安吉利格

Angeliq的适应症和用法

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

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Angeliq 0.25 mg屈螺酮（DRSP）/0.5 mg雌二醇（E2）用于治疗子宫绝经妇女中度至重度血管舒缩症状。

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Angeliq 0.5 mg DRSP / 1 mg E2用于治疗因子宫停经而引起的中度至重度血管舒缩症状。

更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

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Angeliq 0.5 mg DRSP / 1 mg E2适用于治疗子宫妇女因更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状。

Angeliq剂量和用法

每包Angeliq均可使用28天。治疗是连续的，这意味着下一个包装立即使用而不会间断。不论食物摄入多少，都应用一定量的液体完全吞服药片，最好每天同时服用。如果忘记了平板电脑，应尽快服用。如果超过24小时，则不应服用错过的药片。如果忘记了几片，可能会流血。

不服用雌激素的妇女或从连续组合产品中改变的妇女可随时开始治疗。从连续序贯或循环激素治疗（HT）转变为女性的妇女应在开始Angeliq治疗之前完成当前治疗周期。

单独或与孕激素联合使用雌激素应限于可获得的最低有效剂量，且持续时间最短，与治疗目标和个别妇女的风险相符。应根据临床情况定期对患者进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗[请参见盒装警告]。

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

剂量为每天一次口服一次，剂量为一剂Angeliq 0.25 mg DRSP / 0.5 mg E2片剂或一剂Angeliq 0.5 mg DRSP / 1 mg E2。

更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

剂量为每天一次口服一次安吉利克0.5毫克DRSP / 1毫克E2片剂。

当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑使用局部阴道用品。

剂型和优势

Angeliq 0.25毫克DRSP / 0.5毫克E2片剂：圆形，双凸，黄色，薄膜包衣，压花在六边形内

Angeliq 0.5毫克DRSP / 1毫克E2片剂：圆形，双凸，粉红色，薄膜包衣，压花在六角形内

禁忌症

请勿向以下任何情况的女性开处方Angeliq：

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未诊断的生殖器异常出血[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

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乳腺癌的已知，怀疑或病史[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

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已知或怀疑的雌激素依赖性瘤形成[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

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活动的DVT，PE或这些情况的历史记录[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和MI）或这些疾病的病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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肾功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

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已知的肝脏损害或疾病[见警告和注意事项（ 5.10 ） ，在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

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肾上腺功能不全[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

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已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病

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已知或怀疑怀孕[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

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对Angeliq或其任何成分的已知过敏性反应，血管性水肿或超敏反应[请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

心血管疾病

据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停止使用或不使用孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的危险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和/或肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）[例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖症，系统性红斑狼疮]应适当管理。

在妇女健康倡议（WHI）雌激素加孕激素亚研究中，与同年龄段的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风发生率的统计显着增加接受安慰剂的小组（每10,000妇女年中33例与25例） [参见临床研究（14.4）] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第一年得到证实并持续存在[见临床研究（ 14.4 ）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，每日接受CE（0.625 mg）加MPA的女性中报告的冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）的发生风险在统计学上无显着增加。 （2.5毫克）与接受安慰剂的女性相比（41与10,000名女性年的34名相比）。 1在第1年证明相对风险有所增加，在第2至5年报告了相对风险降低的趋势[请参阅临床研究（ 14.4 ）] 。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，未报告单独接受雌激素的妇女对CHD事件的总体影响[见临床研究（ 14.4 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比为0.625毫克CE）无统计学意义（每10,000女性年中8女性为16）。 1个

在具有心血管疾病二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）的对照临床试验中，患有记录在案的心脏病（平均年龄26.7岁）的绝经后妇女（n = 2,763岁），每天接受CE（0.625 mg ）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的202名女性（2,321名）同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的女性的VTE（DVT和PE）的统计学显着性高2倍（35比17 10,000妇女年）。 DVT（每10,000女性年26对13个风险）和PE（每10,000女性年18对8个风险）的统计学显着增加。 VTE风险的增加在第一年就得到证实，并持续3 [见临床研究（ 14.4 ）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂相比，每天单独接受CE（0.625 mg）的女性的VTE风险增加了（每10,000妇女年30相比22），尽管只有DVT的增加风险才具有统计学意义（每10,000个女性年23个相对于15个）。在VTE风险增加期间第2年4证实[见临床研究（ 14.4 ）]。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

高钾血症

Angeliq含有具有抗醛固酮活性的孕激素DRSP，包括高危患者的高钾血症潜力。 Angeliq在易患高钾血症（肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者中禁用。

在为经常服用其他会增加钾的药物的妇女开处方Angeliq时要谨慎，例如非甾体抗炎药（NSAIDs），保钾利尿剂，钾补充剂，血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，肝素和醛固酮拮抗剂。考虑在长期和同时服用强效CYP3A4抑制剂的高危患者在给药的第一个月期间监测血清钾浓度。强大的CYP3A4抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），人免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂（例如，茚地那韦，博赛泼韦）和克拉霉素（请参见药物相互作用（ 7.1 ））和临床药理学（ 12.3 ）]。

恶性肿瘤

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚类研究显示，每天服用CE加MPA的女性患乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41，而每10,000妇女年为33例。在报告曾使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而安慰剂与安慰剂相比，每10,000女性年25例CE + MPA。在没有事先使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对危险度为1.09，绝对危险度为40，而安慰剂和MPA的绝对危险度为每10,000妇女年36例，与安慰剂相比。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 5 ]（见临床研究（ 14.4 ））。

提供单独的雌激素使用者有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独的CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的增加风险无关[相对风险[参见临床研究（ 14.4 ）] 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同雌激素与孕激素的组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，少于5年[3年中位数]对比大于5年[10年中位数]使用）的风险估计没有差异。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合并使用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27至1.48），单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

可能的痴呆

在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，雌激素和孕激素辅助研究将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名妇女-年22例8 [请参阅在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ）] 。

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名妇女-年有37例，而有25例病例[ 8] （见在特定人群中的使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ）]。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI 1.19-2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ）”） 。

胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施以降低血清钙浓度。

视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素治疗对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，应停止用药。

中度肝功能不全患者中屈螺酮的清除率降低。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）浓度升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素浓度维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素和孕激素可能导致一定程度的体液retention留。患有可能受该因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

低钠血症

作为醛固酮拮抗剂，屈螺酮可能会增加高危患者低钠血症的可能性。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜异位症可能会因服用雌激素而加剧。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮耳硬化症，小舞蹈症和肝血管瘤，在这些情况下的女性应谨慎使用。在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇的浓度可用于中度至重度血管舒缩症状的治疗。

干扰实验室测试

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；增加的因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII–X复合物，II–VII–X复合物和β-血球蛋白；抗凝血因子Xa和抗凝血酶III浓度降低，抗凝血酶III活性降低；纤维蛋白原浓度增加和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

通过蛋白结合碘（PBI），T 4浓度（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3浓度（通过放射免疫测定）测量，增加的TBG浓度导致循环总甲状腺激素增加。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白，分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2亚组分浓度增加，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯浓度增加。

葡萄糖耐量受损。

降低对甲吡酮试验的反应。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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心血管疾病[请参阅带框警告和警告与注意事项（ 5.1 ）]

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恶性肿瘤[请参阅盒装警告，以及警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

来自使用不同剂量的Angeliq制剂进行的临床试验，其中包含0.5 mg至1.0 mg的E2剂量和0.25 mg至3 mg的DRSP剂量：

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最常见的不良反应是胃肠道和腹部疼痛，女性生殖器出血，乳房疼痛和头痛。通常，与含E2 0.5 mg的Angeliq相比，含E2 1 mg的Angeliq剂量制剂的常见不良反应发生频率更高。

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在对照临床试验中，导致药物停用的最常见不良反应是腹痛，头痛，绝经后出血，乳房压痛和体重增加。

在一项评估Angeliq 0.25 mg DRSP / 0.5 mg E2的安慰剂对照试验中，183名绝经后妇女接受了至少一剂0.25 mg / 0.5 mg E2的DRSP，而180名接受了安慰剂。对研究对象进行3个周期的治疗，每个周期28天，总共治疗12周。中位年龄为53岁（范围：40-77岁），超过50％的受试者接受了子宫切除术，68％的人为白种人，24％的人为黑人。表1总结了至少有2％的接受Angeliq 0.25 mg DRS / 0.5 mg E2受试者的不良反应，其发生率高于接受安慰剂的受试者。

汇总了13项绝经后受试者的临床试验数据，这些受试者接受了不同剂量的含有1 mg E2（1 mg E2 + 0.5 mg – 3.0 mg DRSP； N = 2842）的Angeliq制剂，以提供不良反应的总体估计。同样，出于相同目的，汇集了2个含0.5 mg E2（0.5 mg E2 + DRSP 0.25 mg – 0.5 mg； N = 853）的Angeliq临床试验的数据。表2显示了至少1％接受Angeliq治疗的受试者的不良反应。

使用MedDRA词典（版本13.0）对临床研究中的不良反应进行编码。代表相同医学现象的不同MedDRA术语已被分组为单个不良反应，以避免稀释或掩盖真实效果。

上市后经验

在批准使用Angeliq的过程中，还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹

生殖系统和乳房疾病：乳腺癌

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（外周深静脉阻塞，血栓形成和栓塞/肺血管阻塞，血栓形成，栓塞和梗塞/心肌梗塞/脑梗塞和中风，未指定为出血性）

药物相互作用

尚未对Angeliq进行正式的药物相互作用研究。

代谢相互作用

在一项以奥美拉唑为标志物底物的临床药代动力学研究中研究了DRSP对CYP2C19活性的潜在影响。没有发现DRSP对CYP3A4产物奥美拉唑砜的全身清除率有显着影响。这些结果证明DRSP在体内不抑制CYP2C19和CYP3A4。分别进行了另外两项使用辛伐他汀和咪达唑仑作为CYP3A4标记底物的临床药物相互作用研究，这些研究结果表明CYP3A4底物的药代动力学不受稳态DRSP浓度的影响。

DRSP与可能增加血清钾含量的药物并用：服用DRSP的女性与可能影响电解质的其他药物（例如ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂或NSAIDs）在血清中的含量可能会增加，这在糖尿病患者中尤为明显。糖尿病妇女[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

在绝经后患有高血压和/或糖尿病且需要使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的女性中研究了电解质。暴露于1 mg E2和3 mg DRSP（n = 112）或安慰剂（n = 118）28天后。 E2 / DRSP组的血清钾相对于基线的平均变化为0.11 mEq / L，安慰剂组为0.08 mEq / L。血清钾浓度≥5.5mEq / L的受试者均无心血管不良事件。

DRSP 3 mg / E2 1 mg与安慰剂的药物-药物相互作用研究是在每天两次两次服用马来酸依那普利10 mg的轻度绝经后妇女中进行的。在所有受试者中，每隔一天获得钾浓度，共2周。与基线相比，DRSP / E2治疗组的平均血清钾浓度比安慰剂组高0.22 mEq / L。在第14天，DRSP / E2组与安慰剂组的血清Cmax和AUC比率分别为0.955（90％CI：0.914、0.999）和1.01（90％CI：0.944、1.08）。任一治疗组中均未出现高钾血症（血清钾浓度> 5.5 mEq / L）。

值得注意的是，在任何Angeliq临床试验中均不限制偶尔或长期使用NSAID药物。

体外和体内研究表明，雌激素和孕激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。在对绝经前妇女进行的临床药物相互作用研究中，每天一次联合给药包含3mg / E2 1.5 mg DRSP的片剂和CYP3A4强抑制剂的片剂，200 mg酮康唑每天两次，共10天，导致中度暴露增加，并且DRSP的峰浓度温和增加。尽管雌酮（E1）的暴露和峰值浓度增加，但酮康唑不会影响E2暴露和峰值浓度。尽管未观察到对任何安全性或实验室参数（包括血清钾）的临床相关影响，但该研究仅评估了受试者10天。对于服用含DRSP的组合激素和长期使用CYP3A4 / 5抑制剂的妇女，其临床影响尚不清楚。

物质减少暴露，并可能降低雌激素和孕激素（酶诱导剂）的功效

CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘），苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素和孕激素的血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或子宫出血情况改变。

物质增加雌激素和孕激素（酶抑制剂）的暴露

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，确实会增加血浆雌激素的浓度。或孕激素或两者兼有[请参阅警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3）]。

HIV / HCV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂

在与HIV / HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷类逆转录酶抑制剂并用的某些情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少）。

与酒精的相互作用

在使用激素疗法期间，急性酒精摄入可能导致循环中E2浓度升高。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕期间不应使用Angeliq [请参阅禁忌症（ 4 ）]。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

护理母亲

哺乳期不宜使用Angeliq。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素的妇女的牛奶中已鉴定出可检测量的雌激素。将Angeliq应用于哺乳期妇女时应谨慎。

服用含有DRSP的口服避孕药后，约24％的DRSP剂量会在24小时内排到产后妇女的母乳中。这导致婴儿每日最大剂量约为3 mcg DRSP。

儿科用

儿童不使用Angeliq。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老人用

尚无足够的老年妇女参与使用Angeliq进行临床研究，以确定65岁以上的老年妇女对Angeliq的反应是否与年轻女性不同。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅警告和注意事项] （ 5.1 ， 5.3 ）和临床研究（ 14.4 ）]。

在WHI单独的雌激素亚研究（每日CE [0.625 mg] vs安慰剂）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性更高[见警告和注意事项（ 5.1 ）和临床研究（ 14.4 ）] 。

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女辅助研究中，与安慰剂相比，接受雌激素加孕激素或单独使用雌激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项（ 5.4 ），以及临床研究。 （ 14.5 ）] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和临床研究（ 14.5 ）]。

肾功能不全

由于存在高钾血症的风险，Angeliq被禁止用于肾功能不全的患者[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

患有肝功能不全的患者禁用Angeliq，因为存在DRSP暴露增加和随后发生高钾血症的危险[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.10 ） 和临床药理学（ 12.3 ）]。

肾上腺功能不全

肾上腺皮质功能不全的患者禁用安吉利克，因为存在高钾血症的危险[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）]。

过量

过量服用雌激素和孕激素可能会导致恶心和呕吐，乳房压痛，腹痛，嗜睡和疲劳，并且女性可能会出现抽血。药物过量的治疗包括通过适当的对症治疗，停止Angeliq治疗。

Angeliq说明

用于口服的Angeliq片剂可提供由屈螺酮和雌二醇组成的激素疗法。

屈螺酮，（6R，7R，8R，9S，10R，13S，14S，15S，16S，17S）-1,3´，4´，6,6a，7,8,9,10,11,12,13， 14,15,15a，16-十六氢-10,13-二甲基螺-[17H-二环丙烷[6,7：15,16]环戊[a]菲-17,2´（5H）-呋喃] -3,5´ （2H）-二酮（CAS）是合成的孕激素化合物，分子量为366.5，分子式为C 24 H 30 O 3 。

雌二醇USP（Estra-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇，17ß）的分子量为272.39，分子式为C 18 H 24 O 2 。结构式如下：

Angeliq 0.5 mg DRSP / 1 mg E2片剂中的非活性成分包括：乳糖一水合物NF，玉米淀粉NF，预胶化淀粉NF，聚维酮25000 USP，硬脂酸镁NF，羟丙基甲基纤维素USP，聚乙二醇6000 NF，滑石粉USP，二氧化钛USP，和红色氧化铁颜料NF。

Angeliq 0.25 mg DRSP / 0.5 mg E2片剂中的非活性成分包括：乳糖一水合物NF，玉米淀粉NF，预胶化淀粉NF，聚维酮25000 USP，硬脂酸镁NF，羟丙基甲基纤维素USP，聚乙二醇6000 NF，滑石粉USP，二氧化钛USP，黄色氧化铁颜料NF。

Angeliq-临床药理学

作用机理

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇（E2）是主要的细胞内人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出2种雌激素受体。这些会

药效学

尚未对Angeliq进行临床药理学研究。

药代动力学

服用Angeliq约1小时后，DRSP的血清浓度达到峰值浓度，DRSP的平均绝对生物利用度为76-85％。口服给药后，血清雌二醇的中位数t最大是给药与Angeliq的和T最大0.3-10小时之间的范围内之后约2小时。

DRSP的药代动力学与剂量成正比，范围为0.25–4 mg。每天服用安吉利克后，在10天后观察到稳态DRSP浓度。在多次服用0.5 mg DRSP / 1 mg E2后，DRSP和雌二醇的平均蓄积率分别为2.3和2.0，而在再次服用0.25 mg DRSP / 0.5 mg E2后分别为2.6和1.6。 Mean concentrations at 2 hours for DRSP ranged between 5.9 and 6.7 ng/mL after treatment with Angeliq (0.5 mg DRSP/1 mg E2) for 365 days. Mean steady state serum DRSP and E2 concentrations are shown in Figure 1, and a summary of primary pharmacokinetic parameters following the administration of 0.25 mg DRSP/0.5 mg E2 or 0.5 mg DRSP/1 mg E2 at steady state is presented in Table 3.

Figure 1: Mean (± SD) steady state serum drospirenone and estradiol concentrations following daily oral administration of 0.25 or 0.5 mg Drospirenone and 0.5 or 1 mg Estradiol