1.适应症和用途

Zipsor可以缓解成人（18岁以上）的轻度至中度急性疼痛。

2.剂量和给药

一般加药说明

在决定使用Zipsor之前，请仔细考虑Zipsor和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[参见警告和注意事项（ 5 ） ]。

对于轻度至中度的急性疼痛的治疗，剂量为每天四次25毫克。

肝功能不全患者的剂量调整

与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少Zipsor的剂量[见临床药理学（ 12 ） ]。与其他双氯芬酸产品一样，以最低剂量开始治疗。如果使用最低剂量无法达到疗效，请停止使用。

与双氯芬酸其他配方的不可互换性

口服双氯芬酸的不同剂量强度和配方不可互换。更改强度或配方时应考虑到这种差异。 Zipsor唯一批准的给药方案是每天四次25 mg。

3.剂量形式和强度

Zipsor（双氯芬酸钾）口服液体填充胶囊：25毫克

4.禁忌症

在以下患者中禁用Zipsor：

• 已知的超敏性（例如，过敏性反应和严重的皮肤反应）双氯芬酸或药物产品的任何组分[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.9 ）]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。严重，有时甚至是致命，于：NSAID过敏反应已经在这样的患者报告[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]
• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• Zipsor含有明胶，是已知对牛蛋白过敏的患者的禁忌症。

5.警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重心血管血栓事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，患有已知心血管疾病或危险因素的患者由于基线率升高，发生严重的严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的[参见禁忌症（ 4 ） ]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有MI的患者中使用Zipsor。如果在患有近期MI的患者中使用Zipsor，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止Zipsor，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（ 7 ） ]。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT） ）。

在一项大型的开放性对照试验中，对3700例接受双氯芬酸钠口服治疗2-6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3–8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者中转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着的转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的头2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，NSAID治疗的第一个月（在某些情况下，头两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例。但可以在双氯芬酸治疗期间的任何时间发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整后的优势比随着女性，剂量150 mg或更高以及使用时间超过90天而进一步增加。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整后的优势比随着女性，剂量150 mg或更高以及使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受Zipsor长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

为了最大程度地减少转氨酶测量之间肝损伤的可能性，请告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）症状），如果出现这些体征和症状，患者应采取适当的措施。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），应立即停用Zipsor 。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用Zipsor，并对患者进行临床评估。

为了使用Zipsor治疗的患者发生与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的最低有效剂量。在给Zipsor配以已知具有潜在肝毒性的药物（例如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）时，请谨慎行事。

高血压

包括Zipsor在内的NSAID可能导致高血压的新发作或既往高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱几种用于治疗这些医学病症的治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效应[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

除非预期所带来的益处超过恶化心力衰竭的风险，否则应避免在患有严重心力衰竭的患者中使用Zipsor。如果严重心力衰竭患者使用Zipsor，请监测患者是否有心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性
长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究无法获得有关在晚期肾病患者中使用Zipsor的信息。 Zipsor对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用Zipsor之前，请纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用Zipsor期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（ 7 ） ]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在晚期肾病患者中使用Zipsor。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用Zipsor，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症
据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

双氯芬酸在患有和不存在对双氯芬酸超敏反应的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中都有过敏反应[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。因为在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他非甾体抗炎药之间的交叉反应性，因此具有这种形式的阿司匹林敏感性的患者禁用Zipsor [参见禁忌症（ 4 ） ]。在患有哮喘（没有已知的阿司匹林敏感性）的患者中使用Zipsor时，应监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会发生，而不会发出警告。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用Zipsor。以前对NSAID发生严重皮肤反应的患者禁用Zipsor [见禁忌症（ 4 ） ]。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Zipsor [请参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ]。

血液毒性

NSAID治疗的患者发生贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受Zipsor治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括Zipsor在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

掩盖炎症和发烧

Zipsor在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于严重的消化道出血，肝和肾损伤可无预警症状或体征出现，考虑监测患者与CBC长期NSAID治疗和化学概况周期性[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ）]。

6.不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 高血压[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 心力衰竭和水肿[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在965位受试者中评估了Zipsor的安全性。在接受Zipsor 25 mg（N = 345）或更高剂量治疗的患者中，每天3到4次，持续4到5天，最常见的不良反应（即在≥1％的Zipsor治疗患者中报告）为遵循：胃肠道经验，包括腹痛，便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐，头晕，头痛，嗜睡，瘙痒和多汗。 （见表1 ）

在服用其他NSAID的患者中，大约1％-10％的患者中最常报告的不良经历是：

胃肠道经验包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，恶心，胃肠道溃疡（胃/十二指肠）和呕吐。

肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹和耳鸣。

在服用其他非甾体抗炎药的患者中偶尔报告的其他不良经历包括：

身体整体：发烧，感染，败血症
心血管系统：充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥
消化系统：口干，食道炎，胃/消化性溃疡，胃炎，胃肠道出血，舌炎，呕血，肝炎，黄疸
血液和淋巴系统：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少症，黑便，紫癜，直肠出血，口腔炎，血小板减少
代谢和营养：体重变化
神经系统：焦虑，乏力，神志不清，沮丧，梦想异常，嗜睡，失眠，不适，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕
呼吸系统：哮喘，呼吸困难
皮肤和附属物：脱发，光敏性，出汗增加
特殊感官：视力模糊
泌尿生殖系统：膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，少尿/多尿，蛋白尿，肾衰竭

服用其他NSAID的患者中的其他不良反应很少见：
整个身体：过敏反应，食欲变化，死亡
心血管系统：心律不齐，低血压，心肌梗塞，心，血管炎
消化系统：结肠炎，勃起，肝衰竭，胰腺炎
血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症
代谢与营养：高血糖
神经系统：惊厥，昏迷，幻觉，脑膜炎
呼吸系统：呼吸抑制，肺炎
皮肤和附属物：血管性水肿，毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症，荨麻疹
特殊感觉：结膜炎，听力障碍

7.药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2 。

8.在特定人口中的使用

妊娠30周前的C类妊娠；从妊娠30周开始的D类

怀孕

风险摘要
在妊娠晚期使用NSAID（包括Zipsor）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。从妊娠30周（孕晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Zipsor。

没有针对孕妇的Zipsor的充分且对照良好的研究。

来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的妊娠，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15-20％。在动物生殖研究中，未观察到在器官发生期间给予双氯芬酸的小鼠，大鼠和兔子的致畸性，分别高达Zipsor的最大推荐人剂量（MRHD）约1、1、2倍。尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性[参见数据] 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，服用前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）导致植入前和植入后损失增加。

临床注意事项
人工或分娩
没有关于Zipsor在分娩或分娩过程中影响的研究。在动物研究中，包括双氯芬酸在内的NSAIDS抑制前列腺素的合成，导致分娩延迟，并增加死产的发生率。

数据
动物资料
在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg / day的小鼠产生母体毒性和胎儿毒性，但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠并不产生致畸性（约等于建议的最大人类剂量[MRHD] [Zipsor]的剂量为100 mg /天，基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中，口服剂量最高为10 mg / kg /天（分别为基于BSA的MRHD的1倍和2倍）比较）。

在大鼠中，母体毒性剂量与难产，延长妊娠，降低胎儿体重和生长以及降低胎儿存活率有关。已显示双氯芬酸可在小鼠，大鼠和人类中穿越胎盘屏障。

文献研究表明，双氯芬酸在体外浓度为7.5和15 µg / mL时可对大鼠胚胎产生直接的致畸作用，双氯芬酸暴露于妊娠大鼠（1 mg / kg，IP；基于BSA的MRHD的0.1倍）比较）可能会导致妊娠延长以及后代的肝毒性和神经元丢失。

哺乳期

风险摘要
目前尚不知道这种药物是否会从人乳中排泄。但是，文献中有病例报告表明，母乳中双氯芬酸的含量低。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Zipsor在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性来决定是否停止护理或停止该药物。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zipsor的临床需求以及Zipsor或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

不孕症
女性
根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括齐普索）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的不孕症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂有可能破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不孕症的妇女中撤回包括Zipsor在内的NSAID。

儿科用

Zipsor在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老人患者的预期益处胜过这些潜在的风险，开始在剂量范围的低端的给药，和监测患者的不良作用[参见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ， 5.13 ）]。

已知双氯芬酸基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

10.过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制，昏迷时有发生，但很少见[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.4 ， 5.6 ）]。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。考虑呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每公斤体重1至2克）和/或在摄入后四小时内出现症状的患者或过量大剂量的患者中使用渗透性通便剂（建议剂量的5至10倍）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的其他信息，请联系毒物控制中心（1- 800-222-1222）。

11.说明

Zipsor（双氯芬酸钾）液体填充胶囊是一种非甾体类抗炎药，可以口服口服25毫克液体填充胶囊。双氯芬酸钾是白色至微黄色的结晶性粉末。在25°C时微溶于水。化学名称是2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸单钾盐。分子量为334.24。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NKO 2 ，具有以下化学结构。

在Zipsor非活性成分包括：ProSorb®，异丙醇，和矿物油（聚乙二醇400，甘油，山梨糖醇，聚维酮，聚山梨醇酯80，和盐酸的专有组合）。胶囊壳包含明胶，山梨糖醇，异丙醇，甘油和矿物油。

12.临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，Zipsor的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

在禁食条件下接受25 mg Zipsor的24名健康正常志愿者中评估了Zipsor的药代动力学。表3显示了Zipsor的平均药代动力学参数

吸收性

与通过尿液回收率进行的静脉注射相比，口服口服双氯芬酸的吸收率为100％。但是，由于首过代谢，全身吸收的吸收剂量只有大约50％。反复口服后，血浆中没有双氯芬酸积聚。

与Zipsor一起食用时，双氯芬酸吸收的程度不会受到明显影响。但是，食物的吸收率会降低，如T max的两倍增加和C max的47％降低所示。

分配

双氯芬酸钾的表观分布体积（V / F）为1.3 L / kg。

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。血清蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围（0.15-105μg/ mL）内是恒定的。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢产物5-羟基和3'-羟基双氯芬酸的形成。在患有肾功能不全的患者中，单次口服给药后，代谢物4'-羟基-和5-羟基-二氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50％和4％，而正常健康受试者为27％和1％。

排泄

双氯芬酸通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄而消除。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸。作为未改变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。由于肾脏消除不是消除双氯芬酸不变的重要途径，因此对于轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变的双氯芬酸的终末半衰期约为1小时。

特定人群

儿科： Zipsor的药代动力学尚未在儿科患者中进行研究。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全：肝代谢几乎占双氯芬酸消除的100％。因此，对于肝功能不全的患者，应从最低剂量开始，如果仍未达到疗效，请考虑使用替代产品[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

肾功能不全：已经对患有肾功能不全的受试者进行了双氯芬酸药代动力学的研究。在肾功能不全的患者（菊粉清除率为60-90、30-60和<30 mL / min；每组N = 6）中，AUC值和消除率与健康受试者相当[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

药物相互作用研究

阿司匹林：将NSAID与阿司匹林一起使用时，尽管游离NSAID的清除率没有改变，但NSAID的蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用参见表2 [参见药物相互作用（ 7 ） ]。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

对大鼠给予双氯芬酸钠高达2 mg / kg /天的长期致癌性研究（基于体表面积（BSA）比较，约为Zipsor的最大推荐人类剂量（MRHD）100毫克/天的0.2倍），肿瘤发生率无明显增加。一项为期两年的致癌性研究在雄性小鼠中使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.3 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.014倍），对雄性小鼠为1 mg / kg /天（约为MRHD的0.04倍）女性的牛血清白蛋白（BSA）比较未显示任何致癌潜力。

诱变

双氯芬酸钠在哺乳动物（小鼠淋巴瘤）和微生物（酵母，Ames）测试系统的体外点突变测定中均未显示诱变活性，并且在几种哺乳动物的体外和体内测试中均无致突变性，包括显性致死性和雄性生殖上皮染色体畸变在中国仓鼠上学习。

生育能力受损

对雄性和雌性大鼠以4 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.4倍）施用双氯芬酸钠不会影响生育能力。

14.临床研究

Zipsor的功效在两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行臂，多剂量临床试验中得到了证实，该试验比较了25ps的Zipsor和安慰剂在截骨术联合截骨术后疼痛的患者中的疗效。一旦患者符合随机标准（疼痛强度在0至10的数字疼痛评分量表上≥4），他们将接受研究药物的初始剂量，并在患者要求时接受治疗剂量，然后在六个小时内每六个小时服用一次天。在固定给药期间在给药后3和6小时记录疼痛强度。在研究1中，Zipsor组的平均基线疼痛强度评分为6.9（范围：4-10），而安慰剂组的平均基线疼痛强度评分为7.3（范围：4-10）。在这两项研究中，在首次药物治疗后的48小时住院期间，接受Zipsor治疗的患者的平均疼痛强度评分较低（请参见图1 ）。在整个临床试验中，Zipsor 25 mg缓解疼痛的中位时间少于一小时。

研究2中的结果相似。

图1在邦尼切除术疼痛研究1中每个剂量间隔的中点和末尾的平均疼痛强度评分

16.供应/存储和处理方式

Zipsor（双氯芬酸钾）25毫克，是半透明的浅黄色液体填充胶囊，用黑色墨水印有“ X592”，提供为：
每瓶100粒NDC＃13913-008-11
瓶装120胶囊NDC＃13913-008-12
泡罩包装，内含4粒NDC＃13913-008-94

存储

室温下储存20°C至25°C（68°F至77°F）;允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

防潮

分配在密闭容器（USP）中。

17.患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（配药的每个处方随附的《药品指南》。在开始使用Zipsor进行治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期向患者，家属或他们的护理人员告知以下信息。

心血管血栓事件

建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ] 。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，告知患者胃肠道出血的风险增加以及体征和症状[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

肝毒性

告知患者警告