1.适应症和用途

Vyndaqel和VYNDAMAX被指定用于治疗成人的野生型或遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性病（ATTR-CM），以降低心血管疾病的死亡率和与心血管疾病有关的住院治疗。

2.剂量和给药

推荐用量

推荐剂量为每天口服一次Vyndaqel 80毫克（四个20毫克他法米定葡甲胺胶囊）或每天一次口服VYNDAMAX 61毫克（一个61毫克他法米定胶囊）。

VYNDAMAX和Vyndaqel不能以每mg取代[见临床药理学（12.3） ] 。

管理说明

胶囊应完全吞服，不得压碎或切碎。

如果错过了某个剂量，请指导患者尽快记住该剂量，或者跳过错过的剂量，并在定期排定的时间服用下一个剂量。不要加倍剂量。

3.剂量形式和强度

Vyndaqel可作为：

• tafamidis meglumine 20 mg：黄色，不透明，椭圆形胶囊，印有红色的“ VYN 20”。

VYNDAMAX可用于：

• tafamidis 61毫克：红褐色，不透明的长方形胶囊，白色印有“ VYN 61”。

4.禁忌症

没有。

6.不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

数据反映了377名ATTR-CM患者每天平均服用24.5个月（1天至111个月）的20 mg或80 mg Vyndaqel（以4个20 mg胶囊形式服用）的暴露。

不良事件是通过Vyndaqel进行的ATTR-CM临床试验评估的，主要是30个月的安慰剂对照试验[参见临床研究（14） ] 。用Vyndaqel 20 mg（n = 88）或80 mg（n = 176;以4个20 mg胶囊给药）治疗的患者发生不良事件的频率与安慰剂（n = 177）相似。

在为期30个月的安慰剂对照试验中，由于不良事件，接受Vyndaqel治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中有相似比例的患者停用研究药物：12（7％），5（6％）和11（6％）分别来自Vyndaqel 80毫克，Vyndaqel 20毫克和安慰剂组。

7.药物相互作用

BCRP基材

在使用Vyndaqel 80 mg或VYNDAMAX 61 mg后，塔法米第在体外抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP），并可能增加该转运蛋白底物（例如甲氨蝶呤，罗苏伐他汀，伊马替尼）的暴露。这些底物可能需要调整剂量。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果，对孕妇服用Vyndaqel和VYNDAMAX可能会造成胎儿伤害。但是，孕妇使用Vyndaqel的可用人类数据有限（每天20 mg）尚未发现任何与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的兔子口服他克米地葡甲胺可导致发育不良（胚胎胎儿死亡率，胎儿体重减轻和胎儿畸形），其剂量应为建议最大暴露量（人类暴露量）的9倍Vyndaqel（80 mg）的人剂量（MRHD），以及在MRHD提供相等的人暴露（AUC）的剂量下胎儿骨骼变异的发生率增加。在妊娠和哺乳期间，以法拉第胺（MHD）的2倍（基于体表面积（mg / m 2 ））的剂量服用法呢胺葡甲胺的妊娠大鼠的后代中观察到了产后死亡率，生长发育迟缓以及学习和记忆障碍（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。请致电1-800-438-1985向Pfizer报告热线报告怀孕情况。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕的大鼠中，在整个器官发生过程中口服给予他法米定葡甲胺（0、15、30和45 mg / kg /天）导致胎儿体重减少≥30 mg / kg / day（约为MRHD人体暴露量的10倍）基于AUC）。大鼠胚胎胎儿发育的未观察到的不利影响水平（NOAEL）为15 mg / kg /天（约为基于AUC的MRHD人体暴露量的7倍）。

在怀孕的兔子中，在整个器官发生过程中口服他法米定葡甲胺（0、0.5、2和8 mg / kg /天）导致胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重减少以及胎儿畸形的发生率增加（8 mg / kg /一天（基于AUC的MRHD，大约是人体暴露量的9倍），这也是母体毒性。在≥0.5mg / kg /天的剂量下观察到胎儿骨骼变异的发生率增加（约等于基于AUC的MRHD下的人类暴露）。

在产前和产后研究中，妊娠大鼠在整个妊娠和哺乳期（妊娠第7天至哺乳第20天）以0、5、15或30 mg / kg /天的剂量口服他莫米坦葡甲胺口服。在以15 mg / kg / day处理的水坝的后代中观察到存活率和体重降低，男性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍）（以mg / m 2为基础，约为MRHD的2倍）。大鼠产前和产后发育的NOAEL为5 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，相当于MRHD）。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在他法米地，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。塔法米迪斯存在于大鼠乳汁中（见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。根据动物研究的结果表明母乳喂养的婴儿可能发生严重的不良反应，建议患者在使用Vyndaqel或VYNDAMAX治疗期间不建议母乳喂养。

数据

妊娠和哺乳期雌性大鼠每天重复口服他法米定葡糖胺（15 mg / kg /天），然后在哺乳期第4或12天一次口服强饲14 C-他法米葡胺。1小时后观察到牛奶中的放射性给药后，此后增加。在第12天，牛奶（给药后8小时）与血浆中14 C他法米舒葡胺相关的最高放射性与血浆（给药后1小时）的最高放射性比约为1.6，表明口服给药后他法米舒葡胺已转移到牛奶中。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

根据动物研究的结果，当对孕妇服用时，Vyndaqel和VYNDAMAX可能会造成胎儿伤害[见特定人群的使用（8.1） ] 。考虑对有生殖能力的女性进行妊娠计划和预防。

儿科用

Vyndaqel和VYNDAMAX在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

老年患者（≥65岁）无需调整剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。在临床研究的患者总数（n = 441）中，90.5％为65岁及以上，中位年龄为75岁。

10.过量

服用过量的临床经验很少。在临床试验期间，两名患者意外摄入了160 mg的Vyndaqel单剂量，无不良事件。在临床试验中，给予健康志愿者的他法米定葡甲胺的最高剂量为单剂量480 mg。据报道，在该剂量下有轻度大麦醇的不良反应。

11.说明

Vyndaqel（塔法米定葡甲胺）和VYNDAMAX（塔法米定）含有他法米地作为活性成分，它是运甲状腺素蛋白的选择性稳定剂。

他法米第葡甲胺的化学名称为2-（3,5-二氯苯基）-1,3-苯并恶唑-6-羧酸单（1-脱氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇）。分子式为C 14 H 7 Cl 2 NO 3 C 7 H 17 NO 5 ，分子量为503.33 g / mol。结构式为：

Tafamidis葡甲胺20 mg软明胶胶囊，口服使用，包含白色至粉红色的tafamidis葡甲胺20 mg悬浮液（相当于tafamidis游离酸12.2 mg）和以下非活性成分：氢氧化铵28％，亮蓝色FCF，胭脂红明胶，甘油，氧化铁（黄色），聚乙二醇400，聚山梨酯80，邻苯二甲酸乙二醇酯，丙二醇，脱水山梨醇单油酸酯，山梨醇和二氧化钛。

他法米第的化学名称是2-（3,5-二氯苯基）-1,3-苯并恶唑-6-羧酸。分子式为C 14 H 7 Cl 2 NO 3 ，分子量为308.12g / mol。结构式为：

Tafamidis 61 mg口服软明胶胶囊，包含白色至粉红色的tafamidis 61 mg悬浮液和以下非活性成分：氢氧化铵28％，丁基羟基甲苯，明胶，甘油，氧化铁（红色），聚乙二醇400，聚山梨酯20，聚维酮（K值为90），邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，丙二醇，山梨糖醇和二氧化钛。

12.临床药理学

作用机理

Tafamidis是TTR的选择性稳定剂。 Tafamidis在甲状腺素结合位点与TTR结合，稳定四聚体并减慢离解成单体，这是淀粉样蛋白生成过程中的限速步骤。

药效学

专有的TTR稳定化验被用作药效标记，并评估了TTR四聚体离体的稳定性。 TTR稳定化验定量了尿素2天体外变性前后血浆中稳定TTR四聚体的免疫浊度测量。使用该专有测定法，与Vyndaqel 20 mg相比，Vyndaqel 80 mg观察到更高的TTR四聚体稳定性的剂量依赖性趋势。但是，尚不知道较高的TTR四聚体稳定与心血管预后的临床相关性。

每天一次给药后，Vyndaqel稳定了野生型TTR四聚体和14种TTR变体的四聚体。 Tafamidis还可以对离体测试​​的25个变体稳定TTR四聚体。

Vyndaqel和VYNDAMAX可能会降低总甲状腺素的血清浓度，而不会伴随甲状腺刺激激素（TSH）的变化。总甲状腺素值的这种降低可能是由于他法米第对TTR甲状腺素受体的高结合亲和力导致甲状腺素与运甲状腺素蛋白（TTR）的结合减少或移位所致。没有观察到与甲状腺功能减退相一致的相应临床发现。

与心力衰竭相关的生物标志物（NT-proBNP和肌钙蛋白I）比安慰剂更偏爱Vyndaqel。

心脏电生理学

在达到推荐剂量下稳态血药峰浓度（C max ）的约2.2倍时，他法米地不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

与Vyndaqel四个20 mg胶囊相比，VYNDAMAX 61 mg胶囊在他法米地的血浆浓度随时间曲线（AUC）的稳态C max和血浆浓度下没有观察到临床上的显着差异。

每日一次服用塔夫米地斯的单次（最多480毫克）或多次（最多80毫克）（批准的推荐剂量的1至6倍）的暴露成比例增加。

在单次和反复服用Vyndaqel 80 mg后，表观清除率相似。

吸收性

用药后4小时内出现了他法米第峰值浓度的中值。

食物的作用

服用高脂，高热量餐后，在他法米地的药代动力学上没有观察到临床上的显着差异。

分配

他法米特葡甲胺的表观稳态分布量为16升，而他法米特为18.5升。他法米地的血浆蛋白结合在体外> 99％。塔法米迪斯主要结合TTR。

消除

他法米地的平均半衰期约为49小时。他法米定葡甲胺的表观口腔清除率为0.228 L / h（他法米定为0.263 L / h）。每天重复他法米地后，在稳态下的药物蓄积程度比单剂后观察到的高约2.5倍。

代谢

他法米的代谢尚未完全表征。然而，已经观察到葡萄糖醛酸化。

排泄

单次口服20毫克他法米定葡甲胺后，大约59％的剂量在粪便中恢复（大部分作为未改变的药物），大约22％的剂量在尿液中恢复（主要作为葡糖醛酸代谢物）。

特定人群

根据年龄，种族/民族（高加索人和日本人）或肾功能不全，未观察到他法米地药代动力学的临床显着差异。

肝功能不全患者

与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh评分为7至9）的患者他法米第的全身暴露量减少（约40％）和清除率增加（约68％）。由于患有中度肝功能不全的受试者的TTR水平低于健康受试者，因此相对于TTR的量而言，他莫米地的暴露量足以维持这些患者中TTR四聚体的稳定。与健康受试者相比，轻度肝功能不全（Child Pugh评分为5至6）的患者中，他法米地的药代动力学没有临床显着差异。重度肝功能不全对他法米特的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究

当在CYP3A4的14天疗程之前和之后分别服用7.5毫克剂量的咪达唑仑时，未观察到咪达唑仑（CYP3A4底物）的药代动力学或其活性代谢产物（1-羟基咪达唑仑）的临床显着差异。 Vyndaqel每天20毫克。

体外研究

细胞色素P450酶：他法米地诱导CYP2B6和CYP3A4，而不诱导CYP1A2。 Tafamidis不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4 / 5或CYP2D6。

UDP葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT） ：塔法米地抑制UGT1A1的肠道活性，但既不全身性诱导也不抑制其他UDP葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）。

转运系统：塔法米迪抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP）。体外研究和模型预测表明，塔法米第在临床相关浓度下抑制有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的潜力很低。 Tafamidis没有显示出抑制多药耐药蛋白（MDR1）（也称为P-糖蛋白; P-gp），有机阳离子转运蛋白OCT2，多药和毒素挤出转运蛋白MATE1和MATE2K以及有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

没有证据表明以0、10、30或90 mg / kg的每日剂量重复每日给药26周后，转基因（Tg）-rasH2小鼠中瘤形成的发生率增加。在一项为期2年的致癌性研究中，在MRHD的AUC暴露量高达18倍的大鼠中，没有瘤形成的发生率增加的证据。

诱变

在体外没有致突变性或致裂性的证据，并且在体内大鼠微核研究为阴性。

生育能力受损

塔法米地葡甲胺在任何剂量下对大鼠的生育力，生殖能力或交配行为均无影响。在同居之前（在雄性和雄性终止前一天的整个同居期间）每天（0、5、15和30 mg / kg / day）给大鼠给药（雌性至少15天，雄性至少28天）。直至植入女性（妊娠第7天）。在任何剂量下均未观察到对雄性和雌性大鼠的毒性，生育力和交配行为有不利影响。父亲和母亲对他法米定葡甲胺的生殖毒性未观察到的不良反应水平为30 mg / kg /天，约为MRHD的4倍（以mg / m 2计） 。

14.临床研究

在一项针对441例野生型或遗传性ATTR-CM（NCT01994889）患者的多中心，国际，随机，双盲，安慰剂对照研究中证实了疗效。

患者以1：2：2的比例随机分配，分别接受20 mg Vyndaqel（n = 88），Vyndaqel 80 mg（作为四个20 mg Vyndaqel胶囊给药）（n = 176）或匹配安慰剂（n = 177）一次除了标准的护理（例如利尿剂）外，每天30个月。根据是否存在变异的TTR基因型以及基线疾病严重程度（NYHA类）对治疗分配进行分层。这项研究排除了移植患者。表1描述了患者的人口统计学和基线特征。

初步分析采用分级组合，将Finkelstein-Schoenfeld（FS）方法应用于全因死亡率和与心血管疾病相关的住院频率，这定义为受试者住院（即入院）的次数。用于心血管相关的发病。该方法以成对方式将每个患者与每个阶层中的每个其他患者进行比较，该方法采用全因死亡率，然后在无法根据死亡率区分患者时与心血管疾病相关的住院频率以分级方式进行。

这项分析表明，与安慰剂相比，在20毫克Vyndaqel和80毫克混合Vyndaqel组中，全因死亡率和与心血管有关的住院治疗的频率显着降低（表2）。

初步分析的各个组成部分（全因死亡率和与心血管有关的住院治疗）的分析还表明，与安慰剂相比，Vyndaqel的使用量明显减少。

混合Vyndaqel与安慰剂相比，全因死亡率Cox比例危险模型的危险比为0.70（95％置信区间[CI] 0.51，0.96），相对于安慰剂组，死亡风险相对降低了30％ （p ＝ 0.026）。两个治疗组中约有80％的总死亡与心血管有关。图1显示了全因事件死亡时间的Kaplan-Meier图。

* 心脏移植和心脏机械辅助设备被视为死亡。来自Cox比例风险模型的风险比以治疗，TTR基因型（变异和野生型）和NYHA基线分类（NYHA I级和II级以及NYHA III级）为因子。

图1：全死因死亡率*

与安慰剂相比，使用Vyndaqel进行的心血管相关住院治疗显着减少，风险降低了32％，相对风险比为0.68（表3）。

Vyndaqel对功能能力和健康状况的治疗效果分别通过6分钟步行测试（6MWT）和堪萨斯城心肌病问卷调查总体总结（KCCQ-OS）评分进行评估。最初在第6个月观察到有利于Vyndaqel的显着治疗效果，直至6个月的6MWT距离和KCCQ-OS评分均保持一致（图2和表4）。

图2：6MWT距离和KCCQ-OS得分从基线更改为第30个月

缩写：6MWT = 6分钟步行测试，KCCQ-OS =堪萨斯城心肌病问卷调查表-总体摘要。

小图A显示了合并的Vyndaqel患者从基线到第30个月的变化与6MWT距离的安慰剂患者相比的变化。

B组显示合并Vyndaqel患者从基线到第30个月的变化与KCCQ-OS评分的安慰剂患者相比的变化。

堪萨斯城心肌病问卷调查摘要（KCCQ-OS）分数由四个方面组成，包括总症状（症状频率和症状负担），身体限制，生活质量和社会限制。总体总结分数和领域分数的范围是0到100，其中较高的分数表示较好的健康状况。与第30个月的安慰剂相比，所有四个域均偏爱合并的Vyndaqel，并显示出与KCCQ-OS评分相似的治疗效果（图2和表4）。 KCCQ-OS从基线到第30个月的变化分布（图3）显示，与安慰剂相比，合并Vyndaqel治疗组的KCCQ-OS评分较差的患者比例更低，而评分改善的比例更高（图3）。

图3：KCCQ总体得分从基线到第30个月的变化直方图

缩写：KCCQ-OS =堪萨斯城心肌病调查问卷-总体摘要。

FS方法的结果以联合终点及其组成部分的全胜率（全因死亡率和与CV相关的住院频率）表示，在所有亚组（野生型，变异型和NYHA I和II级，和III），除了NYHA III级与心血管相关的住院频率（图4）。获胜率是接受Vyndaqel治疗的患者“获胜”的对数除以安慰剂患者“获胜”的对数。 6MWT和KCCQ-OS的分析相对于每个亚组中的安慰剂也偏爱Vyndaqel。

图4：按亚组，剂量和主要分析组成的结果

缩写：ATTRm =变体甲状腺素蛋白淀粉样蛋白，ATTRwt =野生型甲状腺素蛋白淀粉样蛋白，FS = Finkelstein Schoenfeld，CI =置信区间

* FS结果以获胜率表示（基于全因死亡率和心血管疾病住院频率）

心脏移植和心脏机械辅助设备被视为死亡。

初步分析的结果（第30个月的6MWT和第30个月的KCCQ-OS）对于Vyndaqel与安慰剂的80毫克和20毫克剂量均有统计学意义，两个剂量的结果相似。

16.供应/存储和处理方式

Vyndaqel 20毫克（他法米定葡甲胺）软明胶胶囊为黄色，不透明，椭圆形，并印有红色的“ VYN 20”，并提供以下包装配置：

VYNDAMAX 61毫克（塔法米第）软明胶胶囊为红棕色，不透明，长圆形，并印有白色的“ VYN 61”字样，并提供以下包装配置：

将Vyndaqel和VYNDAMAX存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的受控室温下;允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温] 。

17.患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

怀孕

请致电1-800-438-1985向Pfizer报告热线报告怀孕情况。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。建议女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

哺乳期

劝告女性在用Vyndaqel或VYNDAMAX治疗期间不要母乳喂养[见特定人群的使用（8.2） ] 。

运甲状腺素蛋白淀粉样变性结果调查（THAOS）

建议所有开具Vyndaqel或VYNDAMAX的患者进行甲状腺素转运蛋白淀粉样变性结果调查（THAOS）登记，他们的参与是自愿的，并且需要长期随访。 THAOS是一个国际疾病注册中心，旨在评估疾病进展，基因型/表型关系以及干预措施（包括Vyndaqel和VYNDAMAX）对疾病进展的影响。有关注册表的信息，请访问https://clinicaltrials.gov。

该产品的标签可能已更新。有关完整的处方信息，请访问www.pfizer.com。

实验室-0497-3.0

主要显示面板-20毫克胶囊吸塑卡

NDC 0069-1975-12

Vyndaqel®
（他法米迪葡甲胺）胶囊

每粒20毫克

辉瑞实验室。
很多/ EXP

剥离＆推

主要显示面板-20毫克胶囊吸塑卡纸箱

Vyndaqel®20毫克每胶囊*

（他法米迪葡甲胺）胶囊

注意药剂师：Vyndaqel不能以每mg取代
与其他tafamidis产品一起使用。

不用于个人转售

辉瑞

包含：每箱总共30粒胶囊。
每个纸箱包含3张吸塑卡。每
泡罩卡包含10粒胶囊。

仅Rx

主要显示面板-20毫克胶囊吸塑卡纸箱纸箱

NDC 0069-1975-40

Vyndaqel®20毫克每胶囊*

（他法米迪葡甲胺）胶囊

注意药剂师：Vyndaqel在每毫克基础上不能被其他药物替代
tafamidis产品。

辉瑞

包含：每箱总共120粒胶囊。
每个纸箱包含4个中间纸箱。
每个中间纸箱包含3个泡罩
牌。每张吸塑卡包含10粒胶囊。

仅Rx

主要显示面板-61毫克胶囊吸塑卡

NDC 0069-8730-01

Vyndamax™
（塔法米迪斯）胶囊

每粒61毫克

辉瑞实验室。
很多/ EXP

剥离＆推

主要显示面板-61毫克胶囊吸塑卡纸箱

NDC 0069-8730-30

Vyndamax™
（塔法米迪斯）胶囊

每粒61毫克

注意药剂师：Vyndamax不能以每毫克取代
他法米第葡甲胺产品。

辉瑞

包含：每箱总共30粒胶囊。
每个纸箱包含3张吸塑卡。每
泡罩卡包含10粒胶囊。

仅Rx