维西帕克

Visipaque说明

Visipaque™（碘乙醇）注射剂，5,5'-[（2-羟基-1,3-丙二基）双（乙酰亚氨基）]双[N，N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6 -三碘代1，3-苯二甲酰胺]，是一种二聚的，等渗的，非离子的，水溶性的射线照相造影剂，分子量为1550.20（碘含量为49.1％）。通过血管内注射给药。

维西帕克（C 35 H 44 I 6 N 6 O 15 ）具有以下化学结构：

Visipaque注射剂以药房大包装形式提供，即用型无菌，无热原，无色至浅黄色溶液，浓度为每毫升270和320 mg有机结合的碘（每毫升550和652 mg碘克沙醇） ， 分别）。药房散装包装用于通过适当的转移装置分配多个单剂量。已添加氯化钠和氯化钙，形成了等渗注射液。 Visipaque 270（270 mgI / mL）包含0.074 mg氯化钙二水合物/ mL和1.87 mg氯化钠/ mL，Visipaque 320（320 mgI / mL）包含0.044 mg氯化钙二水合物/ mL和1.11 mg氯化钠/ mL对于这两种浓度，钠/钙比都等于血液。此外，每毫升还含有1.2毫克的氨丁三醇和0.1毫克的乙二胺四乙酸钙二钠。用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至7.4，以在22℃下达到pH 6.8至7.7。所有溶液均通过高压灭菌器进行最终灭菌，并且不含防腐剂。

Visipaque注射液的两种浓度（270 mgI / mL和320 mgI / mL）具有以下物理性质：

Visipaque-临床药理学

一般

碘克沙醇是用于血管内给药的二聚体，等渗，非离子，水溶性，碘化X射线造影剂。

血管内注射碘克沙醇使造影剂流动路径中的那些血管变得不透明，从而可以对内部结构进行射线照相可视化，直到发生明显的稀释和消除。

药代动力学

在体外人体血浆研究中，碘克沙醇不与蛋白质结合。分布体积为0.26 L / kg体重，与向细胞外空间的分布一致。

碘克沙醇代谢物尚未得到证实。

血浆和尿液水平表明碘克沙醇的体内清除率主要归因于肾脏清除率。在成人中，注射剂量的碘克沙醇约有97％在24小时内不经尿液排泄，而在注射后5天内粪便中排泄的不到2％。在40名健康的年轻男性志愿者中，以0.3至1.2 gI / kg体重的剂量接受Visipaque注射液的单次静脉内给药，消除半衰期为2.1小时（±0.1）；肾清除率为110 mL / min（±14），相当于肾小球滤过（108 mL / min）。这些值与给药剂量无关。

小儿科

40名≤12岁且肾功能正常的小儿患者接受了0.32至3.2 gI / kg体重的多次动脉内注射Visipaque注射。下表中列出了这些患者的消除半衰期，这些消除半衰期是根据平均终末消除率常数（K el ）得出的：0.185 hr -1 （新生儿至2个月大），0.256 hr -1 （2至<6个月），0.299小时-1 （6个月至<1年），0.322小时-1 （1至<2年）和0.307小时-1 （2至≤12岁）。成人的平均终末消除率常数为0.336 hr -1 。未确定小儿患者的实际Visipaque清除率和分布量。尚未研究药理动力学剂量调整以解决6个月以下小儿患者消除半衰期的差异。 （有关儿科用药的信息，请参见“用法和用量”部分；有关年龄调整的不良事件，请参见“儿科用药”的一部分）。

肾功能不全

在肾功能明显受损的患者中，碘克沙醇的总清除率降低，血浆相的半衰期延长。在对计划进行肾脏移植的16位成年患者的研究中，研究了碘克沙醇320 mgI / mL的消除。患者的基线平均肌酐水平为6.3 mg / dL（±1.5），平均肌酐清除率为13.61 mL / min（±4.67）。在这些患者中，血浆半衰期延长至23小时（正常t 1/2 = 2小时）。在这些患者中，给药后5天检测到碘克沙醇的水平。肾脏的造影剂增强时间从6小时增加到至少24小时。尚未研究肾功能不全患者的剂量调整。 （有关肾衰竭和血脑屏障相互作用的信息，请参阅“药物动力学”部分。）

Visipaque已被证明是可透析的。在体外血液透析研究中，用纤维素膜透析4小时后，从血浆中除去了约36％的碘克沙醇。用聚砜膜透析4小时后，除去了约49％的碘克沙醇。

药物相互作用

未知。

药动学

与其他碘化造影剂一样，在给药Visipaque注射剂后，增强程度与给药剂量中的碘含量直接相关。快速血管内注射后立即出现峰值碘血浆水平。碘血浆水平在5至10分钟内迅速下降。这可以通过稀释血管和血管外液室来解释。

大剂量注射后（15秒至120秒），碘化造影剂的对比度增强似乎最大。因此，可以通过在注射后30至90秒内执行的一系列连续的两到三秒扫描（即动态计算机断层扫描成像）来检测到最大的增强。

快速静脉注射后30-60秒内，可以在肾实质中观察到碘化造影剂。肾功能正常的患者的花萼和骨盆的浑浊在1-3分钟内变得很明显，最佳对比发生在5-15分钟内。

与其他碘化造影剂一样，使用Visipaque注射造影剂可能会掩盖先前未增强CT扫描的某些病变。

在CECT中，大脑和身体的某些性能特征有所不同。在人体的CECT中，碘化造影剂会从血管迅速扩散到血管外空间。碘化造影剂给药后，组织对X射线的密度增加与血流量，造影剂浓度以及各种间质组织对造影剂的提取有关。因此，对比度增强是由于相邻组织之间血管外扩散的相对差异所致。

在具有完整血脑屏障的正常大脑中，造影剂增强通常归因于血管内空间内存在碘化造影剂。血管损伤（如动静脉畸形和动脉瘤）的放射学增强取决于循环血池中的碘含量。

在血脑屏障破裂的组织中，造影剂会积聚在大脑的间隙中。达到最大对比度增强的时间可以从达到血碘峰值水平的时间到静脉推注后一小时不等。这种延迟表明放射线造影对比度的增强至少部分取决于病变内和血池外含碘介质的积累。发生这种情况的机制尚不清楚。

在患有正常血脑屏障和肾功能衰竭的患者中，碘化造影剂已与血脑屏障破坏和脑内造影剂积聚有关。 （请参阅注意事项。）

尚未证明增强造影剂用于调查球后间隙和低度或浸润性神经胶质瘤的有用性。钙化病变不太可能增强。治疗后肿瘤的增强可能会减少。造影剂给药后下ver部的乳浊已导致假阳性诊断。通过对比增强，可以更好地显示近期发作的脑梗塞。造影剂可能掩盖了较老的梗塞。

有关凝血参数，血小板，红细胞和补体系统的信息，请参阅实验室测试结果部分。

临床试验

向1244名成年患者注射了Visipaque（碘克沙醇）注射液。对861名成年患者进行的比较器包括低渗透性非离子，高和低渗透性离子造影剂。约有一半（590）的Visipaque患者年龄在60岁或以上。平均年龄为56岁（范围18-90）。在1244例患者中，男性为806（65％），女性为438（35％）。种族分布为：高加索人85％，黑人12％，东方人<1％，其他或未知人3％。接受比较造影剂的患者群体的人口统计学信息相似。

评价了1235例接受Visipaque的患者和855例接受其他造影剂的患者的疗效。疗效评估基于影像学诊断可视化的质量（即优，良，差或无）和做出诊断的能力（即确认先前的诊断，发现正常或诊断出新发现）。将结果与活性对照物（碘克沙酸盐，碘海醇，碘普罗胺和葡甲胺次重氮酸钠）的浓度进行比较，结果的浓度与维西帕克注射液的浓度相似。

动脉内管理

用一种或两种浓度的Visipaque注射液（270 mgI / mL或320 mgI / mL）研究了心血管心动图，脑动脉造影，外周动脉造影和内脏动脉造影。在这些动脉内研究中，在100％的患者中，诊断性可视化评分为好或极好，所有接受Visipaque注射的患者（100％）均进行了放射学诊断。在其他动脉内研究中，在大多数患者中，诊断可视化的总体质量被评为最佳，对所有（100％）接受Visipaque注射的患者进行了放射学诊断。将结果与活性对照（碘克沙酯，碘海醇，碘普罗胺）进行比较。下面提供了每种适应症中研究的患者人数。

在101例接受Visipaque注射320 mgI / mL的成年患者和97例给予碘海醇350 mgI / mL的成年患者的两项随机，双盲临床试验中，对血管造影进行了评估。在217名成年患者中另外进行了7次心血管心动图研究，分别接受了320 mg I / mL的Visipaque注射，37 mg I / mL的碘海醇，37 mg I / mL的泛影酸铝，40 mg的Ioxaglate注射了96例。在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是好是好。大多数患者进行了放射学诊断。结果与活性对照相似。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

在两项随机，双盲临床试验中，对接受Visipaque注射剂320 mgI / mL的51名成年患者和接受碘海醇300 mgI / mL的48名成年患者进行了脑动脉造影评估。在15名成年患者中进行了两项额外的脑动脉造影研究，分别接受了270 mgI / mL的Visipaque注射，40例320 mgI / mL的Visipaque注射和40毫克Ioxaglate的40例患者。在给予Visipaque影像学诊断的大多数患者中，100％的患者的可视化等级是良好或优异。结果与活性对照相似。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

在两项随机，双盲临床试验中对49名成年患者进行了外周动脉造影术评估，这些患者接受了Visipaque注射剂320 mgI / mL，25例给予碘海醇350 mgI / mL和25例给予了ioxaglate 320 mgI / mL。在41名成年患者中进行了四项额外的外周动脉造影研究，分别接受270 mgI / mL的Visipaque注射，85例Visipaque的320 mgI / mL注射，37例碘海醇300 mgI / mL和47例碘普罗胺300 mgI / mL。在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是好还是好。大多数患者进行了放射学诊断。结果与活性对照相似。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

在两项随机，双盲临床试验中对内脏动脉造影进行了评估，分别对55名成年患者给予Visipaque注射剂320 mgI / mL，26名给予碘海醇350 mgI / mL，和25名给予ioxaglate 320 mgI / mL。在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是好是好。大多数患者进行了放射学诊断。结果类似于碘海醇。未通过其他诊断方法确认放射学结果。无法分析通过给予Visipaque而增加的肾动脉造影风险。

使用数字减影血管造影（DSA）进行的类似研究已经完成，在脑动脉造影，外周动脉造影和内脏动脉造影中也发现了类似的发现。尚未进行研究以确定最低有效浓度。

静脉给药

用一种或两种Visipaque注射浓度（270 mgI / mL或320 mgI / mL）研究排泄性尿路造影，头部对比增强计算机断层扫描（CECT），身体CECT和周围静脉造影。在这些静脉内研究中，在96-100％的患者中，诊断可视化等级是良好或优异的，并且所有接受Visipaque注射的患者（100％）都进行了放射学诊断。将结果与主动对照的结果进行比较。下面提供了每种适应症中研究的患者人数。

在一项40例患者的非对照，无盲临床试验中评估了排尿泌尿系统造影术，其中20例接受Visipaque注射剂270 mgI / mL，20例接受Visipaque注射剂320 mgI / mL，在两项随机，双盲临床试验中对50例接受Visipaque注射的成年患者进行了评估。 270 mgI / mL，50名患者接受Visipaque注射剂320 mgI / mL，50名患者接受碘海醇300 mgI / mL。在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是好是好。大多数患者进行了放射学诊断。结果类似于主动对照。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

在两项随机，双盲临床试验中，分别对49位接受Visipaque注射剂270 mgI / mL的成年患者，50位接受Visipaque注射剂320 mgI / mL的患者和49位接受碘海醇300 mgI / mL的患者进行了随机双盲临床试验。在104例接受Visipaque注射270 mgI / mL的成年患者，109例接受Visipaque注射320 mgI / mL的患者和101例接受碘海醇300 mgI / mL的成人患者的三项随机，双盲临床试验中评估了人体的CECT。在头部和身体的CECT中，在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是良好或优异的；大多数患者进行了放射学诊断。结果类似于主动对照。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

在两项接受Visipaque注射270 mgI / mL的成年患者和50例接受碘海醇300 mgI / mL的成年患者的两项随机，双盲临床试验中评估了外周静脉造影。在100％接受Visipaque的患者中，可视化等级是好还是好。大多数患者进行了放射学诊断。结果类似于主动对照。未通过其他诊断方法确认放射学结果。

Visipaque的适应症和用法

动脉内1

Visipaque注射液（270 mgI / mL）用于动脉内数字减影血管造影。

Visipaque注射液（320 mgI / mL）用于血管造影（左心室造影和选择性冠状动脉造影），外周动脉造影，内脏动脉造影和脑动脉造影。

静脉注射1

Visipaque注射液（270 mgI / mL）适用于头部和身体的CECT成像，排泄性尿路造影和周围静脉造影。

Visipaque注射液（320 mgI / mL）适用于头部和身体的CECT成像以及排泄性尿路造影。

1个

有关儿科人群的浓度和剂量的信息，请参见“注意事项-儿科使用” ，“临床药理学”-“特殊人群”和“剂量和给药方式”部分。

禁忌症

Visipaque注射剂不适合鞘内使用。

在小儿人群中，禁食时间较长，禁忌在Visipaque注射前服用泻药。

警告事项

严重的不良事件-错误的鞘内给药

由于未鞘内使用碘化造影剂而在鞘内意外给药，已报道了严重的不良反应。这些严重的不良反应包括：死亡，惊厥，脑出血，昏迷，麻痹，蛛网膜炎，急性肾功能衰竭，心脏骤停，癫痫发作，横纹肌溶解症，体温过高和脑水肿。必须特别注意以确保不鞘内给药该药物。

与离子型造影剂相比，非离子型碘化造影剂在体外抑制血液凝结。当血液与含有非离子型造影剂的注射器保持接触时，就会发生凝血。据报道，使用塑料注射器代替玻璃注射器可减少但不能消除体外凝结的可能性。

在使用离子和非离子造影剂的心电图检查过程中，已经报道了导致心肌梗塞和中风的严重，很少致命的血栓栓塞事件。因此，特别是在血管造影过程中，细致的血管内给药技术是必要的，以最大程度地减少血栓栓塞事件。许多因素，包括手术时间，导管和注射器的材料，潜在的疾病状态以及伴随的药物治疗，都可能导致血栓栓塞事件的发展。由于这些原因，建议采用细致的血管造影技术，包括密切注意导丝和导管的操作，使用歧管系统和/或三通旋塞阀，频繁地用肝素盐溶液冲洗导管以及最大程度地缩短手术时间。

严重或罕见的致命反应与含碘不透射线介质的给药有关。完全准备好治疗与使用任何造影剂相关的任何反应至关重要。

对于肾功能严重受损，合并的肾脏和肝脏疾病，合并的肾脏和心脏疾病，严重的甲状腺毒症，骨髓瘤或无尿的患者，必须谨慎，尤其是在大剂量给药时。 （请参阅注意事项。）

血管内给药的含碘不透射线介质在多发性骨髓瘤或其他副蛋白性疾病患者中有潜在的危险，这些疾病易于引起疾病引起的肾功能不全和/或肾衰竭。尽管没有证实造影剂和脱水均是骨髓瘤患者肾功能不全（或肾功能不全加重）的原因，但据推测两者的组合可能是病因。需要采取特殊的预防措施，包括维持正常的水合作用和密切监测。不建议在这些患者的制备过程中进行部分脱水，因为这可能会使患者容易发生骨髓瘤蛋白沉淀。

甲亢或自发性甲状腺结节患者在血管内使用碘化不透射线造影剂后发生甲状腺风暴的报道表明，在此类患者中使用任何造影剂之前，应评估这种额外的风险。

对已知患有或怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者应给予不透射线的材料，应格外小心。如果医生认为此类程序可能带来的好处大于考虑的风险，则可以执行该程序；但是，不透射线介质的注入量应保持在绝对最低限度。在整个手术过程中均应评估血压，并应有治疗高血压危象的措施。在增强造影剂的过程中，应密切监测这些患者。

当造影剂通过血管内给药时，对于镰状细胞病纯合子个体而言，造影剂可能会促进镰状化。

预防措施

一般

造影剂与风险和放射线照射的增加有关，应根据对临床，其他放射学数据的正确评估以及未增强的CT发现的结果来决定使用增强剂。

接受造影剂的患者，尤其是医学上不稳定的患者，必须受到严格监督。涉及使用碘化血管内造影剂的诊断程序应在要执行的特定程序的技术人员和经验丰富的人员的指导下进行。应始终配备设备齐全的应急手推车或同等的耗材和设备，以及能够识别和治疗所有类型不良反应的人员。由于已知会发生严重的延迟反应，因此应急设施和主管人员应至少提供30至60分钟的时间。

服用任何造影剂期间和之后发生不良反应的风险较高的儿科患者可能包括哮喘，对其他药物和/或过敏原过敏，发otic和无cyan性心脏病，充血性心力衰竭或血清肌酐大于1.5的患者毫克/分升由于长期消除碘化造影剂，肾功能不全或脱水的小儿患者发生不良事件的风险可能会增加。

尚未确定小血管床中的注射速率，以及小新生儿，婴儿和小儿科患者中碘化造影剂的给药量或浓度之间的关系。选择音量时应格外小心。

预备性脱水是危险的，可能导致晚期血管疾病，充血性心脏病，糖尿病患者以及其他患者（例如服用改变肾脏功能的药物的患者以及患有年龄相关性肾脏损害的老年人）的急性肾衰竭。在血管内施用碘化造影剂之前和之后，患者应充分补充水分。尚未研究肾功能损害的剂量调整。

碘化造影剂可能会穿过血脑屏障。在已知或怀疑血脑屏障被破坏的患者中，或在血脑屏障正常且伴有肾功能不全的患者中，必须使用碘化造影剂。 （请参阅药物动力学。）

接受同时利尿剂治疗的充血性心力衰竭患者可能具有相对的血管内容量减少，这可能会影响肾脏对造影剂渗透压的反应。这些患者应按照程序进行观察，以发现延迟的血流动力学肾功能障碍。

应始终考虑反应的可能性，包括严重的，危及生命的，致命的，类过敏反应或心血管反应。风险增加与以前对造影剂的反应史，对碘的已知敏感性和已知的过敏性（即支气管哮喘，药物或食物过敏），其他超敏性以及潜在的免疫疾病，自身免疫或免疫缺陷有关特定或非特定的中介发布。如果在给药期间有类似过敏反应的迹象，应停止注射并开始适当的治疗。

不能依靠皮肤测试来预测严重的反应，而皮肤测试本身可能对患者有害。透彻的病史（着重于变态反应和超敏反应，免疫，自身免疫和免疫缺陷疾病）以及事先注射任何造影剂并对其做出反应可能比预测试更准确，以预测潜在的不良反应。

用抗组胺药或皮质类固醇进行预防性用药以避免或减少可能的过敏反应并不能预防严重的威胁生命的反应，但可以降低其发生率和严重性。在有这些病史或疾病的患者中考虑使用碘化造影剂时应格外谨慎。有过敏史或药物反应史的患者应在给药后数小时内观察。

某些患者在进行某些手术时可能会指示全身麻醉。然而，据报道这些患者的不良反应发生率更高。尚不清楚这是否是由于患者无法识别不良症状或麻醉的降压作用而导致的，这会延长循环时间并增加造影剂的暴露时间。

在血管造影术中，在导管操作和造影剂注射过程中，应考虑斑块移位，血管壁破裂或穿孔，假性动脉瘤，穿刺部位出血，冠状动脉解剖等的可能性。血管造影可能与局部和远端器官损伤，局部缺血，血栓形成和器官衰竭（例如臂丛神经麻痹，胸痛，心肌梗塞，窦性阻滞，肝肾功能异常等）相关。建议进行测试注射以确保正确放置导管。在这些过程中，血栓形成和补体系统的激活也发生了增加。 （请参阅警告。）

高半胱氨酸尿症患者应尽可能避免进行血管造影，因为这会引起血栓形成和栓塞的风险。 （请参阅药物动力学。）

在一项204例接受Visipaque注射剂治疗且患有与II-IV类充血衰竭，心绞痛，最近的心肌梗塞，左心室射血分数<35％或瓣膜疾病相关的心血管疾病的患者的无对照研究中，对这些患者进行了以下评估：治疗不良事件所需的干预措施类型。所报告的不良事件的类型和发生频率与所有临床动脉造影研究中的不良事件类型和发生频率均相当。在204位患者中，有63位（31％）患者发生了99例不良事件。在这99个事件中，有68个（68％）需要某种类型的医疗干预。这些不良事件中有17例（17％）的患者需要接受心脏复律，多种药物治疗，长期住院或重症监护治疗。没有将这些干预措施与没有进行冠状动脉造影的类似患者的对照组进行比较。

选择性冠状动脉造影应仅在预期获益大于手术风险的患者中进行。同样，必须权衡执行慢性肺气肿患者的心血管造影固有风险。

除了先前描述的一般预防措施外，在怀疑有血栓形成，静脉炎，严重缺血性疾病，局部感染，静脉血栓形成或完全阻塞静脉系统的患者中进行静脉造影时，还需要特别注意。

注射造影剂时必须格外小心，以免外溢。这在患有严重的动脉或静脉疾病的患者中尤其重要。

与造影剂的一般不良反应

使用任何胃肠外给药的碘化造影剂，可能发生以下不良反应。已经发生了严重的威胁生命的反应和死亡，其中大多数是心血管原因。大多数死亡发生在注射期间或五到十分钟后，主要特征是心脏骤停，心血管疾病是主要的加重因素。在文献中发现了有关低血压崩溃和休克的个别报道。根据临床文献报道，使用其他碘化造影剂导致的死亡范围为百万分之6.6（0.00066％）至万分之一（0.01％）。

有过敏史的患者中，对造影剂产生不良反应的报道率是普通人群的两倍。有造影剂先前反应史的患者比其他患者敏感三倍。然而，随着反复检查，对造影剂的敏感性似乎并未增加。

注射用造影剂的不良反应分为两类：化学毒性反应和特异反应。化学毒性反应是由造影剂的理化性质，剂量和注射速度引起的。造影剂灌注的所有血液动力学紊乱和对器官或血管的伤害都包括在此类别中。

特异反应包括所有其他反应。它们在20至40岁的患者中更常见。特异反应可能取决于或可能不取决于注射剂量，注射速度，注射方式和射线照相程序。特异反应可分为轻度，中度和重度。次要反应是自限性的，持续时间短。严重的反应危及生命，治疗是紧急和强制性的。

病人须知

应指导接受碘化血管内造影剂的患者：

1. 如果您怀孕，请告知医生（请参阅预防措施-怀孕类别B ）。
2. 如果您患有糖尿病或患有多发性骨髓瘤，嗜铬细胞瘤，纯合镰状细胞病或已知的甲状腺疾病，请告知您的医生（请参阅警告）。
3. 如果您对任何药物或食物过敏，或患有免疫，自身免疫或免疫缺陷疾病，请通知医生。如果您以前对用于X射线检查的染料注射有任何反应，也请告知您的医生（请参阅“注意事项”，“一般” ）。
4. 在执行此步骤之前，请告知您的医生您当前正在使用的所有药物，包括非处方药（非处方药）。

药物相互作用

据报道，在一些肝功能不全的患者中，肾毒性被给予口服胆囊造影剂和血管内造影剂。因此，在最近接受口服胆囊造影剂的患者中，应推迟任何血管内造影剂的使用。

其他药物不应与Visipaque注射剂混合使用。

药物/实验室测试的相互作用

结合碘的蛋白质和放射性碘摄取研究的结果取决于碘的估计，在服用碘化造影剂后至少16天之内不能准确反映甲状腺功能。但是，不依赖于碘估算值的甲状腺功能检查（例如，T 3树脂摄取和总或游离甲状腺素T 4测定）不会受到影响。

与其他造影剂的报道，威视派克可能会产生使用MULTISTIX®尿液中蛋白质的假阳性结果。然而，考马斯亮蓝法已显示出在Visipaque存在下测量尿蛋白的准确结果。此外，在尿液中存在高水平Visipaque和其他造影剂的情况下，应谨慎解释尿比重的测量结果。验光或尿渗透压可以代替。

实验室测试结果

Coagulation, platelets, erythrocytes and complement activation were evaluated with standard citrated human plasma or whole blood in the following assays: thrombin generation time, platelet aggregation and activation, red blood cell rigidification and aggregation, and complement activation. Data on reversibility, thrombin time, PTT and clotting factors are not available.

In vitro human blood studies showed that with 5 mL of iodixanol 320 mgI/mL, the thrombin generation time was increased to a mean of 46 minutes (saline control = 14 minutes). An in vitro study of platelet enriched plasma after incubation with iodixanol 320 mgI/mL, the platelet aggregation response to collagen was inhibited to 63% of normal (range 30-98% with iodixanol concentrations of 16 to 64 mgI/mL); these findings were comparable to those of a tested nonionic comparators; platelet degranulation did not occur. Erythrocyte rigidification (measured by half conductance of the Mynipore sieve with hematocrit adjusted to 8%) was comparable for iodixanol and the tested nonionic comparators. Also, the red cell aggregation decrease was comparable to that of other nonionic comparators. In a CH-50 hemolytic complement activation assay after 11 hours of incubation with 320 mgI/mL, the remaining complement activity was approximately 15 % (± 3) of normal.

致癌，致突变，生育障碍

Long-term animal studies have not been performed with iodixanol to evaluate carcinogenic potential. Iodixanol was not genotoxic in a series of studies including the Ames test, the CHO/HGPRT assay, a chromosome aberration assay in CHO cells, and a mouse micronucleus assay. Iodixanol did not impair the fertility of male or female rats when administered at doses up to 2.0 gI/kg (1.3 times the maximum recommended dose for a 50 kg human, or approximately 0.2 times the maximum recommended dose for a 50 kg human following normalization of the data to body surface area estimates).

怀孕

Reproduction studies performed in rats and rabbits at doses up to 2.0 gI/kg [1.3 times the maximum recommended dose for a 50 kg human, or approximately 0.2 (rat) and 0.4 (rabbit) times the maximum recommended dose for a 50 kg human following normalization of the data to body surface estimates] have not revealed evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to iodixanol. Adequate and well-controlled studies in pregnant women have not been conducted.由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

照顾母亲

It is not known whether Visipaque Injection is excreted in human milk. However, many injectable contrast agents are excreted unchanged in human milk. Although it has not been established that serious adverse reactions occur in nursing infants, caution should be exercised when intravascular contrast agents are administered to nursing women because of the potential for adverse reactions, and consideration should be given to temporarily discontinue nursing.

PEDIATRIC USE

The safety and efficacy of Visipaque has been established in the pediatric population over 1 year of age for arterial studies and for intravenous procedures. Use of Visipaque in these age groups is supported by evidence from adequate and well controlled studies of Visipaque in adults and additional safety data obtained in pediatric studies. Although Visipaque has been administered to pediatric patients less than 1 year of age, the relative safety of the volumes injected, the optimal concentrations, and the potential need for dose adjustment because of prolonged elimination half-lives have not been systematically studied. (See Clinical Pharmacology–Special Populations section).

Visipaque (iodixanol) Injection was administered to 459 pediatric patients. There were 26 patients administered Visipaque Injection in the birth to <29 day age range, 148 from 29 days to 2 years, 263 from 2 to <12 years, and 22 from 12 to 18 years. The mean age was 4.4 years (range <1 day to 17.4 years). Of the 459 patients, 252 (55%) were male and 207 (45%) were female. The racial distribution was: Caucasian-81%, Black-14%, Oriental-2%, and other or unknown-4%. The demographic information for the pool of patients who received a comparison contrast agent was similar.

In pediatric patients who received intravenous injection for computerized tomography or excretory urography, a concentration of 270 mgI/mL was used in 144 patients, and a concentration of 320 mgI/mL in 154 patients. All patients received one intravenous injection of 1-2 mL/kg.

In pediatric patients who received intra-arterial and intracardiac studies, a concentration of 320 mgI/mL was used in 161 patients. Of the 161 patients in the intra-arterial studies, the mean age was 2.6 years. Twenty-two patients were < 29 days of age; 78 were 29 days to 2 years of age; and 61 were over 2 years. Most of these pediatric patients received initial volumes of 1-2 mL/kg and most patients had a maximum of 3 injections.

Optimal volumes, concentrations or injection rates of Visipaque have not been established because different injection volumes, concentrations, and injection rates were not studied.尚未确定注射量相对于目标血管床大小的关系。 The potential need for dose adjustment to maximize efficacy of computerized tomography, or to minimize the toxicity to other immature body tissues, has not been studied in neonates or infants with immature renal function.

In the above patients, adverse events were associated with decreasing age and intra-arterial procedures. In general the type of adverse events reported are similar to those of adults. Although the frequency of events appears to be comparable, the percentages cannot be confirmed because of the different ability of pediatric and adult patients to report adverse events.

GERIATRIC USE

Of the total number of patients in clinical studies of Visipaque in the US, 254/757 (34%) were 65 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in response between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

ADVERSE EVENTS

Visipaque (iodixanol) injection was administered to 1244 patients. The comparators administered to 861 patients included low osmolar nonionic, and high and low osmolar ionic contrast media. For complete demographics, see CLINICAL TRIALS section.

Serious, life-threatening and fatal reactions have been associated with the administration of iodine-containing contrast media, including Visipaque Injection. In clinical trials, 3/1244 patients given Visipaque Injection and 1/861 patients given a comparator died within 5 days or later after drug administration. Also, 7/1244 patients given Visipaque Injection and 8/861 given a comparator had serious adverse events. Rare reports of anaphylaxis have been documented during postmarket surveillance.

As with other contrast agents, Visipaque is often associated with sensations of discomfort, warmth or pain. In a subgroup of 1259 patients, for whom data are available; similar percentages of patients (30%) who received Visipaque or a comparator had application site discomfort, pain, warmth or cold. Visipaque had a trend toward fewer patient reports of moderate or severe pain or warmth; however, whether or not this related to the dose, rate of administration, site of injection or concentration has not been determined.

The following table of incidence of events is based upon blinded, controlled clinical trials with Visipaque Injection in controlled clinical studies in which Visipaque (1244 patients) was compared with low osmolar nonionic (iohexol, iopromide), a low osmolar ionic (ioxaglate), and a high osmolar ionic (diatrizoate) contrast agents. This listing includes all reported adverse events regardless of attribution. Adverse events (AEs) are listed by body system and in decreasing order of occurrence greater than 0.5% in the Visipaque group.

As the table shows, one or more adverse events were recorded in 248 of 1244 (20%) patients during the clinical trials, with the administration of Visipaque Injection or within the defined duration of the study follow-up period (24 to 72 hours). In intravenous and intra-arterial procedures, the incidence and type adverse reaction was similar to those of the studied nonionic comparators (iohexol). In a 757 patient subgroup for which data are available, women reported more adverse events 83/299 (27.8%) than men 77/458 (16.2%). Women reported more chest pain (9/299 or 3%) than men (4/458 or 0.8%).

The following selected adverse events were reported in ≤0.5% of the 1244 patients in controlled clinical trials who received Visipaque Injection.

Body as a Whole—General Disorders: back pain, fatigue, malaise.

Cardiovascular Disorders: arrhythmias, cardiac failure, conduction abnormalities, hypotension, myocardial infarction.

Nervous System: cerebral vascular disorder, convulsions, hypoesthesia, stupor, confusion.

Gastrointestinal System Disorders: dyspepsia.

Hypersensitivity Disorders: pharyngeal edema.

Respiratory System Disorders: asthma, bronchitis, dyspnea, pulmonary edema, rhinitis.

Renal System Disorders: abnormal renal function, acute renal failure, hematuria.

Peripheral Vascular Disorders: flushing, peripheral ischemia.

Skin and Appendage Disorders: hematoma, increased sweating.

Special Senses, Other Disorders: tinnitus.

Vision Disorders: abnormal vision.

Additional adverse events reported in other clinical studies and in foreign postmarketing surveillance and foreign clinical trials with the use of Visipaque Injection are: anaphylactic reactions, anaphylactoid reactions, hypoglycemia, amnesia, cardiac arrest, hypertension, dyskinesia, hemorrhage not otherwise specified, polymyalgia rheumatica, pulmonary embolism, respiratory depression, and cortical blindness.

PEDIATRICS

For demographics, see Pediatric Use section.

The overall character, quality, and severity of adverse reactions in pediatric patients is similar to that reported in adult populations from domestic and foreign postmarketing surveillance and other information. Selected commonly reported adverse events in pediatrics include: vomiting, nausea, fever, rash, and pruritus. Less frequently reported events are apnea, disseminated intravascular coagulation, atrioventricular block and bundle branch block, arrhythmia, cardiac failure, renal failure and taste perversion.

过量

The adverse effects of overdosage of any contrast agent may be life-threatening and affect mainly the pulmonary and cardiovascular systems. Treatment of an overdosage is directed toward the support of all vital functions and prompt institution of symptomatic therapy. Visipaque Injection does not bind to plasma or serum protein and can be dialyzed.

Visipaque Dosage and Administration

For Pediatric dosing see the end of this Dosage and Administration section.

GENERAL

The combination of volume and concentration of Visipaque Injection to be used should be individualized, accounting for factors such as age, body weight, size of the vessel, and rate of blood flow within the vessel. Specific dose adjustment studies for age, gender, weight and renal function have not been conducted with Visipaque. As with other iodinated contrast agents, lower doses may have less risk. The efficacy of Visipaque Injection below doses recommended has not been established. Other factors, such as pathology anticipated, degree and extent of opacification required, structure(s) or area to be examined, disease processes affecting the patient, and equipment and technique to be employed, should be considered.

The maximum recommended total dose of iodine is 80 grams.

If an adverse reaction occurs during injection, consider stopping the injection immediately if warranted by the nature and severity of the event.

Patients should be adequately hydrated prior to and following the intravascular administration of iodinated contrast agents (see WARNINGS and PRECAUTIONS ).

INTRA-ARTERIAL ADMINISTRATION

Visipaque 320mgI/mL is recommended for intra-arterial injection in the radiographic contrast evaluation of arterial lesions of the brain, the coronary arteries and left ventricle, and for intra-arterial injection in the radiographic contrast evaluation of peripheral arteries. Visipaque is also recommended for intra-arterial digital subtraction angiography, as specified in the dosing chart below.

Injection rates should be approximately equal to the flow rate in the vessel being injected. The volume required will depend on the size, flow rate, and disease state of the injected vessel, on the size and condition of the patient, and on the imaging technique used. The usual single injection volumes or total dose per patient (mL/kg) for adults and adolescents over 12 years of age are listed in the tables below.