水生浮游生物（注射液）

适应症和用途

维生素K缺乏症或干扰引起的凝血酶原低血症的治疗

苯丙酮二酮可用于治疗以下凝血障碍，这些凝血障碍是由于维生素K缺乏或干扰维生素K活性引起的II，VII，IX和X因子形成错误而引起的：

• 由香豆素或茚二酮衍生物引起的抗凝剂引起的凝血酶原低血症；
• 抗菌治疗导致的凝血酶原低血症;
• 继发于限制维生素K吸收或合成的因素的凝血酶原低血症，例如阻塞性黄疸，胆囊瘘，灌肠，溃疡性结肠炎，乳糜泻，肠切除，胰腺囊性纤维化和局部肠炎;
• 其他药物引起的凝血酶原性低血红蛋白血症，明确表明其结果是由于干扰维生素K代谢，例如水杨酸盐。

新生儿维生素K缺乏症的预防和治疗

苯丙酮二酮可用于预防和治疗新生儿维生素K缺乏症的出血。

剂量和给药

2.1剂量注意事项

尽可能通过皮下途径施用苯乙二酮[请参阅警告-静脉内和肌内使用引起的超敏反应] 。当不可避免地要静脉注射时，应非常缓慢地注射药物，不要超过每分钟1 mg [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

定期并根据临床情况监测国际标准化比率（INR）。使用最低有效剂量的苯二酮。

苯乙二酮的促凝作用不是立即产生的。 INR改善可能需要1到8个小时。如果出血严重，也可能需要临时使用全血或成分疗法。

尽可能在儿科患者中使用不含苯甲醇的制剂[请参阅警告和注意事项（5.2）和特殊人群的使用（8.4）] 。

当使用苯丙酮二酮来纠正过度的抗凝剂引起的凝血酶原低血症时，仍然需要进行抗凝治疗，在开始抗凝治疗之前，患者再次面临存在的凝血危险。苯丙酮二酮不是凝血剂，但是用苯丙酮二酮过度狂热的治疗可能会恢复最初允许血栓栓塞现象的症状。剂量应保持尽可能低，并应根据临床情况定期检查INR。

2.2维生素K缺乏症或干扰引起的凝血障碍的推荐剂量

苯丙酮二酮的推荐剂量基于低凝血酶原血症是抗凝剂诱导的（例如由于香豆素或茚二酮衍生物引起的）还是非抗凝剂诱导的（例如由于抗生素；水杨酸盐或其他药物；限制吸收或合成的因素）引起的。如下：

• 抗凝剂引起的凝血酶原性凝血酶原血症：苯丙酮二酮皮下，肌肉内或静脉内注射2.5 mg至10 mg或更多。单次剂量最多可服用25至50 mg。

如果最初的反应不能令人满意，则在肝脏疾病中不需重复大剂量的苯丙酮二酮。对苯丙酮二酮没有反应可能表明所治疗的疾病固有地对苯丙酮二酮无反应。

• 其他原因引起的凝血酶原血症（非抗凝诱导的凝血酶原血症）：苯丙酮二酮经静脉，肌内或皮下注射2.5 mg至25 mg或更多。单次剂量最多可以服用50 mg。

在6-8小时后评估INR，如果INR保持延长，则重复给药。根据INR或临床状况修改后续剂量（量和频率）。

2.3预防和治疗新生儿维生素K缺乏症的推荐剂量

新生儿维生素K缺乏症的预防
一次服用一小时内，苯丙酮二酮的推荐剂量为0.5 mg至1 mg。

新生儿维生素K缺乏症的治疗
苯丙酮二酮的推荐剂量为1毫克，皮下或肌内注射。如果母亲一直在接受口服抗凝剂，请考虑加大剂量。

反应失败（INR在2至4小时内缩短）可能表明存在另一种诊断或凝血障碍。

2.4稀释方向

用0.9％氯化钠注射液，5％葡萄糖注射液或5％葡萄糖和氯化钠注射液稀释苯丙酮二酮。避免使用可能含有苯甲醇的其他稀释剂，这些稀释剂可能对新生儿或低出生体重的婴儿造成严重的毒性[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特殊人群中使用（8.4）] 。

稀释后，立即开始稀释。
丢弃稀释溶液中未使用的部分以及安瓿中未使用的内容物。

始终保护苯二酮免受光照。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂量形式和强度

注射：2 mg / mL和10 mg / mL单剂量安培

禁忌症

对植物二酮或该药物任何其他成分过敏。 [请参阅警告和注意事项（5.1）]。

警告和注意事项

5.1过敏反应

静脉内或肌内注射Phytonadione会导致致命和严重的超敏反应，包括过敏反应。尽管稀释后仍发生反应，以避免快速静脉输注和首次给药。这些反应包括休克，心肺骤停，潮红，发汗，胸痛，心动过速，紫cyan，虚弱和呼吸困难。在可行的情况下，皮下注射苯二酮。除非皮下途径不可行并且合理的严重风险是合理的，否则应避免静脉内和肌肉内给药[见剂量和管理（2）]。

5.2苯甲醇防腐剂导致婴儿发生严重不良反应的风险

如果可用，请在新生儿和婴儿中使用不含苯甲醇的配方。在使用苯丙酮二酚保存的苯甲醇保存药物治疗的新生儿和婴儿中，可能发生包括“喘气综合征”在内的严重和致命的不良反应。 “喘气综合征”的特征是中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒和喘气。

在给婴儿服用苯丙酮二酮时，应考虑包括苯丙酮二酮（每毫升含9毫克苯甲醇）和其他含有苯甲醇的药物在内的所有来源的苯甲醇的日总代谢负荷。可能发生严重不良反应的最小量的苄醇是未知的[请参见在特定人群中使用（8.1、8.2和8.4）]。

5.3皮肤反应

肠胃外使用维生素K替代品（包括苯二酮）可能引起皮肤反应。反应包括湿疹反应，硬皮样斑块，荨麻疹和迟发型超敏反应。非肠道给药后的发作时间为1天至一年。停止服用苯丙酮二酮引起皮肤反应，并进行医疗管理。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]

临床试验和上市后经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在批准后的苯丙酮二酮使用期间，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：心动过速，低血压
一般疾病和给药部位状况：注射部位普遍出现潮红疼痛，肿胀和压痛。
肝胆疾病：高胆红素血症
免疫系统疾病：致命的超敏反应，过敏反应。
神经性：消化不良，头晕
肺：呼吸困难
皮肤和皮下：组织疾病：红斑，瘙痒性斑块，硬皮病样病变，粘膜红斑。
血管：发yan。

药物相互作用

抗凝剂
苯丙二酮可能会暂时抑制抗凝血酶原的抗凝剂，尤其是当使用大剂量的苯二酮时。如果发生这种情况，则在恢复抗凝治疗时可能需要更高剂量的抗凝治疗，或者可能需要将治疗改为另一类抗凝剂（即肝素钠）。

苯乙二酮不影响肝素的抗凝作用。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要
苯乙二酮含有苯甲醇，这与新生儿喘气综合征有关。当对新生儿和婴儿静脉内给药时，防腐剂苄醇会引起严重的不良事件和死亡。如果怀孕期间需要苯丙酮二酮，请考虑使用不含苯甲醇的制剂[请参阅警告和注意事项（5.2）和特殊人群的使用（8.4）]。

怀孕期间使用植物二酮的已发表研究尚未报道与植物二酮和不良的发育结局有明确的关联（参见数据）。怀孕期间存在与维生素K缺乏症相关的母婴风险（请参阅临床注意事项）。尚未与植物二酮进行动物繁殖研究。

指示人群的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
维生素K缺乏症的低凝血酶原血症孕妇可能会增加妊娠期间因血液流失和分娩时出血事件的风险。孕期亚临床产妇维生素K缺乏与胎儿颅内出血的罕见病例有关。

数据
人数据
已对婴儿的脐带血中的苯丙酮二酮进行了测量，这些婴儿的母亲在怀孕期间接受了苯二酮治疗，其浓度低于母体血浆中的浓度。分娩前不久给孕妇服用维生素K 1会增加孕妇和脐带血的浓度。在怀孕期间使用时，已发表的数据并未报告与植物二酮和不良的母体或胎儿结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性（包括样本量小和缺乏盲目性），这些研究不能确切地确定没有任何风险。

动物资料
在口服维生素K 1的怀孕大鼠中，给药后胎儿血浆和肝脏浓度增加，支持胎盘转移。

8.2哺乳

风险摘要
苯乙二酮含有苯甲醇。如果可以的话，当哺乳期间需要苯丙酮二酮时，建议使用不含防腐剂的苯丙酮二酮[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（8.4）]。

母乳中存在苯丙酮二酮。没有关于苯丙酮二酮对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及对苯二酮的临床需求以及苯丙酮二酮或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

苯丙酮二酮预防和治疗维生素K缺乏症的安全性和有效性已在新生儿中确立。根据已发表的临床研究，使用植物二酮注射液预防和治疗维生素K缺乏症。

重症监护室的早产儿和婴儿接受含苯甲醇作为防腐剂的药物时，发生了严重的不良反应，包括致命的反应和“喘气综合征”。在这些情况下，苯甲醇的剂量为99至234 mg / kg / day，会在血液和尿液中产生高水平的苯甲醇及其代谢产物（苯甲醇的血液水平为0.61至1.378 mmol / L）。其他不良反应包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。早产，低出生体重的婴儿可能更容易发生这些反应，因为他们代谢苯甲醇的能力较低。

婴儿处方苯二酮时，应考虑所有来源的苯甲醇的每日总代谢负荷，包括苯二酮（苯二酮含有9毫克苯甲醇）和其他含有苯甲醇的药物。可能发生严重不良反应的最小量的苄醇是未知的[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

尽可能在新生儿中使用不含防腐剂的植物二酮制剂。防腐剂苯甲醇与小儿患者的严重不良事件和死亡有关。早产和低出生体重的婴儿可能更容易产生毒性。

过量

苯丙酮二酮过量可能导致新生儿溶血，黄疸和高胆红素血症。

AquaMEPHYTON说明

苯乙二酮是维生素K的替代物，它是一种透明，黄色至琥珀色，粘稠，无味或几乎无味的液体。不溶于水，溶于氯仿，微溶于乙醇。其分子量为450.70。

苯乙二酮是2-甲基-3-植基-1、4-萘醌。其经验式为C 31 H 46 O 2 ，其分子结构为：

苯丙酮二酮注射液是一种黄色，无菌的维生素K 1胶体水溶液，pH值为5.0至7.0，可通过静脉内，肌肉内和皮下途径注射。苯乙二酮有1 mg（2 mg / mL）和10 mg（10 mg / mL）单剂量安非他酮可用。每毫升苯乙二酮含有以下非活性成分：70毫克聚氧乙烯化脂肪酸衍生物，37.5毫克葡萄糖，9毫克苯甲醇（防腐剂）和注射用水。苯乙二酮包含冰醋酸，可将pH调节至6.3（5.0 – 7.0）。

AquaMEPHYTON-临床药理学

作用机理

肠胃外注射维生素K 1的苯丙酮二酮胶体水溶液具有与天然存在的维生素K相同的类型和程度的活性，这是通过肝脏产生活性凝血酶原（因子II），前转化素（因子VII）所必需的，血浆凝血活酶成分（因子IX）和斯图尔特因子（因子X）。维生素K是微粒体酶的重要辅助因子，该酶催化因子II，VII，IX和X的无活性肝前体中多个，特定的，肽结合的谷氨酸残基的翻译后羧化。所得的γ-羧基-谷氨酸酸性残基将前体转化为活性凝血因子，随后由肝细胞分泌到血液中。

在正常动物和人类中，植物二酮实际上缺乏活性。然而，在缺乏维生素K的动物和人中，维生素K的药理作用与其正常的生理功能有关，即促进肝脏生物合成维生素K依赖性凝血因子。

药效学

当静脉内施用时，水分散体的作用通常在一两个小时内可被检测到，并且出血通常被控制在3至6小时内。通常可以在12到14小时内获得正常的INR。

药代动力学

吸收率：
肌内注射后，苯二酮很容易被吸收。

分布：
吸收后，植物二酮最初在肝脏中浓缩，但浓度迅速下降。维生素K很少累积在组织中。

消除：
对维生素K的代谢命运知之甚少。在胆汁或尿液中几乎没有游离的未代谢维生素K。

非临床毒理学部分

13.1致癌，诱变，生育力受损

对植物二酮尚未进行致癌性，遗传毒性或生育能力损害的研究。

供应/存储和处理方式

苯乙二酮是一种黄色的无菌胶体水溶液，以25包的形式提供，如下所示：

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

保护苯二酮避光。将容器存放在密闭的原始纸箱中，直到已用完内容物为止。

注意：每当溶液和容器允许时，应在注射前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

告知患者苯丙酮二酮的以下重要危险。

严重的超敏反应
劝告患者和护理人员在接受苯二酮后立即报告过敏反应迹象[见警告和注意事项（5.1） ]。

苄醇引起喘气综合征的风险
向患者和护理人员建议在新生儿，婴儿和孕妇中使用含苯甲醇的产品（包括苯二酮）会引起喘气综合症的风险[请参阅警告和注意事项（5.2 ）]。

皮肤反应
劝告患者和护理人员在接受苯二氮酮后报告新皮疹的发生。在治疗后，这些反应可能会延迟长达一年[见警告和注意事项（5.3） ]。

由制造：
Teligent Pharma，Inc.
新泽西州布埃纳08310

包装标签，主要显示面板

0.5 mL单剂量安瓿

NDC 52565-142-01

美国苯丙二酮注射剂

1毫克/0.5毫升
新生儿集中

铝含量不超过11​​0 mcg / L。
避光。

仅Rx

包装标签，主要显示面板

1 mL单剂量安瓿

NDC 52565-143-01

苯丙二酮注射液，USP

10毫克/毫升

铝含量不超过11​​0 mcg / L。
避光。

仅Rx