Anthim（静脉注射）

Anthim的适应症和用法

吸入性炭疽

在成人和小儿患者中，Anthem与适当的抗菌药物联合用于治疗因炭疽芽孢杆菌引起的吸入性炭疽。

当没有可供选择的疗法或不合适的疗法时，指示Anthim可预防因炭疽芽孢杆菌引起的吸入性炭疽[参见适应症和用法（ 1.2 ）]。

使用限制

只有在预防吸入性炭疽的益处大于过敏和过敏反应的风险时，才应使用Anthim进行预防[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

Anthim的有效性仅基于吸入性炭疽动物模型中的功效研究。进行有意将人暴露于炭疽的对照临床试验是不道德的或不可行的[见临床研究（ 14 ）] 。

已在成人健康志愿者中研究了Anthim的安全性和PK。在小儿人群中尚未有关于Anthim的安全性或PK的研究。人群PK方法用于推导静脉输液给药方案，预计该方案可为儿科患者提供与成人观察到的暴露相当的暴露[见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

Anthim与炭疽芽孢杆菌毒素的保护性抗原（PA）成分结合；它没有直接的抗菌活性。预计Anthim不能穿越血脑屏障并且不能预防或治疗脑膜炎。 Anthim应与适当的抗菌药物联合使用。

Anthim用法用量

成人患者的剂量

• 在服用安帝芬之前，先用苯海拉明进行药物治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 在静脉内输注之前，先用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释注射液[见剂量和用法（ 2.3 ）]。
• 成年患者中Anthim的推荐剂量是在90分钟（1小时和30分钟）内静脉注射16 mg / kg的单剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。
• 对于体重不足40千克的成年患者，请参见下表1 。

小儿用药剂量

• 在服用安帝芬之前，先用苯海拉明进行药物治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 在静脉内输注之前，先用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释注射液[见剂量和用法（ 2.3 ）]。
• 儿科患者的推荐剂量基于体重，如下表1所示。

• 在90分钟（1小时30分钟）内静脉注射推荐剂量的Anthim [请参阅剂量和用法（ 2.4 ）]。

尚未对小儿人群中安定的安全性或PK进行研究。表1中的剂量建议来自使用群体PK方法进行的模拟，该方法旨在匹配观察到的成人在16 mg / kg剂量下对Anthim的暴露[参见在特定人群中使用（ 8.4） ]。

准备和稀释用于管理

重要准备说明

• 在准备输注溶液以防止Anthim光照之前，请将小瓶放在纸箱中。 Anthim小瓶不含防腐剂。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
• 如果溶液变色或含有除少数半透明至白色的蛋白质颗粒以外的其他颗粒，请丢弃小瓶[请参阅说明（ 11 ）]。
• 不要摇动小瓶。

输液袋的制备和稀释

1. 通过将表2中的建议mg / kg剂量乘以患者体重（千克），计算所需的Anthim注射毫克数。
2. 通过将所计算的剂量（毫克）（步骤1）除以浓度100 mg / mL，计算所需的以安特姆注射液的毫升数和所需剂量的小瓶数。每个小瓶可递送6 mL的Anthim。
3. 选择适当尺寸的0.9％USP氯化钠注射液袋。从袋子中取出溶液的体积等于在上面的步骤2中计算出的Anthim毫升体积。丢弃从袋子中取出的溶液。
4. 从Anthim小瓶中取出所需体积的Anthim注射液（从步骤2计算）。丢弃残留在Anthim样品瓶中的所有未使用部分。
5. 将所需量的Anthim注射液转移到所选的输液袋中。
6. 轻轻翻转袋子以混合溶液。不要摇晃。
7. 制备的溶液可在20°C至25°C（68°F至77°F）的室温下保存8个小时，或在2°C至8°C（36°F到46°C）的冰箱中保存8个小时稳定F）。

注射用注射器的制备和稀释

1. 通过将表2中的建议mg / kg剂量乘以患者体重（千克），计算所需的Anthim注射毫克数。
2. 通过将所计算的剂量（毫克）（步骤1）除以浓度100 mg / mL，计算所需的以安特姆注射液的毫升数和所需剂量的小瓶数。每个小瓶可递送6 mL的Anthim。
3. 为要输注的总体积选择合适的注射器尺寸。
4. 使用选定的注射器，抽取所需量的Anthim注射液（从步骤2计算）。丢弃残留在Anthim样品瓶中的所有未使用部分。
5. 取出适量的0.9％USP氯化钠注射液以准备表2中指定的总输液量。
6. 轻轻混合溶液。不要摇晃。
7. 一旦准备了安定的稀释溶液，请立即使用。不要将溶液存放在注射器中。丢弃未使用的产品。

行政

• 在适当的受监控的设置中管理Anthim，这些设置可以管理过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 在使用袋或注射器进行静脉内静脉注射Anthim之前，先稀释Anthim注射液[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。
• 在准备好用于输液的袋子或注射器后，使用0.22微米在线过滤器以表2中所述的输注速率管理输注溶液[参见剂量和用法（ 2.3 ）]。
• 在1小时30分钟内使用稀释的Anthim静脉输液。在整个输注过程中以及给药后的一段时间内，应密切监视患者是否有过敏反应的体征和症状[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 如果出现超敏反应或过敏反应，请立即停止输液并进行适当治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 静脉输注结束时，用0.9％氯化钠注射液冲洗USP。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中600 mg / 6 mL（100 mg / mL）。

Anthim是透明至乳白色的，无色至浅黄色至浅棕黄色的溶液，可能含有少量半透明至白色的蛋白质颗粒。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏和过敏反应

超敏反应是Anthim安全性试验中最常见的不良反应，发生在34/320名健康受试者中（10.6％）。在输注期间或输注后立即发生三例（0.9％）过敏反应。在临床试验中，过敏反应的表现为皮疹/荨麻疹，咳嗽，呼吸困难，发，体位头晕和胸部不适。由于过敏或过敏反应，在8名（2.5％）受试者中停止了Anthim输注。在这8名受试者中报告的不良反应包括荨麻疹，皮疹，咳嗽，瘙痒，头晕，喉咙刺激，发声困难，呼吸困难和胸部不适。其余具有超敏反应的受试者主要有与皮肤有关的症状，例如瘙痒和皮疹，还有6名受试者报告了咳嗽[见不良反应6.1 ]。

由于存在过敏反应的风险，应由受过培训并具备处理过敏反应能力的人员在受监视的环境中管理Anthim。在整个输液期间和给药后的一段时间内应严密监视患者[参见患者咨询信息（ 17 ）]。如果发生过敏反应或超敏反应，请立即停止输注并适当治疗。

建议在服用Anthim之前先用苯海拉明进行预用药[参见剂量和用法（ 2.1 ）和不良反应（ 6.1 ）]。苯海拉明的预先用药不能预防过敏反应，并且可能掩盖或延迟超敏症状的发作。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上重要的不良反应：

• 过敏和过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。仅在健康志愿者中研究了Anthim的安全性。吸入性炭疽患者尚未对此进行研究。

在三项临床研究中，对320名接受一种或多种16 mg / kg IV剂量治疗的健康受试者进行了Anthim的安全性评估。研究1是一项安慰剂对照研究，评估了单剂量的Anthim与安慰剂（210名受试者接受Anthim，70名受试者接受安慰剂）。研究2是重复剂量研究，其中70例受试者接受了第一剂，而34例和31例受试者接受了第二剂的Anthim，分别按顺序A（间隔2周）和B（间隔≥4个月）进行。研究3是一项针对40位受试者的单剂量Anthim与环丙沙星的药物相互作用研究（20位受试者单独接受Anthim，20位受试者接受Anthim加环丙沙星治疗9天）。

受试者年龄在18至79岁之间，男性占54％，白种人占70％，黑人/非裔美国人占26％，印第安人/阿拉斯加土著占2％，亚裔占1％，西班牙裔占10％。

导致不良反应的不良反应导致anthim输液
在临床试验中，由于超敏反应或过敏反应，在8/320名健康受试者中停止了Anthim输注（2.5％） [参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

最常报告的不良反应
最常见的不良反应是头痛，瘙痒，上呼吸道感染，咳嗽，血管穿刺部位淤青，输液部位肿胀，荨麻疹，鼻塞，输液部位疼痛和四肢疼痛。

表3显示了接受单剂量Anthim（16 mg / kg IV）的健康受试者中≥1.5％发生的不良反应，并且比接受安慰剂的受试者更频繁。

苯海拉明对不良反应发生率的影响
总体而言，在单剂量人群中，与未服用苯海拉明的患者相比，接受苯海拉明用药的受试者与未服用苯乙胺的受试者相比，发生不良反应的可能性较小（分别为42％和58％）。具体而言，与未接受苯丙胺治疗的患者相比，未进行苯丙胺治疗的患者发生以下不良反应的发生率要低一些，分别为：头痛（5％vs. 16％），咳嗽（1％vs. 8％），皮疹（ 2％对7％），瘙痒（3％对4％），喉咙刺激（0对3％），鼻漏（0对3％）和输注部位红斑（0％对4％）。仅在用苯海拉明预处理的受试者中报告嗜睡。

较少见的不良反应
下面列出了<1.5％的暴露于Anthim的受试者中所报告的临床显着不良反应，其发生率高于安慰剂受试者：

• 一般疾病和给药部位状况：胸部不适/疼痛，疲劳，发热，静脉内部位变色
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛，肌肉骨骼疼痛
• 呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛，鼻窦充血，鼻漏，声音障碍，呼吸困难
• 调查：淋巴细胞计数降低，中性粒细胞计数降低，白血球计数降低，肌酸磷酸激酶升高
• 心脏疾病：心pal，紫
• 神经系统疾病：头晕
• 胃肠道疾病：呕吐，口干

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在研究1、2和3中，对接受单次和两次剂量的Anthim的所有受试者评估了抗Anthim抗体的发育情况。接受至少一剂IV Anthim的八名受试者（2.5％）的治疗紧急抗-阳性-治疗性抗体（ATA）反应。定量滴度较低，范围为1:20 – 1：320。没有证据表明在患有ATA的受试者中PK或毒性谱改变。

抗体形成的发生率高度依赖于免疫原性测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的任何抗体阳性的发生率高度依赖于几个因素，包括测定灵敏度和特异性，测定方法，样品处理，样品收集时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将奥比托昔单抗的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

环丙沙星

在人受试者中静脉内或口服环丙沙星共同给药16 mg / kg Anthim不会改变环丙沙星或奥比托昔单抗的PK [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
没有关于在孕妇中使用Anthim来告知药物相关风险的数据。妊娠炭疽病对母婴结局有不良影响（见临床注意事项） 。在怀孕的兔子中，奥比托昔单抗在器官发生过程中的静脉给药与最大推荐成人剂量下人体全身暴露的0.62倍的不良发育结果无关（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险：
孕妇炭疽感染病例报告形式的数据有限，表明母亲感染与母亲，胎儿和新生儿死亡的高风险相关，特别是在没有治疗的情况下。

数据
动物数据：
在妊娠第6、10、13和17天的器官发生过程中，对怀孕，健康的新西兰白兔子进行了静脉输注奥比妥昔单抗剂量为16或32 mg / kg的研究，未观察到母体毒性或不良发育结果。最高测试剂量为32 mg / kg。在这些兔子中，平均母体最大血浆浓度（C max = 1180 mcg / mL）和平均母体AUC inf （3220 mcg•day / mL）分别约为临床试验中报道的C max和AUC值的3倍和0.62倍成年人的建议最大成人剂量为16 mg / kg。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中奥比托昔单抗的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。已知母乳中存在母体IgG。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Anthim的临床需求以及Anthim或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

与成人一样，Anthim在儿科患者中的功效完全基于吸入性炭疽动物模型的功效研究。由于健康儿童对Anthim的暴露是不道德的，因此采用群体PK方法得出静脉内给药方案，预计该方案可为儿科患者提供与在16 mg / kg成年人中观察到的暴露相当的暴露。小儿患者的剂量基于体重[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

在小儿人群中尚未有关于Anthim的安全性或PK的研究。

老人用

Anthim的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在Anthim临床研究的320名受试者中，有9.4％（30/320）为65岁及以上，而2％（6/320）为75岁及以上。 ≥65岁的患者无需改变剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

没有关于过量服用Anthim的临床经验。如果发生过量，请监视患者是否有不良反应的体征或症状。

Anthim说明

Obiltoxaximab是一种嵌合IgG1 kappa单克隆抗体（mAb），与炭疽芽孢杆菌毒素的PA成分结合。它的分子量约为148 kDa。

Anthim注射液是一种无菌，无防腐剂，透明至乳白色，无色至浅黄色至浅棕黄色溶液，几乎不含半透明至白色的蛋白质颗粒。 Anthim以600 mg / 6 mL的单剂量小瓶形式提供，用于静脉输注。每毫升在L-组氨酸（6.2毫克）中包含100毫克奥比托昔单抗，pH为5.5的聚山梨酸酯80（0.1毫克），山梨糖醇（36毫克）。

Anthim-临床药理学

作用机理

Obiltoxaximab是一种结合炭疽芽孢杆菌PA的单克隆抗体[请参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药代动力学

在健康受试者单次静脉内给药后，奥贝昔单抗的PK在4 mg / kg（最低推荐剂量的0.25倍）至16 mg / kg的剂量范围内呈线性。在健康，男性和女性受试者中单次静脉注射Anthim 16 mg / kg后，平均C max和AUC inf分别为400±91.2 mcg / mL和5170±1360 mcg•day / mL。

重复加药
尽管Anthim旨在单剂量给药，但在65位健康受试者中评估了奥比托昔单抗的PK在第二次给药16 mg / kg静脉注射后第2周或≥4个月后≥4个月后的PK（研究2） 。间隔2周服用两次16 mg / kg剂量的奥比托昔单抗AUC inf大约是第1天或第120天服用一次16 mg / kg剂量后的两倍。C max ，AUC inf ，CL或一半的平均估计值无显着差异观察到间隔≥4个月的两次给药之间奥比妥昔单抗的平均寿命。

分配
奥比托昔单抗稳态分布的平均体积大于血浆体积，提示某些组织分布。

消除
清除率值比肾小球滤过率小得多，表明实际上没有奥比托昔单抗的肾脏清除率。

由于无法评估Anthim的有效性，因此有必要将健康人类受试者中的Anthim暴露与在吸入性炭疽动物模型中观察到的治疗功效研究中的暴露进行比较，以支持16 mg / kg IV的单次剂量方案用于人类吸入性炭疽的剂量。根据观察和模拟的数据，与NZW兔和食蟹猕猴的暴露相比，单次静脉注射16 mg / kg剂量的人可获得相似的obiltoxaximab C max和更大的AUC inf 。

特定人群
性别，年龄和种族
通过使用303名健康成人受试者的血清样本通过人群PK分析，评估了Anthim PK，他们在3个临床试验中均接受了一次IV剂量。根据此分析，性别（女性对男性），种族（非白种人对白种人）或年龄（老年人对年轻人）对安提姆的PK参数没有有意义的影响。

小儿人口
还没有对儿童评估Anthim PK [参见剂量和用法（ 2.2 ）和在特定人群中的使用（ 8.4 ）]。

药物相互作用研究
环丙沙星
在一项评估环丙沙星对健康成年男性和女性受试者中奥贝昔单抗PK的影响的开放标签研究中（研究3），环丙沙星静脉输注或环丙沙星口服片剂在每天两次之前给予16 mg / kg的Anthim IV输注没有改变奥比妥昔单抗的PK。同样，奥比妥昔单抗也不会改变口服和/或静脉内给药的环丙沙星的PK [见药物相互作用（ 7.1 ）]。

微生物学

作用机理
奥比妥昔单抗是一种单克隆抗体，它以0.33 nM的亲和平衡解离常数（Kd）结合游离PA。 Obiltoxaximab抑制PA与其细胞受体的结合，阻止炭疽致死因子和浮肿因子（负责炭疽毒素致病作用的酶毒素成分）进入细胞内。

体外和体内活动
Obiltoxaximab体外与炭疽芽孢杆菌的Ames，Vollum和Sterne菌株的PA结合。 Obiltoxaximab结合PA上的一个表位，在报道的炭疽芽孢杆菌菌株中该表位是保守的。

使用鼠类巨噬细胞进行的基于细胞的测定法的体外研究表明，奥贝昔单抗可中和PA +致死因子组合的致死毒素的毒性作用。

NZW兔和食蟹猕猴通过吸入途径受到炭疽芽孢杆菌Ames菌株孢子攻击的体内功效研究表明，用Anthim治疗后存活率呈剂量依赖性增加。暴露于炭疽杆菌孢子导致NZW兔和食蟹猕猴的血清中PA浓度增加。用Anthim治疗后，大多数存活动物的PA浓度降低。安慰剂动物中的PA浓度一直升高直至死亡[见临床研究（ 14 ）]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

奥比托昔单抗尚未进行致癌性，遗传毒性和生育力研究。

动物毒理学和/或药理学

在确诊时，经炭疽感染的非存活NZW兔和食蟹猴（食蟹猴猕猴接受IV奥比托昔单抗（≥4mg / kg）或对照组）观察到中枢神经系统（CNS）损伤（细菌，炎症，出血和偶发性坏死）。接受奥贝托昔单抗的非存活动物的微观变化是由于存在血管外细菌引起的，而不是奥贝托昔单抗的影响。没有发现与脑组织病理学有剂量反应关系。在单次施用剂量高达16 mg / kg和高达32 mg / kg的奥比沙昔单抗后，未感染炭疽感染的存活NZW家兔（在第28天）或食蟹猕猴（直到第56天）未显示与治疗相关的脑损伤/剂量。用奥必妥昔布单抗治疗后存活的炭疽感染的食蟹猕猴未观察到奥必妥昔单抗相关的神经行为作用。

临床研究

总览
由于在吸入性炭疽病的患者中进行对照临床试验是不可行或不合乎道德的，因此Anthim治疗吸入性炭疽的功效基于对NZW兔和食蟹猕猴的功效研究。动物功效研究是在广泛不同的条件下进行的，因此在动物研究中观察到的存活率不能直接在研究之间进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的存活率。

研究类型
在食蟹猕猴和NZW兔吸入性炭疽模型的多项研究中，研究了Anthim治疗和预防吸入性炭疽的功效。这些研究测试了Anthim与安慰剂相比的功效以及相对于单独的抗菌药物与抗菌药物联合使用的Anthim的功效。

学习规划
用雾化的炭疽杆菌孢子（Ames菌株）以约200xLD 50攻击动物，如果不进行处理，则可实现100％的死亡率。在预防吸入性炭疽的研究中，在出现症状之前先对动物进行了治疗。在治疗研究中，动物表现出全身性炭疽的临床体征或症状后接受治疗。在用炭疽芽孢杆菌攻击后约40小时的平均时间，对炭疽芽孢杆菌PA进行阳性血清电化学发光（ECL）测定时处理食蟹猕猴。在NZW兔治疗研究中，在攻击后大约30小时的平均时间，对ECL呈阳性的ECL测定法对动物进行治疗，或将体温持续升高至基线以上。大多数动物是由温度触发的。在一些评估Anthim与抗菌药物联合治疗效果的治疗研究中，治疗被推迟至攻击后72至96小时。大多数研究动物具有细菌性，治疗前对PA的ECL测定呈阳性。在大多数研究中，攻击后28天评估了炭疽芽孢杆菌的存活。

结果
NZW兔子研究1和2以及猕猴猕猴3和4评估了在患有全身性炭疽的动物中，与安慰剂相比，使用Anthim 16 mg / kg静脉注射单剂量的治疗。相对于安慰剂，单独用Anthim进行治疗可显着提高生存率（表4 ）。

在多项研究中，以不同的剂量和治疗时间给予安定和抗菌治疗的多项研究表明，将安定与抗菌药物（左氧氟沙星，环丙沙星和强力霉素）联合使用以治疗全身性吸入性炭疽病比单独使用抗菌治疗具有更高的生存结果。

在多项研究中，以不同的剂量和治疗时间进行治疗的多项研究表明，与安慰剂相比，服用Anthim可以预防更高的生存结果。在一项研究中，猕猴猕猴在暴露后18小时，24小时或36小时以16 mg / kg的剂量服用Anthim。 18小时生存率为6/6（100％），24小时生存率为5/6（83％），36小时生存率为3/6（50％）。另一只食蟹猕猴的研究评估了在暴露前72、48或24小时施用的Anthim 16 mg / kg。在第56天（研究结束），所有三个时间点（分别为14 / 14、14 / 14、15 / 15）的存活率为100％。

供应/存储和处理方式

Anthim注射液是无菌，无防腐剂，透明至乳白色，无色至浅黄色至浅棕黄色溶液，在含600 mg / 6 mL（100 mg / ml）的单剂量小瓶中可能几乎不含半透明至白色的蛋白质颗粒mL），并且在以下包装配置中可用：

纸箱：包含一（1）个小剂量的Anthim 600 mg / 6 mL（NDC 69604-204-02）。

存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的原始纸箱中的冰箱中，以避光。不要冻结。不要摇动。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）

单独基于动物模型的功效
通知患者：

• 仅在患有吸入性炭疽的动物中研究了Anthim的有效性。 Anthim尚未在患有吸入性炭疽的人中接受过测试。
• 在健康的成年人中已经研究了Anthim的安全性，但在儿科患者或孕妇中尚无安全性数据。老年受试者的可用数据有限[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

过敏反应和过敏反应
告知患者服用安神后发生过敏反应，包括过敏反应。告知患者超敏反应和过敏反应的体征和症状，并指示患者在服用Anthim期间或之后遇到此类症状时应立即寻求医疗护理[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

由制造：

Elusys Therapeutics，Inc.
4 Century Drive，套房260
帕西帕尼，NJ 07054
美国许可证号1907

主要显示屏-NDC：69604-204-02-600 mg / 6 mL样品瓶标签

主要显示屏-NDC：69604-204-02-600 mg / 6 mL纸箱标签