盐酸阿那格雷

介绍

降血小板剂；咪唑并喹唑啉衍生物。 ^{1 4 5 7 9 10 11 12 14 15 16 17 18 22 23 24 26 31 32}

盐酸阿那格雷的用途

血小板增多症

继发于原发性血小板增多症（ET）和其他骨髓增生性疾病的血小板增多症患者的血小板计数升高和血栓栓塞和出血事件的相关风险降低。 ^{1 3 7 13 14 15 17 18 23}已被FDA指定为治疗ET的孤儿药。 ²

ET的管理通常基于风险分层方法。 ^{3 7 11 14 16 19 20 22 25 27 31 32}细胞减少剂（例如，阿那格雷，羟基脲）的治疗通常仅适用于高风险患者（即年龄> 60岁，既往有血栓形成史和/或血小板计数≥ 1,500,000 / mm ³ ）发生血栓栓塞和/或出血并发症。 ^{3 7 9 11 12 13 14 16 20 25 31 32}一些临床医生还建议对中度风险的ET患者（例如40-60岁，血小板计数> 1,000,000 / mm ³和心血管危险因素[吸烟，动脉高血压，高胆固醇血症或糖尿病]或家族性血栓形成症）。 ^{27 31 32}

羟基脲（通常与小剂量阿司匹林联用）通常被认为是高危ET患者的首选药物，因为它具有公认的疗效和罕见的急性毒性。 ^{3 6 7 11 14 17 20 21 22 25 27 30 32}但是，由于长期或与其他细胞毒性药物连续使用羟基脲有潜在的致白血病作用，建议在高危患者中使用^{3 5 7}阿那格雷或干扰素α作为替代疗法，特别是年轻的患者（<40-60岁），以及对羟基脲无反应或不能耐受的患者。 ^{3 5 7 9 17 22 24 25 27 31 32}根据个别患者的血栓形成和动脉出血的相对风险，考虑同时使用小剂量阿司匹林和阿那格雷。 ^{3 5 6 11 27 31 32} （请参阅相互作用下的特定药物或食物。）

盐酸阿那格雷酯的剂量和给药

一般

• 在临床医生的密切监督下开始治疗。 ^1个

• 在开始治疗后的1周内，每2天监测血小板计数，然后至少每周一次，直到确定维持剂量为止。 ^{1 23}

行政

口头管理

口服时不考虑进餐。 ^1个

剂量

可作为阿那格雷盐酸盐；剂量以阿那格雷表示。 ^1个

小儿患者

血小板增多症

口服

7-14岁的儿童和青少年：最初每天0.5 mg。 ¹初始剂量最高为0.5毫克，每天使用4次。 ^1个

维持≥1周的初始剂量，然后调整至最低有效剂量，以保持血小板计数<600,000 / mm ³或理想地在正常范围内。 ^{1 17}通常的维持剂量为每天1.5–3 mg。 ^{1 17 18}

在任何1周的时间内每天增加剂量≤0.5mg。 ^{1 17}

如果获得足够的反应，则无限期继续治疗。 ^{17 23}

大人

血小板增多症

口服

最初，建议制造商建议每天4次0.5毫克或每天两次1毫克。 ^1使用了较低的剂量（例如，每天两次0.5 mg），可以提高耐受性。 ⁵

维持≥1周的初始剂量，然后将其调整为最低有效剂量，以保持血小板计数<600,000 / mm ³或理想地在正常范围内（例如150,000–400,000 / mm ³ ）。 ^{1 17}通常的维持剂量为每天1.5–3 mg。 ^{1 13 17 22}

在任何1周的时间内每天增加剂量≤0.5mg。 ^{1 17 22}

如果获得足够的反应，则无限期继续治疗。 ^{17 23}

限度

小儿患者

血小板增多症

口服

7至14岁的儿童和青少年：每天最多10毫克，或单次服用2.5毫克。 ^1个

大人

血小板增多症

口服

每日最多10毫克或单次服用2.5毫克。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者，将初始剂量减少至每天0.5 mg，并维持≥1周。 ¹在任何1周的时间内，每天增加≤0.5mg的剂量。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

禁忌严重肝功能不全。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量。 ^1个

盐酸阿那格雷的注意事项

禁忌症

严重肝损害。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

心血管作用

据报道，常规剂量的阿那格雷可导致不良的心血管影响（例如，血管舒张，心动过速，心，水肿，CHF），包括罕见的猝死病例。 ^{1 5 16 17 18 26}评估风险与治疗收益之间的关系。 ^{1 16 17}如果有任何已知或疑似心血管疾病的患者，请谨慎使用。 ^{1 5 13 15 16 17 18 22 23 24}在治疗之前和期间评估心脏状况。 ^{1 5 13 16 17}考虑减少剂量。 ⁵一些临床医生建议，如果出现任何心脏功能障碍的证据，应立即停止治疗。 ^{5 26}

据报道，血压暂时降低，通常在治疗开始时；维持治疗期间血压似乎恢复正常。 ^{5 9 17 23 24}

一般注意事项

实验室监控

通常在治疗的前两周期间，在减少血小板计数的同时监测CBC，肝功能检查和肾功能检查。 ^1个

为了评估对治疗的反应并预防血小板减少，在治疗的第一周每两天监测血小板计数，然后至少每周监测一次血小板计数，直至达到维持剂量。 ^{1 23}

反弹性血小板增多症

当终止或中断阿那格雷治疗时，通常观察到血小板计数快速增加（例如，在4天内）。 ^{1 5 16 17 18 23}无限期继续治疗（如果获得足够的反应），以防止反弹性血小板增多症。 ^{17 23}

贫血

血红蛋白和血细胞比容（贫血）下降的报道，通常是长期服用。 ^{1 5 9 10 12 13 16 17 18 24 27}

出血倾向

与阿司匹林同时使用可能会增加出血倾向。 ^{3 5 6 9} （请参见相互作用下的特定药物和食物。）对此类联合疗法要谨慎。 ^{3 5 6}一些临床医生建议，对于有出血史的患者，请勿将阿司匹林与阿那格雷联用。 ³

肾功能

接受阿那格雷治疗的少数患者有肾脏损害的报道；大多数患者已有肾功能不全。 ^{1 17 23}在减少血小板计数的同时监测肾功能。 ^1个

胎儿/新生儿发病率

未确定怀孕期间的使用安全性；在动物中证明了胚胎毒性和胎儿毒性。 ¹通常不建议在孕妇中使用，除非潜在的好处大于对胎儿的潜在风险。 ^{1 5 11 16 22}有生育能力的妇女应避免怀孕，并在治疗过程中使用避孕措施。 ^{1 5}

特定人群

怀孕

C类¹

哺乳期

尚不知道阿那格雷胺是否分布在人乳中。 ¹由于哺乳婴儿的潜在风险而停止护理或药物治疗。 ^{1 5}

儿科用

对数量有限的7至14岁患有骨髓增生异常继发性血小板增多症的儿童和青少年进行了评估； ^{1 28 29}初步数据表明，与成年人相比，剂量或不良反应没有总体差异。 ^1个

老人用

≥65岁的患者的反应似乎与年轻成年人的反应没有差异。 ¹请谨慎使用，因为与年龄相关的肝，肾和/或心脏功能会下降。 ^{1 5 16 22}

肝功能不全

在肝脏广泛代谢；肝功能不全患者可能会增加对阿那格雷的全身暴露。 ^{1 9} （请参阅消除：特殊人群，在药代动力学下。）

权衡轻度至中度肝功能不全患者潜在获益的治疗风险。 ¹减少剂量并仔细监测不良的心血管作用或其他毒性反应。 ^{1 17 22 23} （请参阅剂量和给药方法对肝功能的损害，并请注意谨慎操作对心血管的影响。）

严重肝功能不全的患者禁用。 ^1个

肾功能不全

密切监视患有已知或疑似肾功能不全的患者的心血管作用或其他毒性表现。 ^{1 17 23}

常见不良反应

头痛， ^{1 3 5 7 9 10 16 17 18 23 24心}pal， ^{1 3 5 7 9 10 16 17 18 23 24}腹泻， ^{1 3 5 7 9 10 17 18 23 24}虚弱， ^{1 9 23}水肿， ^{1 5 9 10 16 17 18 23 24}恶心， ^{1 7 9 18 23 24}腹痛， ^{1 9 17 18 23 24}头晕， ^{1 9 16 18 23 24}疼痛， ^{1 9}呼吸困难， ^{1 9}肠胃气胀， ^{1 9 18}呕吐， ^{1 9 23}发烧， ^{1 9}周围性水肿， ^{1 9}皮疹， ^{1 9}胸痛， ^{1 23}厌食症， ^{1 9}心动过速， ^{1 7 9 16 18 23 24}咽炎， ^{1 9}不适， ^{1 9 23}咳嗽， ^{1 9}感觉异常， ^{1 9}背痛， ¹瘙痒， ^{1 9}消化不良。 ^{1 9}

盐酸阿那格雷的相互作用

由CYP1A2部分代谢；在一定程度上抑制CYP1A2。 ^1个

抑制3型磷酸二酯酶（PDE） ^{。1 4 5 9 10 11 16 18 22 23}

影响肝微粒体酶的药物

CYP1A2抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（阿那格雷的清除率降低）。 ^{1 9 22}

肝微粒体酶代谢的药物

CYP1A2底物：潜在的药代动力学相互作用（底物清除率降低）。 ^{1 22}

特定药物或食品

盐酸阿那格雷酯药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后吸收良好。 ⁹

口服后，血浆血浆浓度在1-2小时内达到峰值。 ^{5 9 22 23 24}

多次给药后没有药物累积的迹象。 ^{1 9 29}

发病时间

血小板计数通常在7至14天内开始减少。 ^{1 5 9 10 17 22}通常在4至12周内即可达到完全缓解（例如，血小板计数≤600,000/ mm ³ ）。 ^1个

餐饮

食物可使血浆血浆峰值浓度降低14％，AUC升高20％；在临床上不重要。 ^{1 5 9}

特殊人群

在7至14岁的儿童和青少年中，AUC和血浆血浆阿那格雷浓度低于16至86岁的成年人。 ^1个

分配

程度

广泛分布到大的外围隔室中。 ²⁴

穿过胎盘。 ⁵

消除

代谢

在肝脏中广泛代谢为至少4种代谢物，包括活性羟基化衍生物（3-hydroxyanagrelide）。 ^{1 4 5 9 16 17 22 23 24}

经由CYP1A2代谢为3-hydroxyanagrelide。 ⁹

淘汰路线

主要作为代谢产物（> 70％）在尿中排泄，而未改变药物（<1％）排泄。 ^{5 9 16 17 22 23 24}大约10％的粪便通过胆汁排泄。 ^{5 24}

半衰期

阿那格雷：在禁食条件下单次服用0.5毫克后约1.3小时。 ^{1 17 29}

3-羟基阿那格雷德：约3小时。 ²⁹

特殊人群

与健康个体相比，中度肝功能不全患者的全身暴露增加了八倍。 ^{1 9}

严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）似乎不影响阿那格雷的药代动力学。 ^{1 9}

老年患者的清除率可能降低，半衰期延长。 ⁵

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C避光容器中；可能暴露于15–30°C。 ^1个

动作

• 确切的作用机制尚未完全阐明； ^{1 4 9 12 17 22 23}被认为通过选择性抑制发育后有丝分裂期的巨核细胞成熟，以剂量相关的方式减少血小板计数。 ^{1 4 6 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 22 23 23 24}减少巨核细胞的大小和倍性，但似乎不影响血小板功能或出血时间。 ^{1 5 9 15 16 17 19 22 24 23}

• 选择性作用于巨核细胞，对其他血细胞前体的影响极小或没有影响。 ^{3 4 5 11 13 14 17 18 23 24}当前数据表明没有长期致白血病作用。 ^{3 5 17 23}

• 抑制血小板中的磷脂酶A ₂和3型磷酸二酯酶（PDE）活性；导致环磷酸腺苷（cAMP）浓度增加。 ^{1 4 5 9 10 11 16 18 22 23 24 29}这种cAMP的增加可能以显着高于引起血小板减少症所需剂量的剂量对血小板产生抗聚集作用。 ^{1 3 4 5 6 8 9 11 15 16 17 18 23 24}

• 通过抑制心肌中cAMP PDE 3型发挥正性肌力和血管舒张作用； ^{5 9 11 16 17 17 18 22 23 24 26}这种行为可能会导致不良的心血管影响。 ^{9 10 16 17 23 26}

给病人的建议

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹建议有生育能力的妇女避免妊娠，并在服用阿那格雷时使用有效的避孕措施。 ¹如果发生怀孕，请告知有胎儿潜在危险的患者。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病（例如肝病）的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

*可通过通用（非专有）名称从一个或多个制造商，分销商和/或重新包装商处获得

综上所述

普遍报道的阿那格雷的副作用包括：腹痛，头晕，头痛，恶心和心。其他副作用包括：背痛，发烧，心动过速，呕吐和厌食。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于阿那格雷：口服胶囊

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，阿那格雷可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用阿那格雷时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 身体疼痛或疼痛
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 拥塞
• 咳嗽
• 呼吸困难或劳累
• 喉咙干燥或酸痛
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 发热
• 嘶哑
• 体重快速增加
• 流鼻涕
• 脖子上的腺体肿胀
• 胸闷
• 吞咽麻烦
• 声音变化

不常见

• 焦虑
• 模糊的视野
• 小便时有烧灼感
• 发冷
• 冷汗
• 混乱
• 尿量减少
• 脱水
• 排尿困难或痛苦
• 颈静脉扩张
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 极度疲劳或虚弱
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 不规则的呼吸
• 关节痛
• 皮肤上的大块，扁平，蓝色或紫色的斑块
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 嘈杂的呼吸
• 皮肤苍白
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 胸部或下巴，颈部，背部或手臂的剧烈疼痛或压力
• 突然剧烈头痛或虚弱
• 颈部，腋窝或腹股沟淋巴结肿大，疼痛或触痛
• 睡眠困难
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 体重增加

发病率未知

• 粘土色凳子
• 黑尿
• 食欲下降
• 干咳
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 快速呼吸
• 皮疹或瘙痒
• 胃痛或压痛
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

阿那格雷的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• ching
• 腹泻
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 饱满的感觉
• 胃灼热
• 荨麻疹
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 疼痛
• 通过气体
• 胃部不适，不适或疼痛

不常见

• 胸部或腹部有灼热感
• 视力改变
• 便秘
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 萧条
• 移动困难
• 双重视野
• 脱发或头发稀疏
• 听力损失
• 视力受损
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 腿抽筋
• 记忆力减退
• 肌肉疼痛或僵硬
• 记忆问题
• 皮肤发红或其他变色
• 看到双
• 严重晒伤
• 嗜睡或异常嗜睡
• 鼻塞
• 口腔肿胀或发炎
• 关节肿胀

对于医疗保健专业人员

适用于阿那格雷：口服胶囊

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（43.5％），乏力（23.1％），头晕（15.4％），疼痛（15％）

普通（1％至10％）：发烧

未报告频率：偏头痛，晕厥，嗜睡，意识错乱，失眠，神经质，健忘症^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：心Pal（26.1％）

常见（1％至10％）：胸痛，心动过速

未报告频率：心律失常，心血管疾病，心绞痛，心力衰竭，体位性低血压，血栓形成，血管舒张

售后报告：尖锐湿疣，室性心动过速^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（25.7％），恶心（17.1％），腹痛（16.4％），肠胃气胀（10.2％）

常见（1％至10％）：呕吐，厌食，消化不良，便秘，胃炎，口疮性口炎，咽炎，出血，勃起，脱水^[参考]

一般

很常见（10％或更高）：水肿（20.6％）

常见（1％至10％）：周围水肿

未报告频率：耳鸣，流感症状，发冷^[参考]

血液学

未报告频率：贫血，血小板减少，瘀斑，淋巴结肿大^[参考]

肝的

非常罕见（少于0.01％）：胆汁淤积性肝衰竭

未报告频率：肝酶升高^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

未报告频率：关节痛，肌痛，腿抽筋^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（11.9％）

未报告频率：咽炎，咳嗽，鼻炎，鼻出血，呼吸道疾病，鼻窦炎，肺炎，支气管炎，胸腔积液，肺动脉高压，肺浸润，哮喘，过敏性肺泡炎^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹（包括荨麻疹）

未报告频率：皮肤病，脱发，瘙痒^[参考]

眼科

未报告频率：光敏性，弱视，视力异常，视野异常，复视^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：排尿困难，血尿^[参考]

一名30岁男子在用阿那格雷治疗2个月后出现勃起功能障碍，停药2周后消失。不能确定确切原因。 ^[参考]

过敏症

严重超敏性肺炎病例报告的作者认为，单独或联合羟基脲治疗接受阿那格雷治疗的患者可能受益于连续胸部X射线监测，肺功能检查和超声心动图检查，以检测心肌病或超敏性肺炎的发展。 ^[参考]

非常罕见（少于0.01％）：一名60岁妇女在治疗1周后出现呼吸急促，心和胸痛，导致在第5周出现呼吸衰竭和气管插管。患者在接受甲泼尼龙治疗后康复。

未报告频率：严重超敏性肺炎^[参考]

肾的

上市后报告：肾小管间质性肾炎。

精神科

未报告频率：抑郁

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人通常的血小板增多症剂量

初始：每天4次口服0.5毫克，或每天两次口服1毫克，持续至少7天。

维持：滴定至减少和维持血小板计数低于600,000细胞/微升所需的最低有效剂量，理想情况下降至正常水平。在任何1周的时间内，每天增加的剂量不得超过0.5 mg。

剂量不应超过10毫克/天或任何单剂量2.5毫克。

慢性粒细胞白血病的常规儿科剂量

初始剂量：每天口服0.5毫克（推荐）至每天口服0.5毫克，共4次

维持：滴定至减少和维持血小板计数低于600,000细胞/微升所需的最低有效剂量，理想情况下降至正常水平。在任何1周的时间内，每天增加的剂量不得超过0.5 mg。

剂量不应超过10毫克/天或任何单剂量2.5毫克。

通常的小儿血小板增多症剂量

初始剂量：每天口服0.5毫克（推荐）至每天口服0.5毫克，共4次

维持：滴定至减少和维持血小板计数低于600,000细胞/微升所需的最低有效剂量，理想情况下降至正常水平。在任何1周的时间内，每天增加的剂量不得超过0.5 mg。

剂量不应超过10毫克/天或任何单剂量2.5毫克。

肾脏剂量调整

中度肝功能损害：单次1 mg剂量显示阿那格雷的总暴露量（AUC）增加了8倍
严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）：单次1 mg剂量对阿那格雷的药代动力学没有明显影响

肝剂量调整

禁忌在严重肝功能不全患者中使用阿那格雷。中度肝功能不全的患者应接受0.5 mg /天的起始剂量，并维持该剂量至少1周（在此期间应仔细监测心血管作用）。在任何1周内，增量的增加不应超过0.5 mg /天。

剂量调整

大多数患者在1.5至3毫克/天的剂量下会出现适当的反应。

通常，以适当的剂量，血小板计数会在7到14天内开始反应。

预防措施

-尚未对7岁以下的小儿患者进行阿那格雷利特的研究。
-有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

概述：突然停药后4天内，血小板计数增加，而治疗前10到14天内水平下降。

监控：
-血液学：血小板计数（在治疗的第一周每2天一次，此后至少每周一次，直到确定维持剂量为止）；血红蛋白和白细胞（在治疗的前2周内）
-肝：ALT和AST（在治疗的前2周内）
-肾脏：血清肌酐和BUN（治疗的前2周）

患者建议：如果患者出现呼吸急促，腿部或脚踝肿胀，或者嘴唇和皮肤发蓝的颜色，建议患者立即联系医生。