NuvaRing的适应症和用法

仅用于阴道

NuvaRing®由生育年龄，以防止怀孕的女性表示使用。

NuvaRing剂量和管理

如何使用NuvaRing

为了获得最大的避孕效果，必须按照指示使用NuvaRing [参见剂量和用法（2.2） ] 。一枚NuvaRing环插入阴道。戒指要连续保持三个星期。将其移除一个星期的时间，在此期间通常会出现抽血。在删除最后一个铃声后一周，将插入一个新铃声。

使用者可以选择最舒适的插入位置，例如，一只腿站立，蹲下或躺下。该环将被压缩并插入阴道。可选的替代方法是使用NuvaRing的涂抹器插入环[请参见NuvaRing使用说明的涂抹器] 。 NuvaRing在阴道内的确切位置对其功能并不重要。必须在适当的日子插入阴道环，并将其连续放置三周。这意味着应在插入戒指的一周的同一天的三周后大约在同一时间取下戒指。

可以通过将食指钩在前缘下方或抓住食指和中指之间的缘并将其拉出来去除NuvaRing。用过的戒指应放在小袋（铝箔袋）中，并丢弃在儿童和宠物够不到的废物容器中（请勿在马桶上冲洗）。

休息一星期后，通常会出现抽血，之后在与前一个周期相同的一周的同一天插入新的戒指。取血通常在取出环后的第2-3天开始，并且可能在插入下一个环之前尚未完成。为了保持避孕效果，即使月经尚未结束，也必须在取出前一个环后一周准确地插入新环。

如何开始使用NuvaRing

重要提示：在首次使用NuvaRing之前，请考虑排卵和受孕的可能性。

在先前的周期中没有激素避孕药的使用：

该妇女在月经出血的第一天应插入NuvaRing。 NuvaRing也可在妇女周期的第2-5天开始使用，但在这种情况下，应在第一个周期的前7天使用屏障方法，例如男用避孕套和杀精剂。

从CHC更改：

如果妇女一直且正确地使用荷尔蒙方法，或者可以合理确定她没有怀孕，则该妇女可以在任何一天，但最迟在通常的无激素间隔后的第二天从以前的CHC切换。 。

从仅使用孕激素的方法（仅孕激素的丸[POP]，植入物或注射剂或释放孕激素的子宫内系统[IUS]）的变化：

女人可以在任何一天从POP转换；指示她在上次获得POP后的第二天开始使用NuvaRing。她应在摘除当天从植入物或IUS更换，并在应进行下一次注射的当天从注射剂更换。在所有这些情况下，女性应在头7天使用其他屏障方法，例如使用带有杀精子剂的男性避孕套。

流产或流产后使用：

该妇女可在完全早孕流产或流产后的头五天内开始使用NuvaRing，而她无需使用其他避孕方法。如果在早孕流产或流产后五天内未开始使用NuvaRing，则该妇女应遵循“在之前的周期中不使用激素避孕药”的说明。同时，应建议她使用非荷尔蒙避孕方法。

由于血栓栓塞的风险增加，在妊娠中期流产或流产后的四个星期内不宜开始NuvaRing。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） 。 ]

分娩后：

由于产后血栓栓塞的风险增加，对于不选择母乳喂养的妇女，不宜在产后四个星期开始使用NuvaRing。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） 。 ]

建议正在母乳喂养的妇女在孩子断奶之前不要使用NuvaRing，而要使用其他形式的避孕措施。

如果妇女在产后开始使用NuvaRing，请指示她在头7天使用另一种避孕方法，例如男用避孕套和杀精剂。如果尚未怀孕，请考虑在开始NuvaRing之前发生排卵和受孕的可能性。

与推荐方案的偏差

为防止避孕药效下降，建议女性不要偏离建议的治疗方案。 NuvaRing应在阴道中连续放置三周。建议女性定期检查阴道中是否存在NuvaRing（例如，性交前后）。

疏忽驱逐：

例如，在移开棉塞时，性交时或排便时劳损，NuvaRing可能会意外排出。 NuvaRing应在阴道中连续放置三周。如果戒指意外脱落，并在阴道外放置少于三个小时，则避孕效果不会降低。 NuvaRing可用冷至温水（而非热水）冲洗，并尽快重新插入，但最迟应在三个小时内。如果NuvaRing丢失，则应插入新的阴道环，并应继续治疗，不要改变。

如果NuvaRing连续三个小时以上不在阴道内：

在第1周和第2周期间，避孕药效可能会降低。女人应该记得她应该重新插入戒指。必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到将环连续使用7天。

在第3周：女人应该丢掉那枚戒指。应该选择以下两个选项之一：

1. 立即插入新的戒指。插入新的戒指将在接下来的三周使用期开始。该妇女可能没有经历上一个周期的抽血。但是，可能会出现突破性斑点或出血。
2. 从前一个戒指被移除或驱逐起，请在不迟于7天的时间内插入新戒指，在此期间，她可能会出现抽血。仅当在无意中将戒指取出/排出之前连续使用至少7天时，才应选择此选项。

在这两种情况下，都必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到新环连续使用7天。

如果NuvaRing在不明的时间内离开阴道，应考虑怀孕的可能性。在插入新戒指之前，应先进行妊娠试验。

延长的无铃声间隔：

如果自由环间隔已被延长超过一周考虑妊娠的可能性，和避孕的一个额外的方法，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用直到NuvaRing已经七天连续使用。

长时间使用NuvaRing：

如果将NuvaRing留在原地最多一个星期（即总共四个星期），则该妇女将受到保护。一星期无环间隔后，应取下NuvaRing环，女性应插入新环。

如果NuvaRing已放置超过四个星期，请指示女性卸下戒指并排除怀孕。如果排除怀孕，可以重新使用NuvaRing，并且必须使用其他避孕方法，例如男用避孕套和杀精剂，直到新的NuvaRing连续使用7天为止。

环破损：

据报道，NuvaRing在焊接接头处断开的情况。预计这不会影响NuvaRing的避孕效果。如果环断开，则更容易发生阴道不适或驱逐（滑出）。与环断裂相关的阴道损伤已有报道[见不良反应（6.2） ]。

如果妇女发现其NuvaRing环已断开连接，则应丢弃该环并将其更换为新环。

如果错过月经期

1. 如果妇女未遵循规定的治疗方案（NuvaRing环已经从阴道中脱出超过三个小时，或者之前的无环间隔延长了一周以上），请考虑在第一个漏诊时期怀孕的可能性如果确认怀孕，请停止使用NuvaRing。
2. 如果该名妇女遵守了规定的疗程并且连续两个月都未怀孕，请排除怀孕。
3. 如果女性保留一枚NuvaRing超过四个星期，则排除怀孕。

与其他阴道产品一起使用

NuvaRing可能会干扰某些女性屏障方法（例如隔膜，宫颈帽或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法用作NuvaRing的备份方法。

药代动力学数据表明，使用棉塞对NuvaRing释放的激素的全身吸收没有影响。

剂型和优势

NuvaRing（依托孕烯/乙炔雌二醇阴道环）是一种不可生物降解，柔软，透明，无色至几乎无色的组合避孕阴道环，外径为54毫米，横截面直径为4毫米。它由乙烯醋酸乙烯酯共聚物和硬脂酸镁制成，含有11.7毫克依托孕烯和2.7毫克乙炔雌二醇。当放置在阴道中时，在使用三周后，每个环平均释放0.120 mg /天的依托孕烯和0.015 mg /天的乙炔雌二醇。 NuvaRing不是用天然橡胶乳胶制成的。

禁忌症

不要给已知拥有或使用以下物品的女性开NuvaRing：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有心脏的血栓性瓣膜或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或心房颤动） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
  • 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
  • 患有局灶性神经系统症状的头痛或先兆性偏头痛[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
    • 35岁以上偏头痛的女性[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中的使用（8.6） ]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用CHC [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]
• 乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症，现在或以前[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 对NuvaRing的任何成分的过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.6）和不良反应（6） ]
• 由于存在ALT升高的可能，使用含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.4） ]

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉血栓形成或静脉血栓栓塞事件（VTE），请停止使用NuvaRing。如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止使用NuvaRing。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [请参阅不良反应（6） 。]

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后的至少四个星期内和之后的两个星期内，以及在长期固定期间和之后，停止NuvaRing。

对于非母乳喂养的妇女，应在分娩后4周内开始NuvaRing。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用CHC会增加VTE的风险。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用CHC的因素[见禁忌症（4） ]。

下面描述了两项流行病学研究1、2、3，这些研究评估了与使用NuvaRing相关的VTE风险。

在监管机构要求或赞助的这些研究中，NuvaRing使用者的VTE风险与联合口服避孕药（COCs）使用者相似（调整后的危险比参见表1 ）。一项大型的前瞻性观察性研究，即“跨大西洋NuvaRing心血管安全性主动监测”（TASC），调查了新使用者以及在代表常规临床使用者的人群中转向或重新使用NuvaRing或COC的妇女的VTE风险。 。对这些妇女进行了24至48个月的随访。结果显示，NuvaRing用户（每10,000 WY的VTE发生率8.3）和使用COC的妇女（每10,000 WY的VTE发生率9.2）之间存在类似的VTE风险。对于使用不含孕激素去氧孕烯（DSG）或孕二烯酮（GSD）的COC的女性，VTE发生率为每10,000 WY 8.9。

一项回顾性队列研究使用了美国4种卫生计划的数据（FDA资助的Kaiser Permanente和Medicaid数据库研究）显示，对于新使用左炔诺孕酮（LNG）的用户，NuvaRing新用户的VTE发生率为每10,000 WY 11.4事件。 ）包含每10,000 WY 9.2个事件的COC，对于研究期间可用的其他COC的用户，每10,000 WY 1 8.2个事件。

众所周知，与使用CHC相关的血栓栓塞和血栓形成疾病的风险增加。尽管与未使用CHC的用户相比，使用CHC的绝对VTE率有所增加，但与怀孕相关的比率甚至更高，尤其是在产后时期（见图1 ）。

据估计，使用CHC的妇女发生VTE的频率为每10,000妇女年3至12例。

在使用CHC的第一年以及至少休息四周后重新启动CHC之后，VTE的风险最高。停止使用后，由于CHC引起的VTE风险逐渐消失。

图1显示了未怀孕且未使用CHC的妇女，使用CHC的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用CHC的妇女一年，那么其中1至5名妇女将发展VTE。

图1：开发VTE的可能性

* CHC =联合激素避孕

**根据参考研究中的实际怀孕时间得出的怀孕数据。根据模型假设怀孕持续时间为9个月，该比率为每10,000 WY为7到27。

几项流行病学研究表明，第三代口服避孕药，包括那些含有去氧孕烯的药物（依托孕酮，NuvaRing中的孕激素，是去氧孕烯的生物活性代谢物），可能比含有其他孕激素的口服避孕药具有更高的VTE风险。其中一些研究表明风险大约增加了两倍。但是，其他研究的数据并未显示出这种风险增加了两倍。

使用CHC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在有其他危险因素导致这些事件的女性中。 CHCs已显示会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险。通常，在年龄较大（> 35岁）的高血压女性中吸烟的风险最大。

在有心血管疾病危险因素的女性中谨慎使用NuvaRing。

1个

包括含有以下孕激素的低剂量COC：诺孕酯，炔诺酮或左炔诺孕酮。

毒性休克综合症（TSS）

NuvaRing用户已报告了TSS病例。 TSS与卫生棉条和某些屏障避孕药有关，并且在某些情况下，NuvaRing用户还使用卫生棉条。 NuvaRing和TSS的使用之间没有因果关系。如果患者表现出TSS的体征或症状，请考虑这种诊断的可能性，并开始适当的医学评估和治疗。

肝病

肝功能受损

请勿在患有肝病（例如急性病毒性肝炎或严重（失代偿性）肝硬化）的妇女中使用NuvaRing [见禁忌症（4） ] 。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要中止使用CHC，直到肝功能指标恢复正常并且CHC因果关系已被排除[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。如果出现黄疸，则停止使用NuvaRing。

肝肿瘤

NuvaRing是良性和恶性肝肿瘤女性的禁忌症[见禁忌症（4） ]。肝腺瘤与CHC的使用有关。每10万个CHC用户的可归因风险估计为3.3个案例。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）CHC使用者患肝癌的风险增加。但是，CHC用户的肝癌归因风险小于百万分之一用户。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，ALT升高均大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如CHC）中更为频繁。在开始用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应终止NuvaRing的治疗[参见禁忌症（4） ] 。在使用丙型肝炎联合药物疗法完成治疗后约2周，可以重新开始NuvaRing。

高血压

NuvaRing禁忌于高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女[见禁忌症（4） ]。对于高血压得到很好控制的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止使用NuvaRing。

据报道，使用CHC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

过敏反应

使用NuvaRing期间已出现过敏反应和血管性水肿的超敏反应。如果怀疑有过敏反应和/或血管性水肿，应停用NuvaRing并给予适当的治疗。 [见禁忌症（4） 。]

阴道使用

NuvaRing可能不适用于会使阴道更容易受到阴道刺激或溃疡的状况的女性。据报道，使用NuvaRing的女性阴道/宫颈糜烂或溃疡。在某些情况下，环粘附在阴道组织上，需要由医疗服务提供者将其移除，在某些情况下（即，当组织已在环上生长时），通过切割环而不切除上面的阴道组织即可实现移除。

一些妇女在使用21天或性交时偶尔会意识到戒指，性伴侣可能会在阴道中感觉到NuvaRing。

胆囊疾病

研究表明，CHC使用者罹患胆囊疾病的相对风险有所增加。使用CHC也可能使现有的胆囊疾病恶化。

过去与CHC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用CHC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能会增加与CHC相关胆汁淤积症的风险。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测正在使用NuvaRing的糖尿病前期和糖尿病妇女。 CHC可能会降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一些妇女在服用CHC时会有不利的脂质变化。

患有高甘油三酯血症或其家族史的妇女在使用CHC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果使用NuvaRing的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指征时停止使用NuvaRing。

如果在CHC使用过程中偏头痛的发生频率或严重性增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑终止NuvaRing [参见禁忌症（4） ] 。

出血不规则和闭经

计划外出血和斑点

使用CHC的女性有时会发生计划外的出血（突破性或周期内出血）和斑点，特别是在使用的头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或换成其他CHC而消失。

在三项大型临床研究中评估了出血模式。在北美研究中（美国和加拿大，N = 1,177），在1-13周期中，具有突破性出血/斑点的受试者所占的百分比在7.2％至11.7％之间。在两项非美国研究中，具有突破性出血/斑点的受试者所占百分比为2.6％至6.4％（欧洲，N = 1,145）和2.0％至8.7％（欧洲，巴西，智利，N = 512）。

闭经和少月经

如果没有计划的（戒断）出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的给药时间表，请在第一个遗漏期间考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。

适当使用NuvaRing可能会导致偶尔的错过时间。在临床研究中，在给定周期内没有抽血的女性比例为0.3％至3.8％。

如果患者已遵循规定的治疗方案并且连续两个月未怀孕，请排除妊娠。

有些妇女在停止使用CHC后可能会出现闭经或少经，特别是在已经存在这种情况的情况下。

膀胱无意插入

有报道称NuvaRing意外插入膀胱，需要进行膀胱镜检查。评估出现持续性尿道症状且无法找到环的NuvaRing用户的环插入膀胱。

萧条

仔细观察有抑郁史的妇女，如果抑郁严重发作，则应停止使用NuvaRing。

乳腺癌和子宫颈癌

NuvaRing在目前患有或曾经患有乳腺癌的女性中是禁忌的，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤[见禁忌症（4） ] 。

有大量证据表明，CHC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，丙型肝炎可能增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实此类发现。

一些研究表明，CHC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。但是，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

对结合球蛋白的影响

CHCs的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

监控方式

使用NuvaRing的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

黄褐斑

黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在使用NuvaRing时应避免暴露在阳光或紫外线下。

不良反应

标签上其他地方讨论了使用CHC引起的以下严重不良反应。

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

CHC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

为期6至13个28天周期的试验提供了安全性数据。总共有2,501名年龄在18至41岁之间的妇女贡献了24,520个接触周期。

常见不良反应（≥2％）：阴道炎（13.8％），头痛（包括偏头痛）（11.2％），情绪变化（例如抑郁，情绪波动，情绪改变，情绪低落，影响不稳定性）（6.4％），设备相关事件（例如，驱逐/不适/异物感）（6.3％），恶心/呕吐（5.9％），白带（5.7％），体重增加（4.9％），阴道不适（4.0％），乳房疼痛/不适/压痛（3.8％），痛经（3.5％），腹痛（3.2％），痤疮（2.4％）和性欲下降（2.0％）。

不良反应（≥1％）导致研究中断： 13.0％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是与设备有关的事件（2.7％），情绪变化（1.7％），头痛（包括偏头痛）（1.5％）和阴道症状（1.2％）。

严重的不良反应：深静脉血栓形成[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，焦虑症，胆石症和呕吐。

上市后经验

在批准使用NuvaRing的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿

神经系统疾病：中风/脑血管意外

血管疾病：动脉事件（包括动脉血栓栓塞和心肌梗塞），静脉曲张加重

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，黄褐斑

生殖系统和乳房疾病：阴茎疾病，包括对阴茎的局部反应（使用NuvaRing的女性的男性伴侣），溢乳

一般疾病和管理场所条件：设备损坏（包括与阴道内使用的抗真菌药，抗生素和润滑剂产品同时使用）

伤害，中毒和手术并发症：阴道损伤（包括相关的疼痛，不适和出血）与环断裂相关

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获得有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对CHC的影响

降低CHC血浆浓度并可能降低CHC有效性的物质

诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低CHC的血浆浓度，并可能降低CHC的效力或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括：苯妥英，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯，利福布汀，鲁非酰胺，阿瑞匹坦和含有圣约翰草的产品。 CHC与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。

建议女性在与NuvaRing一起使用酶诱导剂时使用替代性的非激素避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后28天继续备份非激素避孕方法，以确保避孕的可靠性。

注意：NuvaRing可能会干扰某些女性屏障方法（例如隔膜或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法用作NuvaRing的备用方法[请参阅剂量和用法（2.5） ] 。

在抗生素治疗的10天中，口服阿莫西林或强力霉素以标准剂量同时给药不会影响依托孕酮和乙炔雌二醇的血清浓度。尚未评估其他抗生素对依托孕烯或炔雌醇浓度的影响。

物质增加血浆中CHC的浓度

阿托伐他汀和某些含有乙炔雌二醇的CHC共同给药可使乙炔雌二醇的AUC值增加约20-25％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆乙炔基雌二醇的浓度。并用强效或中效CYP3A4抑制剂，例如伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，葡萄柚汁或酮康唑，可能会增加血浆雌激素和/或孕激素的浓度。阴道硝酸咪康唑和NuvaRing的共同给药可将依托孕烯和乙炔雌二醇的血清浓度提高40％ [见临床药理学（12.3） ] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂

在与HIV蛋白酶抑制剂共同给药的某些情况下（例如，奈非那韦，利托那韦，达那那韦/利托那韦，（fos）amprenavir /利托那韦，洛匹那韦/利托那韦，与雌激素和/或孕激素的血浆浓度发生了显着变化。 ，并增加Tipranavir / ritonavir]或增加[例如，indinavir和atazanavir / ritonavir]）/ HCV蛋白酶抑制剂（减少[例如，boceprevir和telaprevir]）或与非核苷类逆转录酶抑制剂（减少[例如，efavirenz，nevirapine]或增加[例如，etravirine]）。在某些情况下，这些变化可能与临床相关。

CHC对其他药物的影响

含有乙炔雌二醇的CHC可能抑制其他化合物（例如环孢素，泼尼松龙，茶碱，替扎尼定和伏立康唑）的代谢并增加其血浆浓度。 CHCs可降低对乙酰氨基酚，氯纤维酸，吗啡，水杨酸和替马西m的血浆浓度。已显示拉莫三嗪的血浆浓度显着降低，这可能是由于拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的诱导。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用CHC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将NuvaRing与包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不联合使用dasabuvir，因为它们可能导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

NuvaRing在怀孕期间是禁忌的，因为已经怀孕的妇女无需预防怀孕。流行病学研究和荟萃分析未显示孕妇在怀孕前或怀孕初期接触低剂量CHC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。在妊娠大鼠和家兔中，在器官发生期间给予依托孕酮的剂量约为每日预期人类阴道剂量（约0.002 mg / kg /天）的300倍，未观察到不利的发育结果。

在去甲孕烯醇/乙炔雌二醇剂量分别为预期的每日阴道人剂量（〜0.002地索孕烯醇）的至少2/5倍的器官发生过程中，并用去氧孕烯/乙炔雌二醇的联合用药在怀孕的大鼠和兔子中均未观察到不良的发育结果。 /0.00025乙炔雌二醇mg / kg /天）。

如果确认怀孕，请停止使用NuvaRing。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中，其剂量高达预期剂量的300倍，依托孕烯既没有胚胎毒性，也没有致畸性。将母体毒性剂量的去氧孕烯/乙炔雌二醇共同给药给怀孕的大鼠，其胚胎致死率和肋状肋骨的去死雌激素/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的40/130倍（0.002去氧孕烯/0.00025炔雌醇）雌二醇mg / kg /天）。当该组合以分别为预期阴道人剂量的4/13倍的去氧孕烯/炔雌醇的剂量施用于妊娠大鼠时，未观察到不利的胚胎胎儿影响。当给怀孕的兔子服用去氧孕烯/乙炔雌二醇时，观察到的去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的3/10倍，植入前的损失。当以去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量给预期的阴道人剂量的2/5倍对怀孕的兔子给药时，没有观察到不利的胚胎胎儿影响。

哺乳期

风险摘要

少量避孕类固醇和/或代谢物（包括依托孕烯和乙炔雌二醇）被转移到人乳中。在通过母乳接触CHC的母乳喂养婴儿中，未观察到有害影响。 CHC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。

如果可能，建议哺乳母亲使用不含雌激素的避孕方法，直到她完全为孩子断奶。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对NuvaRing的临床需求以及NuvaRing或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

NuvaRing的安全性和有效性已在育龄妇女中确立。对于18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者，功效预计相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

NuvaRing尚未在绝经后妇女中进行研究，因此未在此人群中使用。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对NuvaRing药代动力学的影响。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用CHC，直到肝功能指标恢复正常为止。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3） 。]

肾功能不全

尚未研究肾脏损害对NuvaRing药代动力学的影响。

过量

尚无过量服用CHC造成严重疾病的报道。过量可能导致女性撤药出血和恶心。如果环破裂，它不会释放更高剂量的激素。如果怀疑过量，应取下所有NuvaRing环并给予对症治疗。

NuvaRing说明

NuvaRing（依托孕烯/乙炔雌二醇阴道环）是不可生物降解的，柔软的，透明的，无色至几乎无色的组合避孕阴道环，包含两种活性成分，孕激素，依托孕酮（13-乙基-17-羟基-11-亚甲基- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one）和雌激素乙炔雌二醇（19-nor-17α-pregna-1,3,5（10）-trien-20-炔-3,17-二醇）。当放置在阴道中时，在使用三周后，每个环平均释放0.120 mg /天的依托孕烯和0.015 mg /天的乙炔雌二醇。 NuvaRing由乙烯乙酸乙烯酯共聚物（分别为28％和9％乙酸乙烯酯）和硬脂酸镁制成，并包含11.7毫克依托孕烯和2.7毫克乙炔雌二醇。 NuvaRing不是用天然橡胶乳胶制成的。 NuvaRing的外径为54毫米，横截面直径为4毫米。依托孕烯和乙炔雌二醇的分子量分别为324.46和296.40。

结构式如下：

NuvaRing-临床药理学

作用机理

激素组合避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要作用是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

药代动力学

吸收性

Etonogestrel ：NuvaRing释放的Etonogestrel被迅速吸收。阴道给药后依托孕烯的生物利用度约为100％。表2总结了在使用NuvaRing的三周内观察到的血清依托孕酮和炔雌醇浓度。

乙炔雌二醇：NuvaRing释放的乙炔雌二醇被迅速吸收。阴道给药后乙炔雌二醇的生物利用度约为56％，与口服乙炔雌二醇的生物利用度相当。表2总结了在使用NuvaRing的三周内观察到的血清乙炔雌二醇浓度。

图2显示了在使用NuvaRing期间依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学特征。

图2：在使用NuvaRing的三周内依托孕烯和乙炔雌二醇的平均血清浓度-时间曲线

在NuvaRing的16个健康女性受试者的一个疗程中测定了依托孕烯和炔雌醇的药代动力学参数，并汇总于表3中。

Prolonged use of NuvaRing: The mean serum etonogestrel concentration at the end of the fourth week of continuous use of NuvaRing was 1272 ± 311 pg/mL compared to a mean concentration range of 1578 ± 408 to 1374 ± 328 pg/mL at the end of weeks one to three. The mean serum ethinyl estradiol concentration at the end of the fourth week of continuous use of NuvaRing was 16.8 ± 4.6 pg/mL compared to a mean concentration range of 19.1 ± 4.5 to 17.6 ± 4.3 pg/mL at the end of weeks one to three.

分配

Etonogestrel: Etonogestrel is approximately 32% bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and approximately 66% bound to albumin in blood.

Ethinyl estradiol: Ethinyl estradiol is highly but not specifically bound to serum albumin (98.5%) and induces an increase in the serum concentrations of SHBG.

代谢

In vitro data shows that both etonogestrel and ethinyl estradiol are metabolized in liver microsomes by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme. Ethinyl estradiol is primarily metabolized by aromatic hydroxylation, but a wide variety of hydroxylated and methylated metabolites are formed. These are present as free metabolites and as sulfate and glucuronide conjugates. The hydroxylated ethinyl estradiol metabolites have weak estrogenic activity. The biological activity of etonogestrel metabolites is unknown.

排泄

Etonogestrel and ethinyl estradiol are primarily eliminated in urine, bile and feces.

药物相互作用

[See also Drug Interactions (7) .]

The drug interactions of NuvaRing were evaluated in several studies.

A single-dose vaginal administration of an oil-based 1200-mg miconazole nitrate capsule increased the serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol by approximately 17% and 16%, respectively. Following multiple doses of 200 mg miconazole nitrate by vaginal suppository or vaginal cream, the mean serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol increased by up to 40%.

A single-dose vaginal administration of 100-mg water-based nonoxynol-9 spermicide gel did not affect the serum concentrations of etonogestrel or ethinyl estradiol.

The serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol were not affected by concomitant administration of oral amoxicillin or doxycycline in standard dosages during 10 days of antibiotic treatment.

Tampon Use

The use of tampons had no effect on serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol during use of NuvaRing [see Dosage and Administration (2.5) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a 24-month carcinogenicity study in rats with subdermal implants releasing 10 and 20 mcg etonogestrel per day, (approximately 0.3 and 0.6 times the systemic steady-state exposure of women using NuvaRing), no drug-related carcinogenic potential was observed.

诱变

Etonogestrel was not genotoxic in the in vitro Ames/Salmonella reverse mutation assay, the chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells or in the in vivo mouse micronucleus test.

生育能力受损

A fertility study was conducted with etonogestrel in rats at approximately 600 times the anticipated daily vaginal human dose (~0.002 mg/kg/day). Treatment did not have any adverse effect on resulting litter parameters after cessation of treatment supporting the return to fertility after suppression with etonogestrel.

临床研究

In three large one-year clinical trials enrolling 2,834 women aged 18-40 years, in North America, Europe, Brazil, and Chile, the racial distribution was 93% Caucasian, 5.0% Black, 0.8% Asian, and 1.2% Other. Women with BMI ≥ 30 kg/m 2 were excluded from these studies.

Based on pooled data from the three trials, 2,356 women aged < 35 years completed 23,515 evaluable cycles of NuvaRing use (cycles in which no back-up contraception was used). The pooled pregnancy rate (Pearl Index) was 1.28 (95% CI [0.8, 1.9]) per 100 women-years of NuvaRing use. In the US study, the Pearl Index was 2.02 (95% CI [1.1, 3.4]) per 100 women-years of NuvaRing use.

Study data indicate the return of ovulation and spontaneous menstrual cycles in most women within a month after discontinuation of NuvaRing use.

参考资料

1. Dinger, J et. al., Cardiovascular risk associated with the use of an etonogestrel-containing vaginal ring. Obstetrics & Gynecology 2013; 122(4): 800-808.
2. Sidney, S. et. al., Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception 2013; 87: 93–100.
3. Combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of cardiovascular endpoints. Sidney, S. (primary author) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, accessed 23-Aug-2013.

供应/存储和处理方式

Each NuvaRing (etonogestrel/ethinyl estradiol vaginal ring) is individually packaged in a reclosable aluminum laminate sachet consisting of three layers, from outside to inside: polyester, aluminum foil, and low-density polyethylene. The ring should be replaced in this reclosable sachet after use and discarded in a waste receptacle out of the reach of children and pets. It should not be flushed down the toilet.

存储

Prior to dispensing to the user, store refrigerated 2-8°C (36-46°F). After dispensing to the user, NuvaRing can be stored for up to 4 months at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Avoid storing NuvaRing in direct sunlight or at temperatures above 30°C (86°F).

For the Dispenser: When NuvaRing is dispensed to the user, place an expiration date on the label. The date should not exceed either 4 months from the date of dispensing or the expiration date, whichever comes first.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Counsel patients regarding the following:

Increased risk of cardiovascular events

• Advise patients that cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events from use of NuvaRing, and women who are over 35 years old and smoke should not use NuvaRing [see Boxed Warning ].
• Inform patients that the increased risk of VTE compared to non-users of CHCs is greatest after initially starting a CHC or restarting (following a 4-week or greater CHC-free interval) the same or a different CHC [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Use and administration

• Inform patients that NuvaRing does not protect against HIV infection (AIDS) and other sexually transmitted infections.
• Advise patients on the proper usage of NuvaRing and what to do if she does not comply with the labeled timing of insertion and removal [see Dosage and Administration (2) ].
• Advise patients to regularly check for the presence of NuvaRing in the vagina (for example, before and after intercourse) [see Dosage and Administration (2.3) ].

怀孕

• Inform patients that NuvaRing is not to be used during pregnancy. If pregnancy is planned or occurs during treatment with NuvaRing, instruct the patient to discontinue NuvaRing use [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

Use of additional contraception

• Inform patients that they need to use a barrier method of contraception when the ring is out for more than three continuous hours until NuvaRing has been used continuously for at least seven days [see Dosage and Administration (2.3) ] .
• Advise patients to use a back-up or alternative method of contraception when enzyme inducers are used with NuvaRing [see Drug Interactions (7.1) ] .
• Inform patients who start NuvaRing postpartum and have not yet had a normal period that they should use an additional non-hormonal method of contraception for the first seven days [see Dosage and Administration (2.2) ].

哺乳期

• Inform patients that CHCs may reduce breast milk production. This is less likely to occur if breastfeeding is well established [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Amenorrhea

• Inform patients that amenorrhea may occur. Rule out pregnancy in the event of amenorrhea if NuvaRing has been out of the vagina for more than three consecutive hours, if the ring-free interval was extended beyond one week, if the woman has missed a period for two or more consecutive cycles, and if the ring has been retained for longer than four weeks [see Warnings and Precautions (5.11) ] .

Disposal

• Advise patients on the proper disposal of a used NuvaRing [see How Supplied/Storage and Handling (16) ].

Manufactured for: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of
MERCK & CO., INC