缬草胺

Valchlor Gel的适应症和用法

VALCHLOR适用于接受过先前皮肤定向治疗的患者的IA和IB真菌病样真菌性皮肤T细胞淋巴瘤的局部治疗。

Valchlor凝胶剂量和给药

剂量和剂量修改

仅用于局部皮肤科

每天一次在皮肤的患处涂上Valchlor Gel薄膜。

对于任何级别的皮肤溃疡，水疱或中度或重度皮炎（即，明显的皮肤红肿和浮肿），请停止使用VALCHLOR的治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]。改善后，可以每3天减少一次的频率重新开始使用VALCHLOR的治疗。如果允许重新引入治疗至少一个星期，则可以将应用频率增加到隔日至少一星期，如果可以忍受，则可以增加至每天一次。

申请说明

VALCHLOR是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

处理或应用VALCHLOR后，患者必须用肥皂和水彻底洗手。

给患者使用VALCHLOR时，护理人员必须戴一次性腈手套，并在除去手套后用肥皂和水彻底洗手。如果意外皮肤接触到VALCHLOR，护理人员必须立即用肥皂和水彻底冲洗暴露的区域至少15分钟，并脱去污染的衣服[参见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

使用VALCHLOR时，患者或护理人员应遵循以下说明：

• 立即或从冰箱中取出后30分钟内使用。每次使用后立即将VALCHLOR返回冰箱。
• 至少在淋浴或洗涤前4小时或之后30分钟涂于完全干燥的皮肤上。涂抹后让处理过的区域干燥5至10分钟，然后再覆盖衣服。
• 润肤剂（保湿剂）可在施药前2小时或施药后2小时施用于治疗部位。
• 请勿在使用VALCHLOR的皮肤区域使用闭塞敷料。
• 在VALCHLOR干燥之前，请避免起火，燃烧和吸烟[参见警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

剂型和优势

VALCHLOR中的活性成分是甲氯乙胺。每支VALCHLOR试管均包含60克0.016％w / w的氯乙胺透明凝胶（相当于0.02％的氯乙胺盐酸盐）。

禁忌症

已知对甲氧乙胺严重过敏的患者禁用VALCHLOR的使用。甲氯乙胺的局部制剂已发生超敏反应，包括过敏反应。

警告和注意事项

粘膜或眼损伤

眼睛接触甲乙胺会导致疼痛，烧伤，炎症，畏光和视力模糊。可能发生失明和严重的不可逆的前眼损伤。告诫患者，如果发生眼部暴露，（1）立即用大量水，生理盐水或平衡盐眼科冲洗液冲洗至少15分钟，并且（2）立即获得医疗护理（包括眼科咨询）。

口腔粘膜或鼻粘膜等粘膜暴露会引起疼痛，发红和溃疡，这可能很严重。如果发生粘膜接触，立即用大量水冲洗至少15分钟，然后立即就医。

次要接触VALCHLOR

避免让患者以外的个人直接与VALCHLOR接触。二次接触的风险包括皮炎，粘膜损伤和继发癌症。按照建议的应用说明进行操作，以防止二次暴露[参见剂量和用法（ 2.2 ） ]。

皮炎

最常见的不良反应是皮炎，发生在56％的患者中[见不良反应（ 6.1 ） ]。皮肤炎为23％的患者为中度或重度。监测患者是否发红，肿胀，发炎，发痒，起水泡，溃疡和继发性皮肤感染。面部，生殖器，肛门和三叉皮肤的皮肤炎风险增加。遵循皮炎的剂量调整说明[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

非黑色素瘤皮肤癌

在临床试验期间或治疗后随访的一年中，有4％（4％，11/255）的患者患上了非黑素瘤皮肤癌：接受VALCHLOR的患者为2％（3/128），而接受治疗的患者为6％ （8/127）接受甲氧乙胺软膏比较剂的患者。其中一些非黑色素瘤皮肤癌发生在接受过已知可引起非黑色素瘤皮肤癌的治疗的患者中。在用VALCHLOR治疗期间和之后，监测患者是否患有非黑色素瘤皮肤癌。非黑色素瘤皮肤癌可能发生在皮肤的任何区域，包括未经治疗的区域。

胚胎胎儿毒性

根据人类的病例报告，动物繁殖研究的发现，其作用机理以及遗传毒性发现，甲草胺可能引起胎儿伤害。有病例报告指出，全身应用甲氧乙胺的孕妇患有畸形儿。甲氯乙胺对动物单次皮下给药后具有致畸性和胚胎致死性。建议女性在使用VALCHLOR时避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物或患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ]。

易燃凝胶

酒精类产品（包括VALCHLOR）是易燃的。请遵循推荐的应用说明[参见剂量和用法（ 2.2 ） ]。

不良反应

在处方信息的其他部分中详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 粘膜或眼睛受伤[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 二次接触VALCHLOR [参见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 皮肤炎[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 非黑色素瘤皮肤癌[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

在随机化的，观察者盲，对照试验中，VALCHLOR 0.016％（相当于0.02％的HCl氮芥）中的溶液相比，阿夸福®的氮芥的HCl 0.02％软膏（比较）[见临床研究（ 14 ）。最长治疗时间为12个月。 VALCHLOR组的患者中有63％（63％）的患者和比较者组中的67％的患者完成了12个月的治疗。

与最常见的不良反应相关的身体系统是皮肤和皮下组织疾病。表1列出了最常见的不良反应（发生在至少5％的患者中）。

在临床试验中，中度至重度皮肤相关不良事件通过减少治疗，停药或停药来控制。因不良反应而停药的患者中有22％的患者接受了VALCHLOR治疗，而18％的患者接受了比较药物。有67％（67％）的不良反应停药发生在治疗的前90天内。接受VALCHLOR治疗的患者中有34％发生了暂时性治疗暂停，而使用比较药物治疗的患者中有20％发生了暂时性治疗暂停。服用VALCHLOR的患者中有23％的患者出现给药频率降低，而使用比较剂的患者中12％的患者出现给药频率降低。

接受VALCHLOR治疗的患者中有13％的患者血红蛋白，中性粒细胞计数或血小板数量减少，而使用Comparator的患者则减少17％。

药物相互作用

VALCHLOR尚未进行药物相互作用研究。局部给予VALCHLOR未观察到全身暴露；因此，不可能发生全身性药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据人类的病例报告，动物繁殖研究的发现，其作用机理以及遗传毒性发现，甲草胺可能引起胎儿伤害。

可用的已发表的关于接受静脉注射甲氯乙胺的孕妇的病例报告表明，当孕妇全身性暴露时，甲氯乙胺会导致重大的出生缺陷。在动物繁殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和雪貂皮下注射甲氧乙胺会导致胚胎胎儿死亡，生长改变和结构异常。根据孕妇使用VALCHLOR的有限可用数据，如果在怀孕期间使用VALCHLOR或患者在服药期间怀孕，则应告知患者胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据
孕妇使用VALCHLOR的可用数据有限，未显示新生儿先天性畸形的证据。据报道，在妊娠期间接受全身性甲氯乙胺的妇女中有先天性畸形新生儿的病例。

动物资料
甲氯乙胺单次皮下注射1 mg / kg时，会在大鼠和雪貂中引起胎儿畸形。在动物中的其他发现包括以单次皮下注射方式给药时的胚胎致死率和生长迟缓。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中甲草胺或其代谢产物的存在，该药物对母乳喂养孩子的影响或该药物对产奶量的影响的数据。由于通过暴露于母亲的皮肤有可能局部或全身性暴露于VALCHLOR，并且在母乳喂养的儿童中因甲乙胺而引起严重不良反应，因此建议患者在VALCHLOR治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

建议有生育潜力的女性患者在接受VALCHLOR治疗期间使用有效的避孕方法。应使用屏障避孕方法，以避免生殖器官直接接触VALCHLOR。

雄性

根据遗传毒性结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用VALCHLOR治疗期间使用有效的避孕方法[参见非临床毒理学（ 13.1 ） ]。应使用屏障避孕方法，以避免生殖器官直接接触VALCHLOR。

不孕症

根据动物数据，甲草胺可能会损害男性和女性的生育能力[见非临床毒理学（ 13.1 ） ]。影响生育力的可逆性尚不清楚。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床试验中，总共有79名65岁及以上的患者（占临床试验人群的31％）接受了VALCHLOR或比较药物的治疗。接受VALCHLOR治疗的65岁或以上患者中有44％（44％）达到了CAILS反应，而65岁以下的患者中有66％（70％）65岁以上的患者出现了皮肤不良反应和38％的人由于不良反应而中止治疗，而65岁以下的患者分别为58％和14％。在比较组中，各年龄组之间的停药率存在相似的差异。

Valchlor凝胶说明

VALCHLOR是一种局部用产品，其中含有盐酸甲氯乙胺（一种烷基化药物）。盐酸甲氧乙胺为白色至类白色固体，极易溶于水和甲醇，部分溶于丙酮，通常不溶于有机溶剂。

盐酸甲氯乙胺化学上称为2-氯-N- （2-氯乙基） -N-甲基乙胺盐酸盐。分子量为192.52，熔点为108-111℃。经验式为C 5 H 11 Cl 2 N·HCl，结构式为：CH 3 N（CH 2 CH 2 Cl） 2 ·HCl。

每支VALCHLOR试管中均含有60g凝胶，其中含有0.016％w / w的氯乙胺（相当于0.02％的氯乙胺HCl），该凝胶中的以下惰性成分是：二甘醇单乙醚，丙二醇，异丙醇，甘油，乳酸，羟丙基纤维素，氯化钠，薄荷醇，乙二胺四乙酸二钠，丁基化羟基甲苯。

Valchlor Gel-临床药理学

作用机理

甲乙胺，也称为氮芥，是一种抑制快速增殖细胞的烷基化剂。

药代动力学

对患者局部给予VALCHLOR后，无法检测到全身暴露。在分别用VALCHLOR（氯乙胺凝胶0.016％）和相同配方（由氯乙胺0.032％w / w组成）治疗后，对16例和15例患者的血样进行了分析。对于接受了0.016％的甲氯乙胺的患者，在给药前，第1天和就诊的第一个月收集样品以测量甲氯乙胺的浓度。局部给予0.016％的甲氧乙胺后，在任何患者中均未观察到血浆甲氯乙胺的浓度。接受甲氧乙胺0.032％治疗的患者在治疗2、4或6个月后没有可测定的甲氧乙胺或半芥末浓度。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

甲氯乙胺每隔2周静脉注射4剂2.4 mg / kg（0.1％溶液），对小鼠具有致癌作用，长达2年的观察结果。观察到胸腺淋巴瘤和肺腺瘤的发生率增加。以4 mg / kg的剂量在小鼠皮肤上涂抹甲氧乙胺长达33周，导致33只小鼠中的9只出现鳞状细胞瘤。

甲氯乙胺在多种遗传毒理学研究中具有遗传毒性，其中包括细菌反向突变测定（Ames试验）中的突变以及哺乳动物细胞中的染色体畸变。在ICR / Ha Swiss小鼠中产生了主要的致死突变。

VALCHLOR的生殖作用尚未研究。但是，已发表的文献表明，全身施用甲氧乙胺可能会影响生育能力。每两周静脉给予最多12剂静脉注射甲氧乙胺会损害雄性大鼠的生育能力，每日剂量为0.25至0.5 mg / kg。当以0.5 mg / kg的剂量连续四天对雄性和雌性小鼠腹膜内施用甲氧乙胺时，将接受治疗的雄性与接受治疗的雌性配对时，怀孕率降低（从80％降至12.5％）。静脉注射甲氯乙胺治疗与迟发性美尼亚痛，少经，暂时性或永久性闭经有关。

动物毒理学和/或药理学

动物研究表明，甲草胺对皮肤和眼睛有腐蚀作用，是强力的起泡剂，对呼吸道的粘膜有刺激性，并且经口服途径剧毒。

临床研究

在一项针对260例IA，IB和IIA真菌病真菌样皮肤T细胞淋巴瘤（MF-CTCL）患者的随机，多中心，观察者盲点，主动控制，非劣效性的临床试验中评估了VALCHLOR的疗效至少接受过一种皮肤定向治疗的人。排位现有治疗包括局部皮质类固醇，光疗，Targretin®凝胶，和局部氮芥。不需要患者对先前的疗法不耐受或不耐受。

进行分层基础阶段（IA与IB和IIA）的患者，然后随机接受VALCHLOR 0.016％（相当于0.02％盐酸氮芥），或阿夸福®的盐酸氮芥0.02％软膏（比较），在13个中心在美国。由于违反了涉及单个部位随机分组的方案，因此将18名患者排除在疗效分析之外。

研究药物每天局部使用12个月。在研究过程中不允许同时使用局部糖皮质激素。对于皮炎，给药可以暂停或以减少的频率继续进行。 Valchlor Gel的平均每日使用量为2.8 g（每月1至2管）。每日最大用量为10.5克（每月5至6管）。

在最初的6个月中每月对患者进行反应评估，然后在最后6个月中每2个月使用指数病变严重程度综合评估（CAILS）评分。通过将以下类别的严重程度得分相加得出最多5个指数病变的CAILS得分：红斑，脱屑，斑块升高和表面积。对于红斑和结垢，严重程度从0（无）到8（严重）分级。 0至3用于牙菌斑升高;表面积为0到9。响应定义为基线CAILS得分降低大于或等于50％，基线CAILS得分在至少4周后的下次访问中得到确认。完全应答定义为确认的CAILS得分为0。如果应答率（VALCHLOR / Comparator）之比附近的95％置信区间（CI）的下限大于或，则认为存在自卑感。等于0.75。

还使用严重性加权评估工具（SWAT）对患者进行评估。通过测量每个涉及的面积占总体表面积（％BSA）的百分比并将其乘以严重性加权因子（1 =斑块，2 =斑块，3 =肿瘤或溃疡）得出SWAT分数。应答定义为基线SWAT得分降低大于或等于50％，该应答在至少4周后的下次访问中得到确认。

治疗组之间基线人口统计学和疾病特征是平衡的。 VALCHLOR组的中位年龄为57岁，比较组的中位年龄为58岁。大多数患者为男性（VALCHLOR组为60％，Comparator组为59％）和白人（两个治疗组均为75％）。两个治疗组中先前治疗的中位数为2。以前最常见的治疗方法是局部使用皮质类固醇激素（两个治疗组中86％的患者使用过）。基线时，VALCHLOR组的中位表面积（BSA）为8.5％（范围1％，61％），而比较组为9％（范围1％，76％）。

VALCHLOR组的患者中有60％（60％），而比较组的患者中有48％基于CAILS评分获得了缓解。根据CAILS的整体回应率比率为1.24（95％CI为0.98，1.58），VALCHLOR不亚于比较器。完整的答复占CAILS或SWAT总体答复的一小部分（表2 ）。两个治疗组的CAILS总体反应的发作显示范围从1到11个月不等。

参考资料

1 OSHA危险药物。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

VALCHLOR以60g管的形式提供，为0.016％w / w甲氧乙胺的透明凝胶[NDC 69639-120-01]。

分配之前，将其存放在-13°F至5°F（-25°C至-15°C）的冰箱中。告知患者，一旦分配，需要冷藏。

VALCHLOR是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（用药指南）

建议患者注意以下事项，并提供《用药指南》的副本。

患者和护理人员使用VALCHLOR的说明：

每天一次将VALCHLOR薄膜涂在皮肤的受影响区域[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

处理或应用VALCHLOR后，患者必须用肥皂和水彻底洗手。给患者使用VALCHLOR时，护理人员必须戴一次性腈手套，并在除去手套后用肥皂和水彻底洗手。如果意外的皮肤接触到VALCHLOR，护理人员必须立即用肥皂和水彻底清洗暴露的区域，并脱去污染的衣服[参见剂量和用法（ 2.2 ） ]。

患者和护理人员在使用VALCHLOR时应遵循以下说明[参见剂量和用法（ 2.2 ） ]：

• 从冰箱中取出后立即或在30分钟内使用。每次使用后立即将VALCHLOR返回冰箱。
• 在淋浴或清洗前至少4小时或之后30分钟，将VALCHLOR涂于完全干燥的皮肤上。涂抹后让处理过的区域干燥5至10分钟，然后再覆盖衣服。
• 可以在使用VALCHLOR之前2小时或之后2小时将润肤剂（保湿剂）施用到治疗部位。
• 不应在使用VALCHLOR的皮肤区域使用封闭（气密或水密）敷料。

VALCHLOR患者和护理人员存放说明

将VALCHLOR冷藏在36°F-46°F（2°C-8°C）之间的温度下存放。告知患者遵守建议的储存条件将确保VALCHLOR能够按预期工作。患者在使用每天在室温下放置超过一小时的VALCHLOR之前，应咨询药剂师。未使用的产品应在90天后丢弃[请参阅供应/储存和处理方式（ 16 ） ]。

用干净的手将试管放回原包装盒中，然后放入冰箱。将VALCHLOR放在其原始包装盒中，避免儿童接触，并且在冰箱中存放时避免接触食物。

未使用的VALCHLOR，空管和用过的涂抹手套应丢弃在家庭垃圾中，以防止意外涂抹或被其他人（包括儿童和宠物）误食。

粘膜或眼损伤

眼睛接触甲乙胺会导致疼痛，烧伤，炎症，畏光和视力模糊。可能会出现失明和严重的不可逆眼损伤。如果发生眼睛接触，立即用大量的水，生理盐水或平衡盐眼科冲洗液冲洗至少15分钟，然后立即进行眼科咨询[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

口腔粘膜或鼻粘膜等粘膜暴露会引起疼痛，发红和溃疡，这可能很严重。如果发生粘膜接触，请立即用大量水冲洗至少15分钟，然后立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

次要接触VALCHLOR

避免让患者以外的个人直接与VALCHLOR接触。二次接触的风险包括皮炎，粘膜损伤和继发癌症。协助将VALCHLOR用于患者的护理人员在处理VALCHLOR时必须戴一次性腈手套。如果眼睛，嘴或鼻子发生二次接触，请立即用大量清水冲洗暴露区域至少15分钟。用肥皂和水彻底清洗皮肤上受影响的部位[参见剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

皮炎

如果患者在使用VALCHLOR后出现皮肤刺激，例如发红，肿胀，发炎，发痒，起水泡，溃疡或继发性皮肤感染，请指导患者与医生讨论如何改变治疗方案。面部，生殖器，肛门或三叉性皮肤（皮肤褶皱或皱褶）的皮肤刺激风险增加[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

非黑色素瘤皮肤癌

指导患者将任何新的皮肤病变通知医生，并定期评估皮肤癌的体征和症状。据报道，在VALCHLOR中接受活性成分的患者患有非黑素瘤皮肤癌。非黑色素瘤皮肤癌可能发生在多个区域，包括未直接用VALCHLOR治疗的区域[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]。

胚胎胎儿毒性

建议妇女在使用VALCHLOR时对胎儿有潜在风险，并避免怀孕。生殖潜在使用避孕的屏障方法的女性伴侣提醒男性同时使用VALCHLOR [见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

哺乳期

劝告女性在使用VALCHLOR治疗期间不要母乳喂养[参见在特定人群中使用（ 8.2 ） ]。

制造用于：

Helsinn Therapeutics，（美国）公司，伊瑟林，新泽西州08830

本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。修订日期：01/2020

主显示屏面板-60克管纸箱

VALCHLOR®

（甲氯乙胺）凝胶

0.016％

局部使用

免除用药指南

分配之前，请存放在冰箱中

分配后，冷藏保存

仅RX

净重60克

NDC 69639-120-01

管标签-前

管标签-背面