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蒽（静脉）
蒽（静脉）
炭疽i-MUNE GLOB-ue-lin
由于麦芽糖成分的存在，在糖尿病患者的治疗过程中可能会出现血糖升高的情况。这会增加蒙蔽的低血糖发作和过度使用胰岛素的风险，可能导致危及生命的低血糖症。为避免麦芽糖干扰，在糖尿病患者中，应使用葡萄糖特异的方法（即监测和试纸条）在治疗过程中监测血糖。血栓形成可能发生在有或没有已知危险因素的情况下。随着年龄的增长，长时间的固定，长期的高凝状态，静脉或动脉血栓形成的病史，雌激素的使用，留置中央血管导管，高粘度和心血管危险因素，血栓形成的风险会增加。对于有血栓形成危险的患者，以可行的最小剂量和输注速度施用IVIG。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状，并评估高粘度风险患者的血液粘度。
常用品牌名称
在美国
- 蒽
蒽的用途
炭疽免疫球蛋白属于一组称为免疫剂的药物。它用于预防或治疗免疫系统较弱时发生的疾病。免疫球蛋白包含可使您的免疫系统更强的抗体。它与其他药物联合用于治疗成人和儿童的吸入性炭疽。
炭疽是可能导致死亡的严重疾病。它是通过接触或食用被炭疽菌感染的东西（例如动物）或通过吸入炭疽菌传播的。
此药只能由您的医生或在您的医生的监督下服用。
在使用Anthrasil之前
在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物，应考虑以下几点：
过敏症
告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症，例如食物，染料，防腐剂或动物，也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品，请仔细阅读标签或包装成分。
小儿科
在儿科人群中尚未进行年龄与炭疽免疫球蛋白注射作用的关系的适当研究。 16岁以下的儿童尚未确定安全性和疗效。
老年医学
年龄与老年人群炭疽免疫球蛋白注射作用的关系尚未进行适当的研究。安全性和有效性尚未确定。
哺乳
妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前，要权衡潜在收益与潜在风险。
与药物的相互作用
尽管某些药物根本不能一起使用，但在其他情况下，即使可能发生相互作用，也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下，您的医生可能希望更改剂量，或者可能需要其他预防措施。如果您正在服用其他处方药或非处方药（非处方药[OTC]），请告知您的医疗保健专业人员。
与食物/烟草/酒精的相互作用
在进食食物或进食某些类型的食物时或前后，不应使用某些药物，因为可能会发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。与您的医疗保健专业人员讨论将药物与食物，酒精或烟草一起使用的方法。
其他医疗问题
其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题，尤其是：
- 对IgA（免疫球蛋白A）过敏，
- IgA（免疫球蛋白A）缺乏抗IgA抗体的患者-不应给予患有这些疾病的患者。
- 血液凝结问题或
- 糖尿病或
- 最近发作的心脏病或中风
- 心脏或血管疾病或
- 已知或怀疑的高粘度（浓血）或
- 肾脏疾病或
- 副蛋白血症（血液中的副蛋白）或
- 败血症（体内严重感染）—谨慎使用。可能导致副作用加重。
正确使用蒽
护士或其他受过训练的保健专业人员将在医院为您提供这种药物。这种药物是通过一根静脉内的针头给药的。
使用Anthrasil时的注意事项
非常重要的是，您的医生应定期检查您的病情，以检查是否可能因该药引起任何问题。可能需要进行血液和尿液检查以检查不良影响。
该药物可能引起严重的过敏反应，包括过敏反应，可能危及生命，需要立即就医。如果您在服用此药后出现皮疹，瘙痒，荨麻疹，胸痛，头晕或头晕，呼吸困难，吞咽困难或手，脸或嘴有肿胀，请立即告诉医生。某些人，包括那些缺乏IgA（免疫球蛋白）和抗IgA抗体以及对人免疫球蛋白产品过敏的人，不应使用这种药物。
该药物含有麦芽糖，可能会导致血糖水平改变。如果您发现血糖或尿糖测试结果有所变化，请与您的医生联系。
该药可能引起血块。如果您有血液凝结问题，心脏病史或肥胖，服用含有雌激素的药物，或者由于手术或疾病而必须长时间卧床，则更可能发生这种情况。如果您突然出现胸痛，呼吸困难，剧烈头痛，腿痛或视力，言语或行走问题，请立即与医生联系。
如果您开始服用红色或深棕色尿液，腰部或侧面疼痛，体重突然增加，面部，手臂或腿部肿胀，尿量减少或排尿后出现任何问题，请立即告诉医生。这些可能是严重肾脏问题的症状。
服用本药可能会引起发烧，发冷，潮红，头痛，恶心和呕吐。如果您有任何这些症状，请立即告诉您的医生或护士。
该药可能引起出血（溶血）或溶血性贫血。服用药物后，如果胃痛或腰痛，尿色暗淡，排尿减少，呼吸困难，心律加快，疲倦或眼睛或皮肤发黄，请立即告诉医生。
如果您开始出现僵硬的脖子，睡意，发烧，剧烈的头痛，恶心或呕吐，眼部疼痛或对光敏感，请立即告诉医生。这些可能是称为无菌性脑膜炎综合症（AMS）的严重症状。
如果您开始出现胸痛，呼吸困难，快速或嘈杂，嘴唇和指甲发蓝，发烧，皮肤苍白，出汗增多，咳嗽有时会产生粉红色泡沫状痰，呼吸急促或肿胀，请立即致电医生。服此药后的腿和脚踝。这些可能是严重的肺部疾病的症状。
确保任何治疗您的医生或牙医都知道您正在使用这种药物。这种药可能会影响某些医学检查的结果。
这种药物是由捐献的人类血液制成的。尽管危险性很低，但某些人血制品已将某些病毒传播给了接受该病毒的人。人类供体和献血均经过病毒测试，以保持较低的传播风险。如果您担心，请与您的医生讨论这种风险。
当您或您的孩子正在接受免疫球蛋白注射治疗时，未经医生许可，不得进行任何免疫接种（疫苗） 。接受免疫球蛋白后3个月内不应接种活病毒疫苗。
炭疽副作用
除了所需的作用外，药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：
发病率未知
- 搅动
- 背部，腿部或胃部疼痛
- 牙龈出血
- 模糊的视野
- 发冷
- 昏迷
- 混乱
- 咳嗽
- 黑尿
- 尿量减少
- 萧条
- 呼吸困难
- 吞咽困难
- 头晕
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
- 发热
- 皮肤潮红或发红
- 全身肿胀
- 头痛
- 荨麻疹或伤口，瘙痒或皮疹
- 嘶哑
- 敌意
- 易怒
- 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
- 昏睡
- 食欲不振
- 肌肉抽搐
- 恶心或呕吐
- 嘈杂的呼吸
- 流鼻血
- 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
- 皮肤苍白
- 体重快速增加
- 皮肤发红
- 癫痫发作
- 突然发作的严重头痛
- 呼吸缓慢或不规则
- 咽喉痛
- 脖子或背部僵硬
- 麻木
- 突然失去协调
- 无明显原因突然呼吸急促
- 突然出现口齿不清
- 突然的视力改变
- 出汗
- 脸，脚踝或手肿胀
- 胸闷
- 异常疲倦或虚弱
- 异常温暖的皮肤
- 眼睛或皮肤发黄
可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 注射部位疼痛或肿胀
未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响，请咨询您的医疗保健专业人员。
打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
•包括Anthrasil在内的免疫球蛋白产品中的麦芽糖可能会通过某些血液即时血糖检测系统（例如，基于GDH-PQQ或葡萄糖染料氧化还原酶方法的血液检测系统）产生错误的高血糖水平，从而导致不适当的给药胰岛素和危及生命的低血糖症。为避免Anthrasil中包含的麦芽糖干扰，请使用葡萄糖特定方法（监护仪和试纸）对接受Anthrasil的患者进行血糖测量。
•免疫球蛋白产品（包括Anthrasil）可能发生血栓形成。危险因素可能包括高龄，长期固定，高凝状态，静脉或动脉血栓形成史，使用雌激素，留置血管导管，高粘度和心血管危险因素。在没有已知危险因素的情况下可能会发生血栓形成。
•对于有血栓形成风险的患者，以实际可行的最低输注速度施用Anthrasil。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状，并评估有高粘度风险的患者的血液粘度。
蒽的适应症和用法
Anthrasil是一种炭疽免疫球蛋白静脉注射剂（人用），可与适当的抗菌药物联合用于成人和小儿吸入性炭疽的治疗。
Anthrasil的有效性仅基于在吸入性炭疽的动物模型中进行的功效研究[请参见13.2动物毒理学和/或药理学]。
局限性：
- •
- 蒽醌没有直接的抗菌活性。
- •
- 蒽酮不能穿越血脑屏障，也不能预防或治疗脑膜炎。
- •
- 尚未在儿童，老年或肥胖人群中研究蒽环类药物。
蒽的剂量和给药
仅用于静脉内使用。
剂量
| 患者组 | 剂量a | 开始输液速率（前30分钟） | 允许的增量输注速率（每30分钟） | 最大输液速度 |
|---|---|---|---|---|
成人≥17岁 | 7小瓶（420单位） | 0.5毫升/分钟 | 1毫升/分钟 | 2毫升/分钟 |
小儿科 <1年至≤16年 | 1–7小瓶（60–420单位），基于患者体重 | 0.01 mL / kg / min（不超过成人水平） | 0.02毫升/千克/分钟 | 0.04 mL / kg / min（不超过成人水平） |
一个基于临床严重程度选择初始剂量;严重的病例可能需要在成年人中使用14个小瓶（840个单位），在体重超过5千克的儿科患者中使用2到14个小瓶（基于重量）。 | ||||
| 体重（公斤） | 每剂剂量的Anthrasil小瓶数量b |
|---|---|
<5 | 1个 |
<10 | 1个 |
10至<18 | 2 |
18至<25 | 3 |
25至<35 | 4 |
35至<50 | 5 |
50至<60 | 6 |
≥60 | 7 |
a儿科剂量是根据通过尿中毒分析法（TNA）剂量观察到的成年人在420单位的Anthrasil中的成人暴露量而从异速生长法得出的。 | |
b根据临床严重程度选择初始剂量。对于重症患者，> 5 kg剂量可加倍。 | |
结合适当的抗菌治疗，用于成人吸入性炭疽的Anthrasil初始剂量为420单位（七个小瓶）。动物模型中的数据表明，更高剂量的给药可能导致生存期的改善[参见13.2动物毒理学和/或药理学]。取决于患者的临床状况，可以考虑初始剂量为840单位（14瓶）。
根据症状的严重程度和对治疗的反应，考虑初始剂量为840单位（14小瓶）并重复给药，尤其是在大量输血要求中反映出大量出血的患者，室间隔液流明显减少（例如大容量输液）的患者中和/或反复的治疗性胸腔穿刺术和/或腹部穿刺术，以及自身免疫反应可能受损/延迟的患者。在确定重复给药的剂量之间的时间间隔时，要考虑到持续的血液和液体流失的幅度以及患者的临床状况。尚未研究重复给药和人类大于840单位的单剂量。在不显着延迟治疗的情况下，应考虑在给予Anthrasil之前或同时进行治疗性胸腔穿刺术和/或腹腔穿刺术。
准备和管理
- 每个Anthrasil小瓶的最小效价均≥60个小瓶[请参阅3剂剂量和强度]。
- 1。
- 将Anthrasil小瓶升至室温。
- •
- 通过在室温下放置1小时然后在37°C（98.6°F）的水浴中解冻，快速解冻冷冻小瓶以立即使用。
- •
- 或者，通过将所需数量的样品瓶放在2至8°C（36至46°F）的冰箱中解冻样品瓶，直到样品瓶解冻（约14小时）。
- •
- 不要在微波炉中解冻。不要重新冷冻小瓶。
- •
- 通过在输液前让其在长凳上静置几分钟，将解冻的小瓶升至室温。
- 2。
- 检查小瓶以确保产品完全融化，并且没有变色和颗粒物。溶液应为透明或微乳白色。请勿使用混浊，混浊或有颗粒的溶液。
- 3。
- 检查小瓶，以确保密封或小瓶没有损坏。如果损坏，请勿使用并联系制造商。
- 4。
- 用手轻轻旋转立式小瓶以确保均匀。在准备过程中，请勿摇动小瓶，以免产生泡沫。
- 5，
- 请按照以下步骤准备Anthrasil输液袋：
- •
- 从产品瓶上取下保护盖。
- •
- 用异丙醇棉签擦拭橡胶塞的裸露中央部分。
- •
- 将Anthrasil的小瓶内容物倒入注射器中，无菌转移到适当大小的静脉输液袋中，并用要注入的体积进行标记。
- •
- 无需进一步稀释。
- •
- 穿刺后，使用小瓶内容物准备输液袋并尽快给药。蒽酚不含防腐剂。
- 6。
- 用恒定输液泵在静脉内给药。在线过滤器的使用是可选的。
- 7。
- 如果发生潮红，头痛，恶心，脉搏频率或血压变化等不良反应，请减慢输注速度或暂时停止输注。
- Anthrasil小瓶仅供一次性使用。丢弃所有未使用的部分。
剂型和优势
每瓶Anthrasil的每瓶药效最低≥60个单位。
禁忌症
- •
- 蒽环类禁用于有过敏史或先前与该胃肠道外注射或其他人类免疫球蛋白制剂相关的严重全身反应的患者。
- •
- 蒽环类药物在具有抗IgA抗体且具有IgA超敏反应史的IgA缺陷患者中禁用，因为它含有痕量的IgA（每毫升小于或等于40 mcg）[见5.1超敏反应]。
警告和注意事项
过敏反应
Anthrasil可能会发生超敏反应。
在可以使用适当的设备，药物（包括肾上腺素）和接受过超敏反应，过敏反应和休克控制培训的人员的环境中管理Anthrasil。
在输注Anthrasil期间和之后，监测所有患者的急性过敏反应（例如荨麻疹，瘙痒，红斑，血管性水肿，支气管痉挛伴喘息或咳嗽，喘鸣，喉头水肿，低血压，心动过速）的体征和症状。如果发生严重的超敏反应，请立即停止给予Anthrasil，并给予适当的紧急护理。
蒽醌含有痕量的IgA（每毫升小于或等于40 mcg）。具有已知抗IgA抗体的患者可能会出现严重的超敏反应和过敏反应的更大风险。具有抗IgA抗体和过敏反应史的患者禁用Anthrasil [见4禁忌症]。
干扰血糖测试
蒽含有麦芽糖。在某些类型的血糖测试系统中，麦芽糖显示出虚假的高血糖水平（例如，通过基于葡萄糖脱氢酶吡咯并喹啉醌（GDH-PQQ）或葡萄糖-染料-氧化还原酶方法的系统）。由于可能会错误地升高葡萄糖读数（或在存在低血糖时错误地还原正常葡萄糖读数），因此只能使用具有葡萄糖特异性的测试系统来测试或监测接受Anthrasil的患者的血糖水平。
查看血糖测试系统的产品信息，包括试纸的信息，以确定该系统是否适用于含麦芽糖的肠胃外产品。如果存在任何不确定性，请与测试系统的制造商联系，以确定该系统是否适用于含麦芽糖的肠胃外产品。
血栓形成
使用免疫球蛋白产品（包括Anthrasil）进行治疗后，可能会发生血栓形成[请参阅框内警告]。危险因素包括心血管疾病危险因素，高龄，心输出量受损，高凝性疾病，固定时间延长，动脉或静脉血栓形成史，使用雌激素，留置中央血管导管和/或已知或怀疑的高粘度。在没有已知危险因素的情况下可能会发生血栓形成。权衡所有正在考虑使用Anthrasil的患者，与其他疗法相比，Anthrasil的潜在风险和益处。
由于可能增加血栓形成的风险，请考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/高甘油三脂（甘油三酸酯）或单克隆血友病）的患者进行血液粘度的基线评估。
在有风险因素的患者中，使用Anthrasil的益处超过了血栓形成的潜在风险，应以实际可行的最小输注速度使用Anthrasil。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状。
急性肾功能不全/衰竭
使用免疫球蛋白静脉注射产品（包括Anthrasil）可能会导致急性肾功能不全，急性肾功能衰竭，渗透性肾病，急性肾小管坏死，近端肾小管肾病和死亡。患有任何程度的既往肾功能不全的患者以及有发生肾功能不全风险的患者（包括但不限于患有糖尿病，年龄大于65岁，体力消耗，副蛋白血症，败血症和接受已知肾毒性药物的患者），以切实可行的最低输注速度给药。确保在Anthrasil输注之前不使患者的容量减少。不要超过建议的输注速度，并严格遵循输注时间表。定期监测肾功能和尿量对被判断为患急性肾功能衰竭的风险较高的患者很重要。在首次输注Anthrasil之前和之后的适当间隔，评估肾功能，包括测量血尿素氮（BUN）和血清肌酐。如果肾功能恶化，请考虑停用Anthrasil。
服用免疫球蛋白产品后，大多数肾功能不全的病例发生在接受总剂量为每公斤蔗糖400毫克或更高的患者中。蒽酚不包含蔗糖。
输液速度注意事项
不良反应（如畏寒，发烧，头痛，恶心和呕吐）可能与输注速度有关。严格遵循2.1剂量下的建议输注速率。在整个输液期间以及输液后立即密切监视并仔细观察患者及其生命体征是否有任何症状。
溶血
服用Anthrasil后可能会发生溶血性贫血和溶血。蒽醌可能含有血型抗体，可以充当溶血素并诱导体内红细胞免疫球蛋白的包被，从而引起直接的抗球蛋白直接反应和溶血作用。免疫球蛋白给药后已报道包括血管内溶血在内的急性溶血，由于红细胞隔离增加，可导致延迟溶血性贫血。严重的溶血可能导致肾功能不全/衰竭。
以下风险因素可能与溶血的发展有关：高剂量（例如> 2 g / kg），以单次给药或连续数日给药，以及非O型血型（ 1 ）。假设有其他患者因素，例如潜在的炎症状态（可能反映为C反应蛋白升高或红细胞沉降速率升高），增加了溶血的风险（ 2 ），但其作用尚不确定。
监视Anthrasil接受者的临床症状和溶血症状。考虑对较高风险的患者进行适当的实验室检查，包括在输注前以及输注后约36至96小时内以及在输注后约7至10天内测量血红蛋白或血细胞比容。如果在输注后观察到溶血的迹象和/或症状或血红蛋白或血细胞比容显着下降，请执行其他确认性实验室测试。
无菌性脑膜炎症状（AMS）
AMS可能与免疫球蛋白产品（包括Anthrasil）的给药有关。 AMS通常与高剂量（> 2 g / kg）有关，并在治疗后数小时至两天内开始。中止治疗导致AMS在数天内无后遗症的缓解。
AMS的特征是以下症状和体征：剧烈头痛，颈部僵硬，嗜睡，发烧，畏光，眼部疼痛，恶心和呕吐。脑脊液（CSF）研究通常是阳性的，胞浆最多每立方毫米有数千个细胞，主要来自粒细胞系列，蛋白质水平升高到每dL数百毫克，但培养结果阴性。对表现出此类症状和体征的患者进行详细的神经系统检查，包括脑脊液检查，以排除脑膜炎（尤其是炭疽性脑膜炎）的其他原因。
监控：实验室测试
- •
- 考虑对被判断为患急性肾衰竭风险增加的患者进行肾功能和尿量的定期监测。在初次输注Anthrasil之前及其后的适当间隔，评估肾脏功能，包括测量BUN和血清肌酐。
- •
- 由于可能增加血栓形成的风险，请考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/高甘油三脂（甘油三酸酯）或单克隆血友病）的患者进行血液粘度的基线评估。
- •
- 如果在输注Anthrasil后出现溶血的迹象和/或症状，请进行适当的实验室测试以进行确认。
如果怀疑是TRALI，请对产品中是否存在抗HLA和抗中性粒细胞抗体进行适当的测试。可以在有足够呼吸机支持的情况下使用氧气疗法来管理TRALI。
干扰实验室测试
蒽醌含有麦芽糖，在某些类型的血糖测试系统（例如，基于GDH-PQQ或葡萄糖染料氧化还原酶方法的血糖测试系统）中，麦芽糖可能会误解为葡萄糖。由于可能会错误地升高葡萄糖的读数，因此只能使用特定于葡萄糖的测试系统来测试或监测接受Anthrasil的患者的血糖水平[请参阅盒装警告和5.2血糖测试的干扰]。
Anthrasil中存在的抗体可能会干扰某些血清学检测。给予免疫球蛋白（如Anthrasil）后，患者血液中被动转移抗体的短暂增加可能会导致血清学检测（例如Coombs检测）的阳性结果[见5.6溶血]。
服用Anthrasil后的尿液分析可能会导致葡萄糖升高[参见6.1临床试验经验]。由于这是已知的瞬态效应，因此应重复测试以确定是否需要采取进一步的措施。
输血相关的急性肺损伤（TRALI）
非免疫性肺水肿可能发生在接受免疫球蛋白产品（包括Anthrasil）的患者中。 TRALI的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，正常的左心室功能和发烧，通常发生在输血后的一到六小时内。
监测接受者的肺部不良反应。如果怀疑是TRALI，请对产品中是否存在抗HLA和抗中性粒细胞抗体进行测试。
人体血浆中传染病的传播
由于Anthrasil由人血浆制成，因此可能具有传播血源性传染病的风险，例如病毒，变异的Creutzfeld-Jakob病（vCJD）病原以及理论上的Creutzfeld-Jakob病（CJD）病原。没有使用Anthrasil传播病毒性疾病，vCJD或CJD的病例。
医生或其他医疗保健提供者应将所有认为可能由该产品传播的感染报告给Emergent BioSolutions Canada Inc.，电话：1-800-768-2304。
不良反应
在健康的自愿临床试验中，> 5％的受试者对Anthrasil的最常见不良反应是头痛，输液部位疼痛，恶心，输液部位肿胀和背痛。重度吸入性/全身性炭疽患者的产品安全性可能与健康志愿者试验中观察到的不同。对Anthrasil和其他静脉内免疫球蛋白产品的某些不良反应的发生率和/或严重性可能与所施用的总蛋白/多克隆抗体负荷有关。
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在一项旨在评估健康志愿者单次静脉输注三剂蒽醌的安全性和药代动力学的双盲，随机，安慰剂对照研究中，随机抽取72名健康成人受试者接受210、420或840单位剂量的毒素中和试验（TNA）的蒽醌（N = 18 /剂量组）或等体积的生理盐水安慰剂（N = 6 /剂量组）。总共54名健康志愿者接受了3剂Anthrasil剂量之一，而18名健康志愿者接受了生理盐水安慰剂。
研究的第二阶段（仅用于额外的安全性评估）是一项针对20名健康成人志愿者的随机，开放标签研究。通过TNA，从另外两个产品批次（每批次10个受试者）之一中随机分配受试者接受840单位剂量的剂量。没有安慰剂组。
系统器官分类 | 首选条款 | AIGIV盲随机分组（N = 54） | 安慰剂 | ||||
数量 | 数量 | 的百分比 | 数量 | 数量 | 的百分比 | ||
胃肠道疾病 | 恶心 | 5 | 5 | 9.3 | 2 | 1个 | 5.6 |
一般疾病和给药部位情况 | 输液部位疼痛 | 7 | 5 | 9.3 | 0 | 0 | 0.0 |
输液部位肿胀 | 5 | 4 | 7.4 | 0 | 0 | 0.0 | |
肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 背疼 | 2 | 2 | 3.7 | 1个 | 1个 | 5.6 |
神经系统疾病 | 头痛 | 15 | 11 | 20.4 | 3 | 1个 | 5.6 |
在这些研究中，AIGIV或生理盐水安慰剂对照组均未报告严重不良反应。在活性AIGIV剂量组中，非严重不良事件和不良反应比安慰剂组更常见。
头痛和背痛的发生率呈剂量依赖性。 74名受试者中有5名（6.8％）用840单位剂量观察到背痛。
输注后还会短暂观察到与剂量相关的尿葡萄糖升高[见5.9对实验室测试的干扰]。
由于不良反应，停止向四名受试者输注Anthrasil。一名受试者因胸部不适，潮红，心动过速和喉咙紧绷而退出。
病人经验
通过疾病控制与预防中心（CDC）的扩大使用范围，对19名重度系统性炭疽的成年患者进行了420单位单剂量的炭疽热和抗菌药物治疗：3例吸入性炭疽患者，15例因注射炭疽引起的炭疽感染了炭疽的海洛因和一名患有胃肠道炭疽的患者。
在19位患者中，有8位（42％）报告了在输注72小时内开始的16种严重不良反应，包括：急性呼吸窘迫综合征（n = 2），肺水肿，胸腔积液，急性肾功能不全/衰竭（n = 4），凝血病，心脏骤停/死亡（未另作说明，n = 2），低血压，腹水，代谢性酸中毒，高钾血症和水肿/上皮水肿。
据报道有六例死亡，包括一名吸入性炭疽患者。这六名已死亡患者中有三名的死因，包括因吸入性炭疽而死亡的患者，与炭疽病或合并症的进展一致，而其余三名患者的死因尚未确定或无法确定。
药物相互作用
环丙沙星和左氧氟沙星
根据动物研究，Anthrasil不会干扰抗生素治疗。分别在裸露的兔子和食蟹猕猴中并用Anthrasil和左氧氟沙星或环丙沙星不会影响抗菌治疗的效果。
减毒活疫苗
免疫球蛋白的给药可能削弱减毒活疫苗的功效，例如麻疹，风疹，腮腺炎和水痘疫苗。将活病毒疫苗的疫苗接种推迟到施用蒽醌后大约三个月。在服用Anthrasil后三个月对活病毒疫苗接种后不久接受Anthrasil的人进行重新接种。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
没有人类数据可以确定是否存在蒽环类相关风险。
哺乳期
风险摘要
没有数据可评估母乳中蒽醌的存在与否，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产/排泄的影响。
儿科用
尚未研究Anthrasil在儿童人群（≤16岁）中的安全性和有效性。异速比定标用于得出给药方案，以使儿科患者的暴露与在接受420单位和840单位的成人中观察到的暴露相当。小儿患者的剂量基于体重。
老人用
尚未研究Anthrasil在老年人群（> 65岁）中的安全性和有效性。
肾功能不全
患有任何程度的既往肾功能不全的患者以及有发生肾功能不全风险的患者（包括但不限于患有糖尿病，年龄大于65岁，体力消耗，副蛋白血症，败血症和接受已知肾毒性药物的患者），以切实可行的最低输注速度给药。确保在Anthrasil输注之前不使患者的容量减少。不要超过建议的输注速度，并严格遵循输注时间表。
8.7在肥胖人群中的使用
蒽环类药物在肥胖人群中的安全性和有效性尚未得到研究。
蒽说明
Anthrasil（炭疽免疫球蛋白静脉注射液（人））是纯化的人免疫球蛋白G（IgG）的无菌溶液，其中含有结合炭疽芽孢杆菌致死性和水肿毒素的保护性抗原（PA）成分的多克隆抗体。它用10％的麦芽糖和0.03％的聚山梨酯80（pH在5.0到6.5之间）稳定，并且不含防腐剂。产品为澄清或略带乳白色的无色液体，不含异物，装在50 mL小瓶中，填充量可变。总蛋白浓度范围为40至70 mg / mL。成人剂量为420单位（七个小瓶）的Anthrasil每千克体重最多可含0.368 g蛋白质，成人剂量为840单位（14瓶）每千克体重最多可含0.736 g蛋白质。因Anthrasil给药而导致儿科患者的蛋白质负荷暴露范围为每公斤体重0.32至1.26 g，具体取决于基于体重的儿科剂量。
Anthrasil使用从谁用的BioThrax®（炭疽吸附疫苗）免疫达到抗炭疽抗体（会议最小效力规格）的高滴度，并通过阴离子交换柱层析法健康，筛选供体收集的血浆制备。源血浆已通过FDA许可的人免疫缺陷病毒1（HIV-1），乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的核酸检测（NAT）。还通过微型池测试通过进程内NAT对血浆进行了甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒B19（B19）的测试；生产池中B19的限值设置为不超过10 4国际单位B19 DNA / mL。
制造过程包含两个专门用于清除病毒的步骤。溶剂和去污剂步骤（使用磷酸三正丁酯和Triton X-100）可有效灭活包膜病毒（如HBV，HCV和HIV）。使用Planova 20N病毒过滤器进行病毒过滤，可以有效地根据病毒的大小清除病毒，包括一些非包膜病毒。这两个病毒清除步骤旨在通过降低传播包膜和非包膜病毒的风险来提高产品安全性。除了这两个特定步骤外，阴离子交换色谱的加工步骤还被确定为有助于小型非脂质包膜病毒的整体病毒清除能力。
如表2所示，已在实验室研究中验证了已知包膜和非包膜模型病毒的灭活和还原能力。选择用于尖峰研究的病毒代表那些可能在产品中造成污染的病毒，并能代表多种病毒。理化性质，以挑战生产过程中一般的病毒清除能力。
包络 | 包络 | 无包络 | |||||
基因组 | 核糖核酸 | 脱氧核糖核酸 | 核糖核酸 | 脱氧核糖核酸 | |||
病毒 | HIV-1 | BVDV | PRV | 甲肝病毒 | 电磁兼容 | MMV | PPV |
家庭 | 逆转录病毒 | 黄病毒 | 疱疹病毒 | 小核糖核酸病毒 | 细小病毒 | ||
尺寸（纳米） | 80-100 | 50–70 | 120–200 | 25–30 | 30 | 20–25 | 18-24 |
阴离子交换色谱（分区） | 未评估 | 2.3 | NE | 3.4 | NE | ||
20N过滤（不包括尺寸） | ≥4.7 | ≥3.5 | ≥5.6 | NE | 4.8 | NE | 4.1 |
溶剂/洗涤剂（灭活） | ≥4.7 | ≥7.3 | ≥5.5 | 未评估 | |||
总减少量（日志10 ） | ≥9.4 | ≥10.8 | ≥11.1 | 2.3 | 4.8 | 3.4 | 4.1 |
缩略语： | |||||||
BVDV =牛病毒性腹泻病毒；丙型肝炎病毒（HCV）和西尼罗河病毒（WNV）的模型病毒 | |||||||
DNA =脱氧核糖核酸 | |||||||
EMC =脑心肌炎病毒； HAV和小型非包膜病毒的通用模型 | |||||||
HIV-1 =人类免疫缺陷病毒-1； HIV-1相关病毒和HIV-2模型 | |||||||
HAV =人类甲型肝炎病毒；一般而言，HAV相关病毒和小型非包膜病毒模型 | |||||||
MMV =鼠微小病毒； B19细小病毒和小型非包膜病毒的通用模型 | |||||||
ne =未评估 | |||||||
PPV =猪细小病毒； B19细小病毒和小型非包膜病毒的通用模型 | |||||||
PRV =伪狂犬病病毒；大包膜DNA病毒（包括疱疹）的模型 | |||||||
RNA =核糖核酸 | |||||||
通过体外毒素中和测定（TNA）确定的产品效能，通过与根据疾病控制和预防中心（CDC）参考血清标准校准的标准比较，以任意单位表示。每小瓶每毫升总蛋白约含40至70毫克，并且毒素中和活性≥60单位。该产品每毫升免疫球蛋白A（IgA）含≤40 mcg，以及残留量的溶剂和去污剂，可用于灭活包膜脂质的病毒。
Anthrasil-临床药理学
作用机理
Anthrasil中的多克隆免疫球蛋白G是一种中和炭疽毒素的被动免疫剂。 Anthrasil与保护性抗原（PA）结合，以防止PA介导的炭疽水肿因子和致死因子进入细胞。蒽环类药物与适当的抗生素疗法联合给药，因为尚不知道产品本身对炭疽细菌具有直接的抗菌活性，否则炭疽细菌可能会继续生长并产生炭疽毒素。
药代动力学
在健康志愿者中进行的临床试验中，三剂量的Anthrasil（210、420和840单位TNA）的平均TNA活性[参见14临床研究]以半对数标度绘制在图1中。表征了三种剂量水平的静脉输注后蒽醌的药代动力学。输注后立即达到Anthrasil的峰值水平，然后在研究期间（84天）下降。在研究的三种剂量的整个给药后84天中，平均TNA活性均保持在定量下限（每毫升5毫单位）以上。
图1三剂蒽的平均TNA活性
表3总结了健康志愿者研究中收集的TNA数据的平均药代动力学结果。
| PK参数 | 剂量水平 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 210 U TNA | ñ | 420 U TNA | ñ | 840 U TNA | ñ | |
算术平均值（CV％） | ||||||
AUC 0-t （mU·d / mL） | 1031.8（23.3） | 15 | 2176.7（18.9） | 17 | 4271.0（22.3） | 16 |
AUC0 -∞ （mU·d / mL） | 1277.5（27.7） | 7 | 2536.7（14.7） | 16 | 4788.8（26.5） | 15 |
最高C（mU / mL） | 83.0（13.4） | 15 | 156.4（21.7） | 17 | 316.7（18.3） | 16 |
t½ （d） | 24.3（33.3） | 7 | 28.3（19.9） | 16 | 28.0（25.2） | 15 |
CL（毫升/天） | 174.2（24.1） | 7 | 169.7（17.9） | 16 | 188.6（29.5） | 15 |
Vd（毫升） | 5714.8（11.4） | 7 | 6837.2（20.4） | 16 | 7238.2（19.4） | 15 |
中位数（最小-最大） | ||||||
最高温度（d） | 0.116 | 15 | 0.120 | 17 | 0.169 | 16 |
（0.109–1.068） | （0.120–0.412） | （0.165–0.459） | ||||
与健康受试者相比，由于存在PA抗原，预计吸入性炭疽的患者最初具有较高的抗PA抗体清除率和Anthrasil给药后较低的AUC。
按性别评估平均PK结果（TNA数据），并且在研究的剂量范围内未发现与性别相关的差异。在研究的剂量范围内，Anthrasil的全身暴露呈剂量比例增加。 Anthrasil在健康人中的血清消除半衰期为24至28天。
吸入性炭疽患者，同时接受抗生素和420单位TNA剂量的Anthrasil治疗，血清和胸膜抗PA水平升高。在接下来的五天内，这些水平仍保持在抗PA峰值水平的50％以上。这些患者在服用Anthrasil后的血清抗PA峰值（132至160 mcg / mL，平均145 mcg / mL）与健康志愿者中以420单位剂量获得的血清抗PA水平（135至250 mcg / mL，平均190 mcg）重叠/ mL，中位数192 mcg / mL），但吸入性炭疽患者的平均水平降低了约25％。在三例吸入性炭疽患者中，使用抗生素后血清和胸膜致死因子水平降低，在服用蒽环类药物后的五天内进一步降低。但是，至少部分地由于Anthrasil靶向了致命毒素的PA成分，在施用Anthrasil后两到五天进行测量，血浆和胸水致死因子水平仍然可以检测到。
Because the effectiveness of Anthrasil cannot ethically be tested in placebo-controlled trials in humans, a comparison of Anthrasil exposures achieved in healthy human subjects to those observed in animal models of inhalational anthrax in therapeutic efficacy studies was necessary to support the dosage regimen. A dose of 420 units has a similar exposure to the efficacious dose of 15 U/kg administered to New Zealand white rabbits and cynomolgus macaques. In cynomolgus macaques treated with Anthrasil monotherapy, a higher dose of 30 U/kg, with a similar exposure to a human dose of 840 units, may result in improved survival [See 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology ]. As a result, the initial dosing regimen is given as a range of 420 to 840 units, and the recommended regimen includes the potential for repeat dosing.
非临床毒理学
Immune globulins are normal constituents of the human body. Toxicology studies have not been performed with Anthrasil or its components.
The evaluation of new treatment options for anthrax using placebo-controlled human trials is unethical and infeasible. Therefore, the effectiveness of Anthrasil for treatment of inhalational anthrax is based on well controlled efficacy studies conducted in rabbits and cynomolgus macaques.
动物毒理学和/或药理学
Anthrax infected New Zealand white rabbits and cynomolgus macaques administered an intravenous injection of Anthrasil (15 units TNA per kg) that did not survive their infection showed an increase in the severity and/or incidence of central nervous system lesions (bacteria, hemorrhage and necrosis) as compared to immune globulin (“placebo”) treated animals who also did not survive the infection. The mean time to death between non-surviving Anthrasil and placebo treated animals was comparable. Surviving rabbits had no evidence of central nervous system lesions at the end of the study. No surviving cynomolgus macaques in monotherapeutic studies were tested for central nervous system lesions.
Monotherapeutic Studies in Animal ModelsIn a monotherapeutic efficacy study, rabbits were exposed to a target dose of 200 x LD 50 aerosolized anthrax spores and then administered 15 units per kg of Anthrasil at the onset of toxemia, as determined by the presence of PA in serum samples. Detection of PA was used as the trigger for initiation of treatment, while bacteremia status provided a retrospective confirmation of disease. Ninety-eight (98) percent of the treated animals were bacteremic prior to treatment. Of the animals that were toxemic and bacteremic prior to treatment, Anthrasil treatment resulted in a 26% survival in comparison to a 2% survival with IGIV placebo treatment ( Table 4 ) over the 36 day duration of the study. Anthrasil treatment resulted in a significant decrease in the proportion of rabbits that were toxemic or bacteremic. The time to resolution of toxemia (p=0.0006) or bacteremia (p=0.0074) was also significantly reduced in rabbits that received Anthrasil.
Efficacy of Anthrasil was also assessed in cynomolgus macaques exposed to a target dose of 200 x LD 50 aerosolized anthrax spores. Treatment with placebo or one of three dose levels of Anthrasil was initiated after animals became toxemic (positive for PA detection in serum samples), and bacteremia status provided a retrospective confirmation of disease. Survival was assessed over a period of 88 days in toxemic animals that were confirmed to be bacteremic at the time of treatment. Survival was 0% in placebo treated animals. Animals treated with 7.5 units per kg exhibited 36% survival, those treated with 15 units per kg exhibited 43% survival, and those treated with 30 units per kg exhibited 70% survival ( Table 4 ). Compared to placebo, these survival rates were statistically significant at p=0.0451, 0.0339, and 0.0031, respectively. The differences in survival between the 7.5, 15, and 30 unit per kg doses of Anthrasil were not statistically significant. Anthrasil treated animals showed a statistically significant reduction in anthrax toxin when compared to placebo treated animals.
