瓦索夫派

Vasovist的适应症和用法

指示Vasovist在磁共振血管造影（MRA）中用作造影剂，以评估患有已知或疑似外周血管疾病的成年人的主动脉闭塞性疾病（AIOD）[参见临床研究（14） ] 。

Vasovist剂量和用法

剂量准则

在长达30秒的时间内，以0.12 mL / kg体重（0.03 mmol / kg）的剂量，通过静脉内推注注射方式手动或通过动力注射方式对Vasovist进行给药，然后进行25-30 mL生理盐水冲洗。 （重量调整的剂量见表1 ）。

给药前目视检查Vasovist小瓶中是否有颗粒物和变色。如果溶液变色或有颗粒物，请勿使用。

Vasovist仅供一次性使用，打开后应立即使用。丢弃Vasovist小瓶中任何未使用的部分。

不要将静脉药物或肠胃外营养液与Vasovist混合使用。不要在与Vasovist相同的静脉内同时使用任何其他药物。

成像指南

Vasovist成像分两个阶段完成：动态成像阶段和稳态成像阶段。这两个阶段对于充分评估动脉系统都是必不可少的，并且动态成像始终要先于稳态成像。在解释稳态图像期间，静脉系统内的Vasovist可能会限制或混淆动脉病变的检测。

为了评估Vasovist在动脉系统内的初始分布，注射后应立即开始动态成像。动态成像完成后开始稳态成像，通常在Vasovist给药后5至7分钟。此时，Vasovist通常分布在整个血液中。在临床试验中，在Vasovist注射后约一小时内完成了稳态成像。

剂型和优势

Vasovist是一种用于静脉注射的无菌溶液，含有244 mg / mL（0.25 mmol / mL）的gadofosveset三钠[请参阅供应/储存和处理方法（16） ]

禁忌症

对基于lin的造影剂的先前过敏反应的历史。

警告和注意事项

肾源性全身纤维化

基于d的造影剂会增加患有急性或慢性严重肾功能不全（肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者以及由于以下原因导致的任何严重程度的急性肾功能不全的患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险肝肾综合征或围手术期肝移植期。在这些患者中，避免使用基于lin的造影剂，除非诊断信息是必不可少的且非造影增强型MRA无法提供。对于接受血液透析的患者，医生可考虑在施用基于lin的造影剂后立即开始血液透析，以增强造影剂的清除效果。 Vasovist结合血液白蛋白，使用高通量透析程序对于优化接受慢性血液透析的患者的Vasovist消除至关重要。血液透析预防NSF的有用性尚不清楚[参见盒装警告和临床药理学（12.3） ]。

在可能增加NSF风险的因素中，重复或高于推荐剂量的based类造影剂和暴露时肾功能损害的程度。

上市后的报告确定了单次或多次施用based基造影剂后NSF的发展。这些报告并不总是标识特定的代理。在产品上市前Vasovist®，在特定代理被认定的，最常见的是代理钆双胺（欧乃影TM），其次是钆喷酸葡胺（马根维显®）和弗塞胺（OptiMARK®）。 NSF还开发了在与钆贝葡胺（莫迪®）或钆特醇（ProHance®）钆双胺的顺序管理部门。上市后报告的数量可能会随时间变化，并且可能无法反映与任何特定g基造影剂有关的病例的真实比例。

暴露于任何特定的基于-的造影剂后，NSF的风险程度尚不清楚，并且在不同的试剂之间可能有所不同。已发表的报告很有限，并且主要估计使用gadodiamide的NSF风险。在一项对370例接受gadodiamide治疗的严重肾功能不全患者的回顾性研究中，NSF发生的估计风险为4％（J Am Soc Nephrol 2006; 17：2359）。轻度至中度肾功能不全或肾功能正常的患者发生NSF的风险（如果有的话）是未知的。

通过获取病史和/或实验室检查筛查所有患者的肾功能不全。施用a基造影剂时，请勿超过建议剂量，并应留出足够的时间以消除该制剂，然后再重新施用。 Vasovist的临床试验中未报道NSF [参见临床药理学（12）和剂量与给药方法（2） ]。

过敏反应

Vasovist可能引起类过敏反应和/或过敏反应，包括威胁生命或致命的反应。在临床试验中，过敏反应和/或过敏反应发生在1676名受试者中的两名。如果发生过敏性或类过敏反应，请停止进行Vasovist注射并立即开始适当的治疗。在使用Vasovist期间以及给药后数小时内，应密切观察患者，尤其是有药物反应，哮喘，过敏或其他超敏反应史的患者。在Vasovist给药之前和给药期间，应配备应急复苏设备。

急性肾功能衰竭

在肾功能不全的患者中，使用其他g试剂已发生需要透析或肾功能恶化的急性肾衰竭。 contrast造影剂剂量增加可能会增加肾衰竭的风险。通过获取病史和/或实验室检查筛查所有患者的肾功能不全。考虑有肾功能不全病史的患者进行随访肾功能评估。在Vasovist的临床试验中没有观察到急性肾功能衰竭的报道[参见临床药理学（12.3） ]。

QTc延长和心律不齐的风险

在临床试验中，在服用Vasovist后45分钟时，QTc的基线平均变化略有增加（2.8毫秒）。在24小时和72小时没有观察到增加。在使用Vasovist后45分钟时，有39/702（6％）的患者观察到QTc从基线变化30到60毫秒。在这个时间点，有3/702（0.4％）位患者的QTc升高> 60毫秒。这些QTc延长与心律不齐或症状无关。对于因QTc延长而导致心律失常高风险的患者（例如，伴随用药，潜在的心脏疾病），请考虑获取基线心电图，以帮助评估Vasovist给药的风险。如果对这些患者使用Vasovist，请考虑随访心电图和降低风险的措施（例如，患者咨询或强化心电图监测），直到大部分Vasovist从血液中清除。在肾功能正常的患者中，大多数Vasovist在注射后72小时已从血液中清除[见临床药理学（12.3） ]。

不良反应

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床研究经验

过敏反应和类过敏反应是在注射Vasovist后观察到的最常见的严重反应[见警告和注意事项（5.2） ]。

在所有评估Vasovist与MRA的临床试验中，共有1,676名患者（1379名患者和297名健康受试者）暴露于不同剂量的Vasovist。接受Vasovist治疗的1379例患者的平均年龄为63岁（范围18至91岁）。男性为66％（903），女性为34％（476）。在这一人群中，有80％（1100）白人，8％（107）黑人，12％（159）西班牙裔，1％（7）亚洲裔和<1％（6）其他种族或族裔患者。表2显示了接受0.03 mmol / kg剂量的Vasovist治疗的受试者最常见的不良反应（≥1％）。

上市后经验

由于上市后的反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在美国以外的上市后经验中发现的不良反应与临床研究中观察到的相似。

药物相互作用

注射后，Vasovist与血液白蛋白结合，并有可能改变也与白蛋白结合的其他药物的结合。在临床试验中未观察到药物相互作用反应。考虑Vasovist与同时结合白蛋白的药物相互作用的可能性。相互作用可能增强或降低伴随药物的活性[见临床药理学（12.3） ]。

华法林

在接受稳定剂量华法林治疗的10例患者的临床试验中，单剂量的Vasovist（0.05 mmol / kg）不会改变按国际标准化比率（INR）衡量的华法林抗凝活性。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚无对孕妇Vasovist的充分且对照良好的研究。在动物研究中，以人用剂量（基于体表面积）的3倍的剂量加多福韦三钠治疗的怀孕兔子的胎儿丢失和吸收率更高。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，只有在诊断价值证明对胎儿有潜在风险的情况下，才在怀孕期间使用Vasovist。

在生殖研究中，怀孕的大鼠和兔子以不同的剂量接受了gadofosveset三钠，剂量高达人体剂量的11倍（大鼠）和21.5倍（兔）（基于体表面积）。最高剂量导致两种物种的母体毒性。在以人剂量的3倍（基于体表面积）服用gadofosveset三钠的兔子中，观察到植入后损失，吸收和死胎增加。在大鼠或兔子的后代中未观察到胎儿异常。因为怀孕的动物每天重复接受Vasovist的剂量，所以它们的总暴露量显着高于对人单剂量的暴露量。

护理母亲

尚不知道gadofosveset是否在人乳中分泌。由于许多药物是从母乳中排出的，因此，对正在母乳喂养的妇女使用Vasovist时应格外小心。与婴儿接触母乳中g基造影剂有关的风险尚不清楚。有限的病例报告表明，母乳中排泄了母体g剂量的0.01％至0.04％。其他other产品的研究表明胃肠道吸收有限。这些研究是使用半衰期比Vasovist短的g产品进行的。除非诊断信息是必不可少的并且不能通过非对比MRA获得，否则应避免对正在母乳喂养的妇女使用Vasovist。

在哺乳期大鼠的乳汁中，以高达0.3 mmol / kg的剂量分泌不到1％的gadofosveset。

儿科用

尚未确定Vasovist在18岁以下患者中的安全性和有效性。 Vasovist应用于儿科患者的风险尚不清楚，并且尚无足够的数据确定剂量。由于Vasovist主要通过肾脏消除，因此肾功能不成熟的儿科患者可能有发生不良反应的特殊风险。

老人用

在临床试验中，在65岁的受试者与年龄较大和较年轻的受试者之间未观察到安全性和疗效的总体差异。尽管目前的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异，但不能排除某些老年患者更容易遭受不良反应。

过量

Vasovist注射剂已以0.15 mmol / kg的剂量（临床剂量的5倍）施用于人类。临床试验中未报告有Vasovist用药过量。如果服药过量，应直接治疗以支持所有重要功能并迅速进行对症治疗。已证明使用高通量透析程序通过血液透析可去除Gadofosveset [参见临床药理学（12.3） ]。

Vasovist说明

Vasovist（加多福韦三钠）注射液是一种无菌的，无热原的，稳定的带有二苯基环己基磷酸酯基的二亚乙基三胺五乙酸g螯合物（GdDTPA）螯合物。每毫升Vasovist注射液含244毫克的gadofosveset三钠（0.25 mmol），0.27 mg的fosveset和注射用水。

它不含防腐剂，溶液的pH范围在6.5至8.0之间。

Gadofosveset三钠是化学上的三钠-{{2-（R）-[（4,4-二苯基环己基）膦酰氧甲基]-二亚乙基三胺五乙酸））（aqua）ado（III），分子量为975.88 g / mol，经验式为C 33 H 40 GDN 3的Na 3 O 15 P.它具有结构式：

以下提供了Vasovist注射液的相关理化数据：

Vasovist-临床药理学

作用机理

静脉内注射后，加多福韦酯可逆地与内源性血清白蛋白结合，从而导致血管滞留时间比非蛋白质结合型造影剂更长。与血清白蛋白的结合还增加了fo磷酰胺的磁共振弛豫性，并减少了水质子的弛豫时间（T1），从而导致血液信号强度（亮度）增加。

药效学

在人体研究中，gadofosveset在静脉推注后最多可将血液T1值缩短长达4小时。在最高0.05 mmol / kg的剂量范围内，血浆中的弛豫度经测量为33.4至45.7 mM -1 s -1 （0.47 T）。

药代动力学

静脉给药的gadofosveset的药代动力学符合两室开放模型，注射后3分钟的平均血浆浓度（报告为平均值±SD）为0.43±0.04 mmol / L，给药后一小时的平均血浆浓度为0.24±0.03 mmol / L -注射。分配阶段的平均半衰期为0.48±0.11小时，消除阶段的平均半衰期为16.3±2.6小时。服用0.03 mmol / kg后，gadofosveset的平均总清除率为6.57±0.97 mL / h / kg。

分布：加多福韦酯在稳态下的平均分布体积为148±16 mL / kg，大致等于细胞外液的体积。循环中的g头磷酰胺的大部分与血浆蛋白结合。注射0.03 mmol / kg后的0.05、0.5、1和4小时，gadofsveset的血浆蛋白结合率为79.8％至87.4％。

代谢： Gadofosveset不会在人体中进行可测量的代谢。

排泄： Gadofosveset主要在尿液中消除，在14天内约有83.5％的注射剂量从尿液中排出。 94％（94％）的尿液排泄发生在头72小时内。在粪便中可以回收一小部分的gadofosveset剂量（约4.7％）。

特殊人群

肾功能不全：对严重肾功能不全的患者使用基于Va的造影剂（包括Vasovist）会增加NSF的风险。对轻度至中度肾功能不全的患者服用这些药物可能会增加肾功能恶化的风险[见警告和注意事项（5.1和5.3） ]。在这些患者中使用Vasovist之前，请确保没有令人满意的诊断替代方法。在中度至重度肾功能不全（肾小球滤过率<60 mL / kg / m2）的患者中，以0.01 mmol / kg至0.02 mmol / kg的剂量使用Vasovist。考虑对任何患有肾功能不全的患者进行Vasovist治疗后进行随访的肾功能评估。

在轻度，中度和重度肾功能不全的患者中进行了gadofosveset的临床研究，剂量为0.05 mmol / kg。中度（肌酐清除率：30至50 mL / min）患者中，肾功能降低，清除率显着下降，全身暴露（AUC）增加近1.75倍；严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）。消除半衰期从正常人的19小时增加到中度患者的49小时，而严重肾功能不全的患者则是70小时。 ado损伤的稳态体积和血浆蛋白结合不受肾脏损害的影响。粪便消灭gadofosveset的程度随肾功能不全的增加而增加（正常人为6.5％，严重肾功能不全患者为13.3％）。

血液透析：使用高通量过滤器通过血液透析将Gadofosveset从体内清除。使用高通量过滤器，在3个透析阶段中，透析液中over的总给药量在第一，第二和第三阶段分别平均为46.8％，12.9％和6.11％。

肝功能不全：中度肝功能损害对gadofosveset的药代动力学和血浆蛋白结合无明显影响。与正常受试者（4.8％）相比，肝功能不全受试者（2.7％）的粪便消除了adofosveset。

性别：无需根据性别调整剂量。性别对gadofosveset的药代动力学没有有意义的影响。

老人科：无需根据年龄调整剂量。年龄对加多福韦酯的药代动力学没有有意义的影响。

儿科：尚未对小儿患者的gadofosveset进行研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期的动物研究来评估gadofosveset的致癌潜力。 Gadofosveset在体外细菌反向突变测定，体外CHO染色体畸变测定和体内小鼠微核测定中均为阴性。对雌性大鼠施用2周和对雄性大鼠施用高达1.5 mmol / kg（人类剂量的8.3倍），持续4周不会损害生育力[见在特定人群中使用（8.1） ]。

临床研究

在两项多中心，开放标签的3期临床试验中评估了Vasovist的安全性和有效性。在这两项试验中，患有已知或疑似外周血管疾病的患者均接受或不接受Vasovist进行MRA以及基于导管的X射线动脉造影。诊断功效是基于在有和没有Vasovist的情况下MRA之间的敏感性和特异性的比较，以X射线动脉造影为参考标准。

在这两项试验的493位患者中，有424位被纳入了Vasovist-MRA与非对比MRA在7个血管段中检测/排除闭塞性血管疾病（≥50％狭窄）的诊断功效的比较中在主动脉区。两项试验对MRA图像的解释是由三位独立的放射线医学读者进行的，他们不了解临床数据，包括X射线动脉造影的结果。在这424例患者中，中位年龄为67岁，范围为29至87岁。 58％的患者超过65岁；白人占83％，男性占68％。

主要功效分析旨在证明与血管段水平的非对比MRA相比，Vasovist-MRA在敏感性和非劣性方面的优越性。无法解释的图像被指定为“错误诊断”的结果。此外，成功还基于不可解释的非对比MRA血管段的可接受的性能特征，这些特征在Vasovist管理后变得可以解释。具体而言，要求这些Vasovist图像的灵敏度和特异性必须超过50％。对于所有主要分析，至少要由两个相同的读者来达到这些预先指定的成功标准。

所有三位盲人读者均对Vasovist-MRA表现出敏感性方面的优势和非劣性方面的优势。每个阅读者平均评估了316个血管段的敏感性，并评估了2230个特异性。表4按读者总结了疗效结果。

在三位读者中，无对比MRA认为有5至12％的船只细分无法解释。对于这些血管段，Vasovist-MRA的敏感性范围从72％[95％CI（54％，90％）]到97％[95％CI（93％，100％）]，特异性在72％[95％] CI（67％，76％）]至84％[95％CI（81％，88％）]。

供应/存储和处理方式

Vasovist注射液是无菌，透明，无色至浅黄色溶液，在带有铝封的橡胶瓶中含有244 mg / mL（0.25 mmol / mL）的gadofosveset三钠。 Vasovist注射液的供应如下：

NDC 50419-310-01-10毫升填充10毫升一次性使用的小瓶包装，每瓶10瓶

NDC 50419-310-02-将15 mL装满10 mL小瓶装的20 mL一次性小瓶

将Vasovist注射液存放在25°C（77°F：允许偏移到15至30°C [59至86°F]）的地方。避光和防冻。

病人咨询信息

指导接受Vasovist注射液的患者在以下情况下通知其医生或医护人员：

• 怀孕或母乳喂养
• 对造影剂有过敏反应史，支气管哮喘或过敏性呼吸系统疾病史
• 有肾脏和/或肝脏疾病史
• 最近收到了基于lin的造影剂
• 有心律失常或心脏病的病史
• 正在服用任何处方药或非处方药

包括Vasovist在内的基于contrast的造影剂会增加患有严重肾功能不全或由于肝肾综合征或围手术期肝移植而导致的任何严重程度的急性肾功能不全的患者发生NSF的风险。肾功能不全严重程度较轻的患者，反复服用a基造影剂可能会增加NSF的发生风险，尤其是如果两次给药之间的时间间隔不能将先前服用的造影剂从体内清除的话。如果在这些情况下使用Vasovist，则指示患者如果出现NSF的体征或症状，例如烧伤，瘙痒，肿胀，脱屑，变硬和收紧，皮肤上出现红色或深色斑块，请联系其医生或医疗保健提供者，关节僵硬，手臂，手，腿或脚的移动，弯曲或伸直困难，髋骨或肋骨深处的疼痛或肌肉无力[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

告知患者他们可能会遇到：

• 注射部位的反应，例如：发红，轻度和短暂的灼伤或疼痛或感觉温暖或寒冷
• 瘙痒或恶心的副作用

由新泽西州韦恩的拜耳医疗保健公司分发

由马萨诸塞州列克星敦市的EPIX Pharmaceuticals，Inc.共同开发

美国专利：7,060,250； 7,229,606；和5,919,967