposed to Tussigon through breast milk should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid is stopped, or when breastfeeding is stopped.

生殖潜力的男性和女性

不孕症

Chronic use of opioids, such as hydrocodone, a component of Tussigon, may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] .

儿科用

Tussigon is not indicated for use in patients younger than 18 years of age because the benefits of symptomatic treatment of cough associated with allergies or the common cold do not outweigh the risks for use of hydrocodone in these patients [see Indications (1) , Warnings and Precautions (5.3) ] .

Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received hydrocodone [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death, Tussigon is contraindicated in children less than 6 years of age [see Contraindications (4) ] .

老人用

Clinical studies have not been conducted with Tussigon in geriatric populations.

Use caution when considering the use of Tussigon in patients 65 years of age or older. Elderly patients may have increased sensitivity to hydrocodone; greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function; or concomitant disease or other drug therapy [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, including Tussigon. Respiratory depression has occurred after large initial doses of opioids were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration [see Warnings and Precautions (5.4 , 5.8) ] .

Hydrocodone is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, monitor these patients closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

肾功能不全

The pharmacokinetics of Tussigon has not been characterized in patients with renal impairment. Patients with renal impairment may have higher plasma concentrations than those with normal function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Tussigon should be used with caution in patients with severe impairment of renal function, and patients should be monitored closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

肝功能不全

The pharmacokinetics of Tussigon has not been characterized in patients with hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment may have higher plasma concentrations than those with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Therefore, Tussigon should be used with caution in patients with severe impairment of hepatic function, and patients should be monitored closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

药物滥用和依赖性

Controlled Substance

Tussigon contains hydrocodone, a Schedule II controlled substance.

滥用

Hydrocodone

Tussigon contains hydrocodone, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids including morphine and codeine. Tussigon can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.1) ].

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, since use of opioid analgesic and antitussive products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

"Drug-seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated "loss" of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating health care provider(s). "Doctor shopping" (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Health care providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Tussigon, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs.

Risks Specific to Abuse of Tussigon

Tussigon is for oral use only. Abuse of Tussigon poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of Tussigon with alcohol and other central nervous system depressants [see Warnings and Precautions (5.8) , Drug Interactions (7.1 , 7.4) ] .

Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

Dependence

Psychological dependence, physical dependence, and tolerance may develop upon repeated administration of opioids; therefore, Tussigon should be prescribed and administered for the shortest duration that is consistent with individual patient treatment goals and patients should be reevaluated prior to refills [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.1) ] .

Physical dependence, the condition in which continued administration of the drug is required to prevent the appearance of a withdrawal syndrome, assumes clinically significant proportions only after several weeks of continued oral opioid use, although some mild degree of physical dependence may develop after a few days of opioid therapy.

If Tussigon is abruptly discontinued in a physically-dependent patient, a withdrawal syndrome may occur. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (eg, naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (eg, pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (eg, buprenorphine). Some or all of the following can characterize this syndrome: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis.也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。

Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [ see Use in Specific Populations (8.1) ] .

过量

Clinical Presentation

Hydrocodone

Acute overdose with hydrocodone is characterized by respiratory depression (a decrease in respiratory rate and/or tidal volume, Cheyne-Stokes respiration, cyanosis), extreme somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, and, in some cases, pulmonary edema, bradycardia, partial or complete airway obstruction, atypical snoring, hypotension, circulatory collapse, cardiac arrest, and death.

Hydrocodone may cause miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (eg, pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origin may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations [see Clinical Pharmacology (12.2) ] .

Homatropine

Homatropine has broad, nonspecific anticholinergic / antimuscarinic activity that similar to, although less potent than, atropine. Overdosage of homatropine can cause mydriasis and cycloplegia (fixed and dilated pupils), dry mouth and eyes, decreased sweating, hyperthermia, flushing, headache, visual blurring, gastrointestinal symptoms, constipation, urinary retention, tachycardia and palpitations, anxiety, restlessness, agitation, hallucinations, convulsions, cardiac arrhythmias and coma. Anticholinergic agents can also precipitate acute narrow angle glaucoma.

Treatment of Overdose

Treatment of overdosage is driven by the overall clinical presentation, and consists of discontinuation of Tussigon together with institution of appropriate therapy. Give primary attention to the reestablishment of adequate respiratory exchange through provision of a patent and protected airway and the institution of assisted or controlled ventilation. Employ other supportive measures (including oxygen and vasopressors) in the management of circulatory shock and pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life-support techniques.胃排空可用于去除未吸收的药物。

The opioid antagonists, naloxone and nalmefene, are specific antidotes for respiratory depression resulting from opioid overdose. For clinically significant respiratory or circulatory depression secondary to hydrocodone overdose, administer an opioid antagonist.在没有临床上明显的呼吸抑制的情况下，不应给予拮抗剂。 Because the duration of opioid reversal is expected to be less than the duration of action of hydrocodone in Tussigon, carefully monitor the patient until spontaneous respiration is reliably reestablished. If the response to an opioid antagonist is suboptimal or only brief in nature, administer additional antagonist as directed by the product's prescribing information.

Hemodialysis is not routinely used to enhance the elimination of hydrocodone from the body.

Physostigmine may be used parenterally for the treatment of the signs and symptoms of homatropine toxicity.

Tussigon Description

Tussigon tablets contain hydrocodone an opioid agonist, and homatropine, a muscarinic antagonist.

Each tablet of Tussigon contains 5 mg of hydrocodone bitartrate, USP and 1.5 mg of homatropine methylbromide, USP for oral administration.

Tussigon also contains the following inactive ingredients: Colloidal Silicon Dioxide NF, FD & C Blue No. 1 Aluminum Lake, Lactose Monohydrate NF, Microcrystalline Cellulose NF, Pregelatinized Starch NF, Stearic Acid NF, Talc USP.

Hydrocodone Bitartrate

The chemical name for hydrocodone bitartrate is morphinan-6-one, 4,5-epoxy-3-methoxy-17- methyl-, (5α)-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1), hydrate (2:5). It is also known as 4,5α-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one tartrate (1:1) hydrate (2:5). It occurs as a fine white crystal or crystalline powder, which is derived from the opium alkaloid, thebaine. It has a molecular weight of 494.50 and has the following chemical structure:

C 18 H 21 NO 3 ∙ C 4 H 6 O 6 ∙ 2½H2O MW 494.490

Homatropine Methylbromide

The chemical name for homatropine methylbromide is 8-Azoniabicyclo [3.2.1]octane,3-[(hydroxyphenyl-acetyl)oxy]-8,8-dimethyl-,bromide, endo-. It occurs as a white crystal or fine white crystalline powder. It has a molecular weight of 370.29 and has the following chemical structure:

	C 17 H 24 BrNO 3 HOMATROPINE METHYLBROMIDE

Tussigon - Clinical Pharmacology

作用机理

Hydrocodone

Hydrocodone is an opioid agonist with relative selectivity for the mu-opioid receptor, although it can interact with other opioid receptors at higher doses.氢可酮和其他鸦片制剂的确切作用机理尚不清楚。 however, hydrocodone is believed to act centrally on the cough center. In excessive doses, hydrocodone will depress respiration.

Homatropine

Homatropine is an anticholinergic that inhibits activity of the muscarinic acetylcholine receptor with less potency than atropine.

药效学

Hydrocodone

Effects on the Central Nervous System

Hydrocodone produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and to electrical stimulation.

Hydrocodone causes miosis, even in total darknes