佐林扎

Zolinza的适应症和用法

Zolinza®的适应症为患者的皮肤T细胞淋巴瘤谁有进步的，持续性或复发性疾病或以下两个全身疗法治疗皮肤症状。

Zolinza用法用量

剂量信息

建议的剂量是每天一次与食物一起口服400毫克。

只要没有进展性疾病或不可接受的毒性的证据，就可以继续治疗。

Zolinza胶囊不得打开或压碎[请参阅供应/储存和处理方式（16） ] 。

剂量修改

毒性

如果患者对治疗不耐受，可以每天一次与食物一起口服降低剂量至300 mg。如有必要，可以每周一次连续5天将食物进一步减量至每日一次300毫克。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全（胆红素1至3×ULN或AST大于ULN）的患者，每天口服一次可将食物的起始剂量降低至300 mg。没有足够的证据为严重肝功能不全（胆红素大于3×ULN）的患者推荐起始剂量[见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

胶囊：100毫克白色，不透明，硬明胶胶囊，在胶囊主体上的黑色条上以黑色墨水印有“ 568”超过“ 100毫克”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血栓栓塞

接受Zolinza治疗的患者中有5％（4/86）发生了肺栓塞，并且也有深静脉血栓形成的报道。监测这些事件的体征和症状，尤其是在有血栓栓塞事件既往史的患者中[见不良反应（6） ] 。

骨髓抑制

Zolinza的治疗可引起剂量相关的血小板减少症和贫血。在治疗的前两个月中，每两周监测一次血细胞计数，此后每月监测一次。根据临床情况调整剂量或中止Zolinza的治疗[请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.6）和不良反应（6） ]。

胃肠道毒性

胃肠道疾病，包括恶心，呕吐和腹泻，已有报道[见不良反应（6） ] ，可能需要使用止吐药和止泻药。应更换流体和电解质以防止脱水[见不良反应（6.1） ] 。在开始使用Zolinza治疗之前，应适当控制已存在的恶心，呕吐和腹泻。

高血糖症

在接受Zolinza的患者中已观察到高血糖，在5％（4/86）的患者中严重[见不良反应（6.1） ] 。在治疗的前两个月中，每2周监测一次血糖，此后每月监测一次。

临床化学异常

在治疗的前两个月中，每2周进行一次化学测试，包括血清电解质，肌酐，镁和钙，此后每月进行一次。服用Zolinza之前纠正低钾血症和低镁血症。有症状患者（例如，恶心，呕吐，腹泻，体液不平衡或心脏症状的患者）应更频繁地监测钾和镁。

与其他组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂合用时出现严重的血小板减少症

据报道，严重的血小板减少症会导致胃肠道出血，同时使用Zolinza和其他HDAC抑制剂（例如丙戊酸）。监测血小板计数的频率更高[见药物相互作用（7.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，当对孕妇服用Zolinza会造成胎儿伤害。孕妇使用Zolinza的数据不足以告知与药物有关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，伏立诺他穿过胎盘，在0至24小时AUC的基础上，其暴露量约为人体暴露量的0.5倍，导致不良的发育结果。劝告有生殖能力的女性在治疗期间以及最后一次用药后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3）和临床药理学（12.1） ] 。

不良反应

在临床试验中，下列严重不良反应与Zolinza相关，并在标签的其他部分中进行了详细讨论：

• 血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 临床化学异常[参见警告和注意事项（5.5） ]
• 与其他组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂合用时，严重的血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项单臂临床研究中，对107名CTCL患者的Zolinza安全性进行了评估，其中86名患者每天接受400 mg一次。

下述数据反映了86例患者每天一次接受Zolinza 400 mg暴露的中位治疗时间为97.5天（2至480+天）。 17名（19.8％）患者暴露于24周以上，8位（9.3％）患者暴露于1年以上。研究的CTCL患者人群为37至83岁，女性为47.7％，男性为52.3％，白人为81.4％，黑人为16.3％，亚洲或多种族为1.2％。

常见不良反应

最常见的与药物相关的不良反应可分为4种症状复合物：胃肠道症状（腹泻，恶心，厌食，体重减轻，呕吐，便秘），体质症状（疲劳，发冷），血液学异常（血小板减少，贫血）和味觉障碍（消化不良，口干）。最常见的严重药物相关不良反应是肺栓塞和贫血。

表1使用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE，版本3.0）总结了CTCL患者发生特定不良反应的频率。

每日一次服用Zolinza的剂量高于400 mg时，更严重的血小板减少症，贫血[见警告和注意事项（5.2） ]和疲劳的频率增加。

严重不良反应

在两项临床试验中，在86例CTCL患者中，最常见的严重不良反应是：4.7％（4/86）的患者为肺栓塞； 3.5％（3/86）的患者为鳞状细胞癌； 2.3％的患者为贫血（2/86）位患者。发生胆囊炎，死亡（原因不明），深静脉血栓形成，肠球菌感染，剥脱性皮炎，胃肠道出血，感染，大叶性肺炎，心肌梗死，缺血性中风，盆腔输尿管梗阻，败血症，脊髓损伤，链球菌菌血症，晕厥，T细胞淋巴瘤，血小板减少症和输尿管梗阻。

停产

在接受每日一次400毫克剂量的CTCL患者中，有9.3％（8/86）的患者因不良反应而停药Zolinza。这些不良反应，不论是否有因果关系，包括贫血，血管神经性水肿，乏力，胸痛，剥脱性皮炎，死亡，深静脉血栓形成，缺血性中风，嗜睡，肺栓塞和脊髓损伤。

剂量修改

在接受每日一次400毫克剂量的CTCL患者中，由于不良反应，有10.5％（9/86）的患者需要调整Zolinza的剂量。这些不良反应包括血清肌酐升高，食欲下降，低血钾，白细胞减少，恶心，中性粒细胞减少，血小板减少和呕吐。导致剂量减少的首次不良反应的中位时间为42天（范围为17至263天）。

实验室异常

在所有接受每日一次400毫克剂量的86例CTCL患者中报告了实验室异常。

据报道69％（59/86）的CTCL患者每天接受400 mg一次剂量的血浆葡萄糖升高是实验室异常。这些异常中只有4个是严重的（3级）。据报道，每天接受400 mg一次剂量的CTCL患者中有8.1％（7/86）的血清葡萄糖升高是一种不良反应[见警告和注意事项（5.4） ]。

在接受每日一次400毫克剂量的CTCL患者中，有46.5％（40/86）的患者检测到血清肌酐的短暂增加。在这些实验室异常中，34例为NCI CTCAE 1级，5例为2级，1例为3级。

在74名接受测试的患者中，有38名检测到蛋白尿为实验室异常（51.4％）。这一发现的临床意义尚不清楚。

脱水

根据临床试验中脱水作为一种严重的药物相关不良反应的报道，指导患者每天至少喝2升液体以补充水分[见警告和注意事项（5.3，5.5 ） ]。

非CTCL患者的不良反应

在非CTCL人群中，个别不良反应的发生率明显更高。在非CTCL人群中报告的与药物相关的严重不良反应未在CTCL人群中观察到，包括视觉模糊，虚弱，低钠血症，肿瘤出血，格林-巴雷综合征，肾衰竭，尿retention留，咳嗽，咯血，高血压和血管炎。

从肠外科手术中恢复并接受Zolinza围手术期治疗的患者中，发生了包括瘘管，穿孔和脓肿形成在内的吻合口愈合并发症。

药物相互作用

香豆素衍生物抗凝剂

在同时接受佐林沙和香豆素衍生抗凝剂的患者中观察到凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）的延长。在同时服用Zolinza和香豆素衍生物的患者中，医师应更频繁地监测PT和INR。

其他HDAC抑制剂

据报道严重的血小板减少症和胃肠道出血与佐林扎和其他HDAC抑制剂（如丙戊酸）同时使用。在头两个月中，每两周监测一次血小板计数[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和动物研究的结果，当给孕妇服用Zolinza时，可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。

孕妇使用Zolinza的数据不足以告知与药物有关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间对孕鼠和家兔服用伏立诺他，在母体暴露下（基于AUC 0-24小时，约为人类暴露量的0.5倍）导致不良的发育结局（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

动物研究结果表明，伏立诺他穿过胎盘，在胎儿血浆中的含量高达母体浓度的50％。在大鼠和兔子中分别测试了高达50和150 mg / kg / day的剂量（约为AUC 0-24小时人体暴露量的0.5倍）。在与伏立诺他汀剂量最高的大鼠中观察到与治疗有关的发育影响，包括平均胎活量降低，颅骨骨化不完全，胸椎，胸骨和骨骼变异（子宫颈肋骨，多余肋骨，椎骨计数和弓变异）。经过测试。在剂量为150 mg / kg / day的兔子中，平均活胎重量减少，掌骨不完全骨化的发生率升高。这些发现的未观察到的效应水平（NOEL）在大鼠和兔子中分别为15和50 mg / kg /天（<基于AUC的人类暴露量的0.1倍）。在所有药物治疗组中，与同时进行的对照组相比，在所有药物治疗组中，胆囊畸形的发生均与剂量有关。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在Zolinza或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳期儿童可能会出现严重的药物不良反应，因此建议哺乳期妇女在接受Zolinza治疗期间以及最后一次给药后至少1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

向孕妇服用Zolinza可能会造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（5.7）和在特定人群中使用（8.1） ] 。

验孕

在开始使用Zolinza治疗之前的7天内，对有生殖潜力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在接受Zolinza治疗期间以及最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

建议男性与有生殖潜能的女性伴侣使用有效的避孕措施，并避免在接受佐林扎治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内生育孩子。

不孕症

根据动物实验结果，伏立诺他有可能影响女性的生育能力[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚未确定Zolinza在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Zolinza的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

在肝功能不全患者中使用

在单次和多次给药后，对42例非CTCL癌和不同程度的肝功能不全患者进行了Zolinza研究。与肝功能正常的患者相比，肝功能不全患者的AUC增加了50％至66％。每天接受中度肝损伤的轻度（胆红素为1至1.5×ULN和AST <ULN，或胆红素≤ULN和AST> ULN）和中度（胆红素1.5至≤3×ULN）的患者发生3或4级血小板减少症的发生率增加分别为300和200 mg。

严重肝功能不全（胆红素> 3×ULN）的患者未接受每天200毫克以上的剂量治疗。将胆红素1的患者的Zolinza初始剂量降低至3×ULN或AST> ULN [请参阅剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

过量

没有关于Zolinza过量治疗的具体信息。

在用药过量的情况下，采取常规的支持措施是合理的，例如，从胃肠道中清除未吸收的物质，进行临床监测，并在需要时进行支持治疗。不知道伏立诺他是否可透析。

Zolinza说明

Zolinza含有伏立诺他，化学上称为N-羟基-N'-苯基辛烷二酰胺。

经验公式为C 14 H 20 N 2 O 3 。分子量为264.32，结构式为：

伏立诺他是白色至浅橙色粉末。它微溶于水，微溶于乙醇，异丙醇和丙酮，易溶于二甲亚砜，不溶于二氯甲烷。它没有手性中心，并且不吸湿。差示扫描量热法在161.7（吸热）至163.9℃的范围内。伏立诺他药物的饱和水溶液的pH为6.6。确定伏立诺他的pKa为9.2。

每个口服的100 mg Zolinza胶囊均含有100 mg伏立诺他和以下非活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。胶囊壳赋形剂为二氧化钛，明胶和十二烷基硫酸钠。

Zolinza-临床药理学

作用机理

伏立诺他抑制纳摩尔浓度（IC 50 <86 nM）的组蛋白脱乙酰基酶HDAC1，HDAC2和HDAC3（I类）和HDAC6（II类）的酶活性。这些酶催化从蛋白质的赖氨酸残基（包括组蛋白和转录因子）上去除乙酰基。在某些癌细胞中，HDAC的过度表达，或HDAC向致癌转录因子的异常募集，导致核心核小体组蛋白的乙酰化不足。组蛋白的低乙酰化与染色质结构的浓缩和基因转录的抑制有关。 HDAC活性的抑制允许乙酰基在组蛋白赖氨酸残基上的积累，从而导致开放的染色质结构和转录激活。在体外，伏立诺他引起乙酰化组蛋白的积累，并诱导某些转化细胞的细胞周期停滞和/或凋亡。伏立诺他抗肿瘤作用的机制尚未完全阐明。

药效学

心脏电生理学

进行了一项随机，部分盲，安慰剂对照，为期2次的交叉研究，以评估单剂量800 mg伏立诺他对24例晚期癌症患者QTc间隔的影响。进行这项研究以评估伏立诺他对心室复极的影响。安慰剂调整后的平均QTc距基线变化的90％置信区间的上限在整个24小时的每个时间点均小于10毫秒。基于这些研究结果，在晚期癌症患者中，单用800 mg伏立诺他治疗剂量似乎并未延长QTc间隔。然而，该研究未包括阳性对照以证明测定的灵敏度。在禁食状态下，口服800毫克伏立诺他单剂的平均AUC和C max以及中位数T max分别为8.6±5.7 µM∙hr和1.7±0.67 µM和2.1（0.5-6）小时。

在针对CTCL患者的临床研究中，每天接触400 mg的86例CTCL患者中，有3例发生1级（> 450-470毫秒）或2级（> 470-500毫秒或比基线增加> 60毫秒）的临床不良反应。 QTc延长。在对三项1期和2期2期研究的回顾性分析中，有116名患者具有基线和至少一项随访ECG。 4例患者达到2级（> 470-500毫秒或比基线高出60毫秒），1例患者达到3级（> 500毫秒）QTc延长。在来自3个临床试验的49位非CTCL患者中，他们对QT间隔进行了完整评估，其中2位的QTc测量值大于500毫秒，而1位的QTc延长时间大于60毫秒。

药代动力学

吸收性

在23例复发或难治性晚期癌症患者中评估了伏立诺他的药代动力学。口服单剂量400毫克伏立诺他高脂餐后，曲线下的平均±标准差（AUC）和峰值血清浓度（C max ）以及达到最高浓度的中位时间（范围） T max ）分别为5.5±1.8 µM∙hr，1.2±0.62 µM和4（2-10）小时。

在禁食状态下，口服400 mg伏立诺他单剂的平均AUC和C max以及中位数T max分别为4.2±1.9 µM∙hr和1.2±0.35 µM和1.5（0.5-10）小时。因此，与禁食状态相比，口服伏立诺他高脂餐可导致吸收程度增加（33％）和吸收率适度下降（T max延迟2.5小时）。但是，这些小的影响预计不会在临床上有意义。在CTCL患者的临床试验中，伏立诺他与食物一起服用。

在进食状态下的稳态下，口服400毫克伏立诺他剂量可导致平均AUC和C max以及中位数T max为6.0±2.0 µM∙hr，1.2±0.53 µM和4（0.5-14 ）小时。

分配

在0.5至50 µg / mL的浓度范围内，伏立诺他与人血浆蛋白的结合率约为71％。

代谢

伏立诺他代谢的主要途径涉及葡萄糖醛酸苷化和水解，然后是β-氧化。测量了人血清中两种代谢产物的水平，即伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸。两种代谢物均无药理活性。与伏立诺他相比，伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸在人体内的平均稳态血清暴露分别高4倍和13倍。

使用人肝微粒体的体外研究表明，细胞色素P450（CYP）引起的生物转化可忽略不计。

排泄

伏立诺他主要通过新陈代谢被清除，只有不到1％的剂量作为尿中未改变的药物被回收，这表明肾脏排泄在伏立诺他的消除中没有作用。两种药理学上无活性的代谢物在稳态下的平均尿回收率分别为伏立诺他剂量的16±5.8％（伏立诺他的O-葡萄糖醛酸）和伏立诺他剂量的36±8.6％（4-苯胺基-4-氧代丁酸）。伏立诺他的总尿量恢复正常，这两种代谢产物平均占伏立诺他剂量的52±13.3％。伏立诺他和O-葡萄糖醛酸苷代谢物的平均终末半衰期（ t½ ）均为〜2.0小时，而4-苯胺基-4-氧代丁酸代谢物的终末半衰期为（ t½ ）。

特定人群

性别，种族与年龄

根据有限数据的探索性分析，性别，种族和年龄似乎对伏立诺他的药代动力学没有有意义的影响。

小儿科

<18岁的患者未对伏立诺他进行评估。

肝功能不全

在患有不同程度肝功能不全的非CTCL癌症患者中评估了400 mg Zolinza剂量的单剂量药代动力学。轻度（胆红素> 1至1.5×ULN或AST> ULN但胆红素≤ULN）和中度（胆红素1.5至≤3×ULN）和中度肝损伤的患者，伏立诺他的平均AUC较伏立诺他的AUC增加了50％肝功能正常的患者。与肝功能正常的患者相比，重度肝功能不全（胆红素> 3×ULN）患者的伏立诺他平均AUC增加了66％。

还对患有不同程度肝功能不全的非CTCL癌症患者评估了每日多次服用Zolinza的安全性。在轻度，中度和重度肝损伤中研究的最高剂量分别为每日400、300和200 mg。在肝功能组中，3级或4级不良反应的发生率相似。最常见的3级或4级不良反应是血小板减少症。

减轻轻度至中度肝功能不全患者的剂量。重度肝功能不全患者的数据不足，无法推荐调整剂量[参见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ]。

肾功能不全

肾功能不全患者未评估伏立诺他。但是，肾脏排泄在伏立诺他的消除中不起作用。

伏立诺他与其他药物的药代动力学作用

在稳定状态下，C最大值为400 mg（C最大值为1.2 µM，IC 50大于75 µM）时，伏立诺他在人肝微粒体中不是CYP药物代谢酶的抑制剂。在人类肝细胞中进行基因表达研究发现，伏立诺他在高于药理学相关浓度（≥10 µM）的情况下，可能抑制CYP2C9和CYP3A4的活性。因此，伏立诺他预期不会影响其他药物的药代动力学。由于伏立诺他并未通过CYP途径消除，因此预计伏立诺他与已知的CYP抑制剂或诱导剂共同给药时不会受到药物相互作用。但是，尚未进行正式的临床研究来评估药物与伏立诺他的相互作用。

体外研究表明伏立诺他不是人P-糖蛋白（P-gp）的底物。此外，伏立诺他对浓度高达100 µM的人P-gp介导的长春碱（标记P-gp底物）的运输没有抑制作用。因此，伏立诺他在人的药理学相关血清浓度为2 µM（C max ）时不太可能抑制P-gp。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

伏立诺他尚未进行致癌性研究。

伏立诺他在细菌反向突变试验（Ames试验）中具有体外诱变作用，在体外对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞造成染色体畸变，并在向小鼠给药时增加了微核红细胞的发生率（Mouse Micronucleus Assay）。

在雌性交配前至妊娠第7天服药14天后，在口服生育力研究中确定了与雌性生殖相关的治疗作用。对大鼠的剂量为15、50和150 mg / kg / day，导致大约0.15毫克/千克/天的暴露，基于AUC的预期临床暴露量的0.36倍和0.70倍。 ≥15 mg / kg / day时，黄体的剂量依赖性增加，这导致≥50 mg / kg / day时的植入周围损失增加。在150 mg / kg / day时，死亡胎儿的发生率和吸收率增加。

与未经治疗的配偶交配前，雄性大鼠（20、50、150 mg / kg /天；基于AUC的预期临床暴露量分别约为预期临床暴露量的0.15、0.36和0.70倍）对生殖性能或生育力没有影响。女性。

临床研究

皮肤T细胞淋巴瘤

在两项开放标签的临床研究中，对难治性CTCL患者进行了评估，以确定他们对口服Zolinza的反应率。一项研究是单臂临床研究，另一项研究评估了几种给药方案。在两项研究中，患者均接受治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性。

研究1

在一项开放标签，单组，多中心非随机研究（NCT00091559）中，每天用400 mg剂量的Zolinza治疗74例晚期CTCL患者。主要终点是在两次系统治疗中或之后进行性，持续性或复发性疾病的晚期CTCL（IIB期及更高）患者的皮肤疾病治疗中口服Zolinza的缓解率。入组患者应已接受，不能耐受或不能接受贝沙罗汀候选药物。研究人员使用改良的严重度加权评估工具（SWAT）对皮肤疾病的程度进行了定量评估。研究人员使用患者的手掌作为“尺子”，分别测量了12个身体区域内斑块，斑块和肿瘤的总表面积（％TBSA）所占百分比。将每种病变类型的总％TBSA乘以严重性加权因子（1 =斑块，2 =斑块和4 =肿瘤），并相加得出SWAT评分。疗效以完全临床反应（CCR）定义为无疾病证据，或部分反应（PR）定义为SWAT皮肤评估得分比基线降低≥50％。 CCR和PR必须维持至少4周。

次要疗效终点包括反应持续时间，进展时间和客观反应时间。

该人群曾接受过3种先前治疗的中位数（范围为1至12）。

表2总结了研究1人群的人口统计学和疾病特征。

在接受Zolinza治疗的所有患者中，总的客观缓解率为29.7％（22/74，95％CI [19.7至41.5％]）。在IIB期和CTCL较高的患者中，总体客观缓解率为29.5％（18/61）。 IIB期CTCL的一名患者获得了CCR。在总体人群中以及IIB期和CTCL较高的患者中，响应的中位时间分别为55天和56天（范围为28至171天）。但是，在极少数情况下，患者可能需要6个月才能达到对Zolinza的客观反应。

由于大多数反应在分析时仍在继续，因此未达到中位反应持续时间，但对于总体人群以及IIB期和CTCL较高的患者，估计均超过了6个月。当将反应结束定义为自最低点增加SWAT分数50％时，估计的中位反应持续时间为168天，中位肿瘤进展时间为202天。

使用从最低点增加25％的SWAT分数作为肿瘤进展的标准，整个人群的平均进展时间估计为148天，而IIB期和更高CTCL的61位患者的平均进展时间为169天。

对任何以前的全身疗法的反应似乎都不能预测对Zolinza的反应。

研究2

在一项开放标签的非随机研究中，对Zolinza进行了评估，以确定难治性或不耐受至少一种治疗的CTCL患者的缓解率。在这项研究中，将33例患者分配到3个队列之一：第1组，每天一次400 mg；第3组，每天一次。第2组，每天3天，每周两次，每次300毫克；或第3组，每天300毫克，连续14天，然后休息7天（诱导）。在队列3中，如果至少未观察到部分反应，则每天两次给患者服用200 mg的维持方案。主要疗效终点，即客观反应，通过7分医师的全球评估（PGA）量表进行测量。研究人员根据总体临床印象评估了与基线相比总体疾病的改善或恶化。还评估了索引性和非索引性皮肤病变以及皮肤肿瘤，淋巴结和所有其他疾病表现，并将其包括在总体临床印象中。 CCR需要100％清除所有发现，而PR需要至少50％改善疾病发现。

中位年龄为67.0岁（范围从26.0到82.0）。 55％的患者是男性，而45％的患者是女性。 15％的患者患有IA，IB或IIA期CTCL，85％的患者患有IIB，III，IVA或IVB CTCL期。先前全身治疗的中位数为4（范围为0.0到11.0）。

在所有接受治疗的患者中，客观反应在总人群中为24.2％（8/33），在IIB期以上的疾病患者中为25％（7/28），在Sezary综合征患者中为36.4％（4/11）。同类群组1，同类群组2和同类群组3的总体响应率分别为30.8％，9.1％和33.3％。每天两次300毫克的方案比每天一次400毫克的方案具有更高的毒性，并且没有额外的临床益处。没有观察到CCR。

在对研究治疗有反应的8例患者中，中位反应时间为83.5天（范围为25至153天）。中位反应持续时间为106天（66至136天）。进展的中位时间为211.5天（94至255天）。

参考资料

1.“ OSHA危险药物”。 OSHA。 [ http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html ]

供应/存储和处理方式

Zolinza胶囊（100毫克）是白色不透明的硬明胶胶囊，在胶囊主体上的bar骨上以黑色墨水印有“ 568”超过“ 100 mg”。它们的提供方式如下：

NDC 0006-0568-40。

每瓶包含120粒胶囊。

储存和处理

存放在20-25°C（68-77°F），允许偏移在15-30°C（59-86°F）之间[请参阅USP控制的室温]。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1没有普遍同意，指南中建议的所有程序都是必要或适当的。

Zolinza（vorinostat）胶囊不得打开或压碎。应避免Zolinza胶囊中的粉末直接与皮肤或粘膜接触。如果发生这种接触，请按照参考文献中的说明进行彻底清洗。 Personnel should avoid exposure to crushed and/or broken capsules [see Nonclinical Toxicology (13.1) ].

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

Patients should be instructed to drink at least 2 L/day of fluid to prevent dehydration and should promptly report excessive vomiting or diarrhea to their physician. Patients should be instructed about the signs of deep vein thrombosis and should consult their physician should any evidence of deep vein thrombosis develop. Patients receiving Zolinza should seek immediate medical attention if unusual bleeding occurs. Zolinza capsules should not be opened or crushed.

Embryo-Fetal Toxicity

Advise patients that Zolinza can cause fetal harm when administered during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.7) and Use in Specific Populations (8.1) ] .

避孕

Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Zolinza and for at least 6 months after the last dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception and to avoid fathering a child during treatment with Zolinza and for at least 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] .

哺乳期

Advise lactating women not to breastfeed during treatment with Zolinza and for at least 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Manuf. for: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of
MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889

由制造：
Patheon, Inc.
Mississauga, Ontario, Canada L5N 7K9

有关专利信息：www.merck.com/product/patent/home.html

Copyright © 2006-2020 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.
版权所有。

uspi-mk0683-c-2001r009

Zolinza is a prescription medicine for a type of cancer called cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), which is a blood cell cancer that affects your skin. Zolinza is used when your CTCL gets worse, does not go away, or comes back after you have taken other medicines.

尚不知道Zolinza在儿童中是否安全有效。

怀孕

• Zolinza has not been studied in pregnant women. It can hurt your baby while you are pregnant.
• Women of childbearing potential (women who can become pregnant and bear children) should use contraception while taking Zolinza and for up to 6 months after the last dose. Please speak with your doctor.
• Men who have female partners who can become pregnant and bear children, should use contraception while taking Zolinza and for up to 3 months after taking the last dose. Please speak with your doctor.

哺乳

• We do not know if Zolinza can pass into breast milk.
• Women should not breastfeed while using Zolinza and for up to 1 week after the last dose. Please speak with your doctor.

Diabetes

• If you are taking Zolinza and have high blood sugar (hyperglycemia) or diabetes, your doctor may need to change your diet or diabetes medicine to help control your blood sugar.
• Check your blood sugar as often as your doctor tells you to.
• If your blood sugar is higher than normal, call your doctor.
• If you cannot eat or drink like you usually do because you feel sick, vomit, or have diarrhea, call your doctor.

If you have any of these conditions, tell your doctor before taking Zolinza:

• a blood clot in your lung (called a Pulmonary Embolus or PE)
• a blood clot in a vein or blood vessel (called Deep Vein Thrombosis or DVT)
• high blood sugar (hyperglycemia) or diabetes
• 肝病
• nausea, vomiting or diarrhea
• any allergies

Tell your doctor about all of the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins and herbal supplements. Other medicines can affect the way Zolinza works.

Your doctor may want to do blood tests more often if you take:

• valproic acid, a medicine for seizures
• a blood thinner, like Coumadin ® (warfarin)

• 完全按照医生的处方服用Zolinza。
• Your doctor will tell you how many capsules to take, and when to take them.
• 带食物。
• Drink 8 glasses of water every day (at least 8 ounces each). This will help to keep you hydrated, especially if you have nausea, vomiting or diarrhea.
• Do not chew or break open the capsule. If you break open or crush a capsule, do not touch the capsule or powder. If the powder gets on your skin or in your eyes, wash your skin or eyes with lots of water right away. Then, call your doctor.
• If you cannot swallow the capsule, tell your doctor. You may need a different medicine.

• 如果您错过了剂量，请记得记住。 If you do not remember until it is almost time for your next dose, just skip the missed dose and take the next dose at your regular time. Do not take two doses of Zolinza at the same time.
• If you are not sure what to do, call your doctor.
• If you take more than your prescribed dose, call your doctor, poison center, or emergency room right away.

If you have any of the following signs or symptoms, tell your doctor right away.

Signs of a blood clot in your legs- Deep Vein Thrombosis or DVT

Signs of a blood clot in your lungs- Pulmonary Embolus or PE

Signs of losing too much fluid from your body- dehydration

You can become dehydrated if you cannot eat or drink like you usually do. This can happen when you feel sick, vomit, or have diarrhea. Call your doctor if you get any of these signs or symptoms:

Changes in your blood

Your doctor will check your blood during treatment with Zolinza. Here is a list of some side effects that may mean you have a change in your blood: