类维生素A

类胡萝卜素说明

类维生素A（维甲酸）是一种类维生素A，可诱导培养物中的急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞成熟。它以10毫克明胶软胶囊形式提供，可口服。每个胶囊还包含蜂蜡，丁基羟基茴香醚，乙二胺四乙酸二钠，氢化大豆油薄片，氢化植物油和大豆油。明胶胶囊壳包含甘油，黄色氧化铁，红色氧化铁，二氧化钛，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

在化学上，维甲酸是全反式维甲酸，与视黄醇（维生素A）有关。它是黄色至浅橙色的晶体粉末，分子量为300.44。

结构式如下：

类维生素A-临床药理学

作用机理

维甲酸不是溶细胞剂，而是在培养和体内诱导APL细胞的细胞分化和增殖减少。在APL患者中，维甲酸治疗可使源自白血病克隆的原始早幼粒细胞初始成熟，然后由正常多克隆造血细胞在骨髓和外周血中重新聚集，以实现完全缓解（CR）。维甲酸在APL中的确切作用机理尚不清楚。

药代动力学

维甲酸活性主要归因于母体药物。在人类药代动力学研究中，口服给药的药物被吸收良好，进入全身循环，大约三分之二的放射标记物从尿液中回收。 APL患者初次服用维甲酸后的终末消除半衰期为0.5至2小时。有证据表明维甲酸可诱导其自身的新陈代谢。在连续治疗的1周中，血浆维甲酸浓度平均下降至其第1天值的三分之一。在45 mg期间，平均维甲酸SD峰值维甲酸浓度从394±89降至138±139 ng / mL，曲线下面积（AUC）值从537±191 ng∙h / mL降至249±185 ng∙h / mL / m 2每天用药7例APL患者。对于此更改，将剂量增加到“校正”并不会增加响应。

对APL患者的单次45 mg / m 2 （〜80 mg）口服剂量导致维甲酸平均±SD峰值浓度为347±266 ng / mL。达到峰值浓度的时间在1-2小时之间。

维甲酸的表观分布量尚未确定。维甲酸在血浆中的结合率大于95％，主要与白蛋白结合。血浆蛋白结合在10到500 ng / mL的浓度范围内保持恒定。

已经在血浆和尿液中鉴定了维甲酸代谢产物。细胞色素P450酶与维甲酸的氧化代谢有关。代谢物包括13-顺式视黄酸，4-氧代反式视黄酸，4-氧代顺式视黄酸和4-氧代反式视黄酸葡糖醛酸。在APL患者中，连续给药2至6周后，每天服用45 mg / m 2剂量的维甲酸将导致4-氧代反式维甲酸酸葡萄糖醛酸的尿排泄量增加大约十倍。

放射性标记药物的研究表明，口服2.75毫克和50毫克维甲酸后，尿液和粪便中放射性的回收率超过90％。根据3位受试者的数据，大约72％的放射性在72小时内从尿液中恢复，而31％的放射性在6天内出现在粪便中。

维甲酸的药代动力学尚未在女性，不同种族的成员或患有肾或肝功能不全的个体中进行单独评估。

在连续4周接受每日维甲酸治疗的13例患者中，在第29天给予维甲酸之前1小时给予酮康唑（400至1200 mg口服剂量）导致72％的增加（218±224 vs维甲酸平均血浆AUC（375±285 ng∙h / mL）。这些相互作用中涉及的确切细胞色素P450酶尚未明确； CYP 3A4、2C8和2E与各种初步报告有关。

临床研究

在一项无标签，未经控制的单项研究者临床研究（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [MSKCC]）和两个同情人群中，对114名先前接受过治疗的APL患者和67名先前未经治疗（“从头”）患者进行了类维生素A的研究。在美国国家癌症研究所（NCI）的主持下，由多名研究人员治疗的病例。所有患者在达到CR后的90天内或30天内，每天分次口服45 mg / m 2 /天。结果如下表所示：

CR的中位时间为40至50天（范围：2至120天）。这些研究中的大多数患者在缓解期接受了细胞毒性化疗。这些结果与报道的APL细胞毒性化疗治疗复发的30％至50％的CR率和≤6个月的中位生存期相比。

15例儿科病例中有10例获得CR（10例男性中的8例和5例女性中的2例）。没有足够的黑人，西班牙裔或亚洲裔患者来估计这些组的相对缓解率，但是在每个类别中都可以看到缓解率。

细胞遗传学分析未能检测出APL中常见的t（15; 17）易位的4名患者中，有3名反应良好。 t（15; 17）易位导致产生PML /RARα基因，该基因似乎是该疾病所必需的。在这些情况下没有进行分子遗传学研究，但是很可能它们代表了蒙版易位导致PML /RARα的情况。在没有显示PML /RARα融合的情况下，未观察到对维甲酸的反应。

类胡萝卜素的适应症和用法

Vesanoid（维甲酸）胶囊适用于诱导急性早幼粒细胞白血病（APL），法裔-美裔英国（FAB）分类M3（包括M3变体）的患者缓解，其特征在于存在t（15; 17） ）对蒽环类药物耐药或已复发的PML /RARα基因易位和/或存在禁忌症。类胡萝卜素仅用于诱导缓解。最佳巩固或维持方案尚未确定，但所有患者均应接受Vesanoid诱导治疗后接受APL缓解合并和/或维持疗法的可接受形式。

禁忌症

已知对类维生素A，其任何成分或其他类维生素A过敏的患者禁用类维生素A。对对羟基苯甲酸酯敏感的患者不应使用类维生素，后者在明胶胶囊中用作防腐剂。

警告事项

怀孕类别D

见盒装警告

维甲酸对小鼠，大鼠，仓鼠，兔子和猪尾猴具有致畸和胚胎毒性作用，对孕妇给药可能会引起胎儿伤害。维甲酸在所有研究的动物中都会引起胎儿的吸收并减少活胎儿的数量。小鼠，小鼠高于2 mg / kg / day，仓鼠高于7 mg / kg / day的剂量，剂量高于10 mg / kg / kg时，发生了外部，软组织和骨骼的总体变化。一天，唯一测试的剂量是在猪尾猴中（以mg / m 2为基础，分别约为人剂量的1 / 20、1 / 4、1 / 2和4倍）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。尽管人类施用类维甾醇的经验极为有限，但人类中已记录到与使用其他类维生素A有关的自然流产增加和人类胎儿异常。报告的缺陷包括中枢神经系统，肌肉骨骼系统，外耳，眼，胸腺和大血管的异常；和面部畸形，left裂和甲状旁腺激素缺乏症。其中一些异常是致命的。智商得分低于85的病例，有或没有明显的中枢神经系统异常，也有报道。怀孕期间暴露的所有胎儿都可能受到影响，并且目前尚无产前确定哪些胎儿受到影响和不受影响的手段。

在Vesanoid治疗期间以及停止治疗后的1个月内，所有女性都必须使用有效的避孕方法。除非进行了子宫切除术，否则即使有不育或绝经史也必须使用避孕方法。每当需要避孕时，建议同时使用两种可靠的避孕方式，除非选择戒酒。如果在治疗期间确实发生了怀孕，则医生和患者应讨论继续或终止怀孕的必要性。

没有t（15; 17）易位的患者

开始使用Vesanoid进行治疗可能基于急性早幼粒细胞白血病的形态学诊断。应通过细胞遗传学研究检测t（15; 17）遗传标记来寻求APL诊断的确认。如果阴性，则应使用分子诊断技术寻求PML /RARα融合。尚未证明其他AML亚型对Vesanoid的反应率。因此，缺乏遗传标记的患者应考虑替代治疗。

维甲酸APL（RA-APL）综合征

在多达25％的接受过Vesanoid治疗的APL患者中，会发生一种致命的综合症（请参阅带框的警告和不良反应）。

呈白细胞增多症和类病毒治疗期间快速发展的白细胞增多症

请参阅盒装警告。

假瘤脑

类维生素A（包括类维生素A）与假性肿瘤脑（良性颅内高压）有关，尤其是在小儿患者中。同时使用已知会引起假性肿瘤脑/颅内高压的其他药物，例如四环素，可能会增加这种疾病的风险（请参阅预防措施：药物相互作用）。假肿瘤脑的早期体征和症状包括乳头状浮肿，头痛，恶心和呕吐以及视力障碍。有这些症状的患者应评估假性脑瘤，如果存在，应与神经系统评估相结合采取适当的护理。

血脂

多达60％的患者经历了高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症，在治疗完成后可逆。暂时不升高甘油三酸酯和胆固醇的临床后果尚不清楚，但据报道，通常在此类并发症风险较低的患者中发生静脉血栓形成和心肌梗塞。

肝功能检查结果升高

在治疗期间，有50％至60％的患者肝功能检查结果升高。在治疗期间应仔细监测肝功能检查结果，如果检查结果达到正常值上限的5倍以上，则应考虑暂时停用类维生素A。但是，这些异常中的大多数可以在不中断类固醇或完成治疗的情况下解决。

预防措施

一般

类胡萝卜素对APL患者具有潜在的显着毒性副作用。应密切观察接受治疗的患者是否有呼吸困难和/或白细胞增多的征兆（请参阅带框的警告）。在使用Vesanoid进行治疗期间，应保持适合APL患者的支持治疗，例如预防出血，及时进行感染治疗。

在治疗的第一个月内，存在可能涉及任何器官系统的血栓形成风险（静脉和动脉）（请参阅“不良反应” ）。因此，在使用类维生素A和抗纤维蛋白溶解剂（如氨甲环酸，氨基己酸或抑肽酶）联合治疗患者时，应谨慎行事（请参阅药物相互作用）。

Vesanoid治疗的患者的驾驶或操作机械的能力可能会受损，尤其是在他们出现头晕或严重头痛的情况下。

微剂量的孕酮制剂（“米尼泊尔”）可能是在用类维生素A治疗期间避孕的一种不足的方法。

实验室测试

应经常监测患者的血液学特征，凝血特征，肝功能检查结果以及甘油三酸酯和胆固醇水平。

药物相互作用

关于潜在药物相互作用的有限临床数据是可用的。

由于类病毒是通过肝P450系统代谢的，因此，在同时用药的患者中，药代动力学参数有可能发生变化，这些药物也是该系统的诱导剂或抑制剂。通常诱导肝脏P450酶的药物包括利福平，糖皮质激素，苯巴比妥和戊巴比妥。通常抑制肝P450酶的药物包括酮康唑，西咪替丁，红霉素，维拉帕米，地尔硫卓和环孢菌素。迄今为止，尚无数据表明与这些药物合用会增加或降低类维生素A的功效或毒性。

类胡萝卜素可能会导致假性肿瘤脑/颅内高压。并用Vesanoid和已知会导致假性肿瘤脑/颅内高压的药物的同时给药可能会增加这种疾病的风险（请参阅警告）。

与其他类维生素A一样，类维生素A不能与维生素A组合使用，因为维生素A过多的症状可能会加重。

很少有致命的血栓并发症发生的报道，在同时使用类维生素A和抗纤溶剂治疗的患者中。因此，在与这些药物同时使用类维沙酸时应格外小心（请参阅注意事项：一般）。

食物的作用

没有有关食物对类维生素A吸收影响的数据。当与食物一起服用时，类维生素A的吸收已显示出增强。

致癌，诱变和生育能力受损

尚未进行维甲酸的长期致癌性研究。在短期致癌性研究中，维甲酸以30 mg / kg /天的剂量（约为人类剂量的2倍（以mg / m 2为基础））被证明可增加二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠肝腺瘤和癌。当在Ames和中国仓鼠V79细胞HGPRT分析中进行检测时，维甲酸为阴性。已在人类二倍体成纤维细胞中证明了姐妹染色单体交换（SCE）的两倍增加，但其他染色体畸变测定法（包括人类外周淋巴细胞的体外测定法和体内小鼠微核测定法）均未显示出产生分裂或非整倍体的作用。在大鼠以最高5 mg / kg /天的剂量（以mg / m 2为基础的人剂量的约2/3）进行的研究中，未观察到对生育力和生殖性能的不利影响。在为期6周的对狗的毒理学研究中，以10 mg / kg /天的剂量观察到最小至明显的睾丸变性和未成熟精子数量增加（约等于人体等效剂量mg / m 2的4倍）。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于维桑类药物可能对哺乳婴儿产生严重的不良反应，因此母亲应在服用该药物之前停止哺乳。

儿科用

关于Vesanoid的儿科用途的临床数据有限。在15例使用Vesanoid治疗的儿科患者（年龄范围：1至16岁）中，完全缓解的发生率为67％。尚未确定1岁以下儿童的安全性和有效性。一些儿科患者经历严重的头痛和假性脑瘤，需要镇痛药和腰穿以缓解症状。建议在儿科患者的治疗中增加谨慎性。对于有严重和/或无法忍受的毒性的儿科患者，可考虑减少剂量；然而，尚未在儿科人群中评估低于45 mg / m 2 / day剂量的类维生素A的疗效和安全性。

老人用

在类Vesanoid临床研究的受试者总数中，21.4％为60岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

不良反应

几乎所有患者都会经历一些与药物相关的毒性反应，尤其是头痛，发烧，虚弱和疲劳。这些不良反应很少是永久性或不可逆转的，通常也不需要中断治疗。 APL患者中一些不良事件很常见，包括出血，感染，胃肠道出血，弥散性血管内凝血，肺炎，败血病和脑出血。以下描述了在用Vesanoid治疗的患者中观察到的不良事件，无论药物之间的关系如何。

典型的类维生素A毒性

最常见的不良事件与服用高剂量维生素A的患者相似，包括头痛（86％），发烧（83％），皮肤/粘膜干燥（77％），骨痛（77％），恶心/呕吐（57％），皮疹（54％），粘膜炎（26％），瘙痒（20％），出汗增加（20％），视力障碍（17％），眼部疾病（17％），脱发（14） ％），皮肤变化（14％），视力变化（6％），骨骼发炎（3％），视野缺损（3％）。

RA-APL综合征

接受过类Vesanoid治疗的APL患者经历了潜在的致命综合征，其特征为发烧，呼吸困难，急性呼吸窘迫，体重增加，影像学肺部浸润，胸膜和心包积液，水肿以及肝，肾和多器官衰竭。该综合征有时伴有心肌收缩力降低和发作性低血压，并且在伴有或不伴有白细胞增多症的情况下均已观察到。一些患者由于进行性低氧血症和多器官衰竭而死亡。该综合症通常在治疗的第一个月内发生，有些病例在首次服用类维生素A后报道。该综合征的治疗方法尚未得到严格的定义，但是在该综合征的最初症状中给予高剂量的类固醇似乎可以降低发病率和死亡率。地塞米松治疗，每12小时静脉滴注10 mg，持续3天或直到症状缓解，在首次怀疑症状时应立即开始治疗（以下一种或多种症状：发烧，呼吸困难，体重增加，胸部听诊异常）或射线照相异常）。由于这些症状，百分之六十或更多的接受Vesanoid治疗的患者可能需要大剂量类固醇。多数患者在综合征治疗期间不需要终止类维生素A疗法。

身体整体

与服用Vesanoid有关和/或与APL相关的一般疾病包括不适（66％），发抖（63％），出血（60％），感染（58％），周围水肿（52％），疼痛（37％），胸部不适（32％），水肿（29％），弥散性血管内凝血（26％），体重增加（23％），注射部位反应（17％），厌食症（17％），体重减轻（17％），肌痛（14％），胁腹痛（9％），蜂窝织炎（8％），面部浮肿（6％），体液失衡（6％），苍白（6％），淋巴失调（6％），酸中毒（3％） ，体温过低（3％），腹水（3％）。

呼吸系统疾病

曾有报告称，在服用Vesanoid的APL患者中呼吸系统异常。这些事件大多数是RA-APL综合征的症状（请参阅带框的警告）。呼吸系统不良事件包括上呼吸道疾病（63％），呼吸困难（60％），呼吸功能不全（26％），胸腔积液（20％），肺炎（14％），罗音（14％），呼气性喘息（14 ％），下呼吸道疾病（9％），肺部浸润（6％），支气管哮喘（3％），肺水肿（3％），喉水肿（3％），未指明的肺部疾病（3％）。

耳部疾病

一直以来都报告有耳部疾病，其中23％的患者报告了耳痛或耳朵有饱胀感。在6％的患者中发现了听力损失和其他未明确的耳部疾病，很少（<1％）的报告显示不可逆性听力损失。

胃肠道疾病

胃肠道疾病包括胃肠道出血（34％），腹痛（31％），其他胃肠道疾病（26％），腹泻（23％），便秘（17％），消化不良（14％），腹胀（11％），肝脾肿大（9％），肝炎（3％），溃疡（3％），未指明的肝病（3％）。

心血管和心率与心律失常

心律不齐（23％），潮红（23％），低血压（14％），高血压（11％），静脉炎（11％），心力衰竭（6％）和3％的患者：心搏停止，心肌梗塞，扩大心脏，心脏杂音，局部缺血，中风，心肌炎，心包炎，肺动脉高压，继发性心肌病。

中枢和周围神经系统疾病与精神病

头晕（20％），感觉异常（17％），焦虑症（17％），失眠（14％），抑郁症（14％），精神错乱（11％），脑出血（9％），颅内高压（9％），躁动（9％），幻觉（6％）和3％的患者：步态不正常，失语，失语，星状，小脑水肿，小脑疾病，抽搐，昏迷，中枢神经系统抑制，构音障碍，脑病，面瘫，偏瘫，反射亢进，低眼压，无光反射，神经系统反应，脊髓疾病，震颤，小腿无力，神志不清，痴呆，健忘，嗜睡，言语缓慢。

泌尿系统疾病

肾功能不全（11％），排尿困难（9％），急性肾衰竭（3％），排尿频率（3％），肾小管坏死（3％），前列腺肥大（3％）。

杂项不良事件

结节性红斑，嗜碱性粒细胞增多和高组胺症，Sweet's综合征，器质性肥大，高钙血症，胰腺炎和肌炎的个别病例已有报道。

类胡萝卜素报告的其他不良反应

很少有涉及不同部位（例如，脑血管意外，心肌梗塞，肾梗塞）的血栓形成（静脉和动脉）病例的发生（参见注意事项：一般）。

罕见有血小板增多症的报道。

生殖器溃疡

据报道少见的血管炎主要涉及皮肤。

过量

如果过量服用类维生素A，可能会出现维生素A过多的可逆迹象（头痛，恶心，呕吐，皮肤粘膜症状）。骨髓增生异常综合症或实体瘤患者的最大耐受剂量为195 mg / m 2 / day。小儿患者的最大耐受剂量较低，为60 mg / m 2 / day。过量服用其他类维生素A与短暂性头痛，面部潮红，唇炎，腹痛，头晕和共济失调有关。这些症状已迅速解决，没有明显的残留影响。

没有过量的情况下的具体治疗；但是，重要的是要在特殊的血液学部门对患者进行治疗。

类胡萝卜素的剂量和给药

推荐剂量为45 mg / m 2 /天，以两次均分的剂量给药，直到记录到完全缓解。达到完全缓解后30天或治疗90天后应中止治疗，以先到者为准。

如果在开始治疗类维生素A后，细胞遗传学和/或聚合酶链反应研究未证实t（15; 17）易位并且患者对类维生素A无反应，则应考虑适用于急性粒细胞性白血病的替代疗法。

类胡萝卜素仅用于缓解。最佳合并或维护方案尚未确定。因此，除非另有禁忌，否则所有患者均应在接受Vesanoid诱导治疗后接受APL的标准巩固和/或维持化疗方案。

Vesanoid如何提供

Vesanoid以10 mg胶囊的形式提供，两个音调（纵向），橙黄色和红棕色并印有Vesanoid 10 ROCHE。采用高密度聚乙烯提供，每瓶100颗不透明，带有防儿童进入的瓶盖（NDC 0004-0250-01）。

存放在15°至30°C（59°至86°F）。避光。

发行人：

罗氏实验室公司

金士兰街340号

新泽西州纳特利07110-1199

27899522

2008年7月修订

罗氏实验室有限公司（Roche Laboratories Inc）版权所有©1998-2008。保留所有权利。

主要显示面板-10毫克胶囊瓶标签

NDC 0004-0250-01

罗氏

Vesanoid®
（维甲酸）胶囊

10毫克

避免
怀孕

仅Rx

100粒