仅Rx

仅用于肌内注射

描述

肺炎球菌7价结合疫苗（白喉CRM 197蛋白），接种Prevnar®，是肺炎血清型链球菌4，6B，9V，14,18C，19F和23F的荚膜抗原的糖的无菌溶液单独缀合白喉CRM 197蛋白。每种血清型都在大豆蛋白ept肉汤中生长。通过离心，沉淀，超滤和柱色谱法纯化各个多糖。多糖被化学活化以制备直接与蛋白质载体CRM 197缀合以形成糖缀合物的糖。这是通过还原胺化来实现的。 CRM 197是白喉毒素的一种无毒变体，是从在酪蛋白氨基酸和酵母提取物培养基中生长的白喉棒状杆菌C7（β197）培养物中分离得到的。 CRM 197通过超滤，硫酸铵沉淀和离子交换色谱法纯化。各个糖缀合物通过超滤和柱色谱法纯化，并分析糖与蛋白质的比率，分子大小，游离糖和游离蛋白质。

各个结合糖复合制订疫苗接种Prevnar®。通过定量每种糖抗原，并通过各个糖缀合物中糖与蛋白质的比例来确定配制疫苗的效力。

接种Prevnar®制造为液体制剂。每0.5毫升剂量配制为包含：2克血清型4、9V，14、18C，19F和23F的每种糖，和4克血清型6B的每剂（16克总糖）；约20μgCRM 197载体蛋白;每0.5 mL剂量添加0.125 mg铝作为磷酸铝佐剂。

摇动后，疫苗是均匀的白色悬浮液。

临床药理学

肺炎链球菌是全世界所有年龄段人群发病和死亡的重要原因。该生物体引起侵袭性感染，例如菌血症和脑膜炎，以及肺炎和上呼吸道感染，包括中耳炎和鼻窦炎。在1个月以上的儿童中，肺炎链球菌是侵袭性疾病的最常见原因。 1 1986年至1995年间进行的社区研究数据表明，美国（美国）的年度总侵袭性肺炎球菌病发病率估计为每100,000人10至30例，其中年龄在20岁以下的儿童中风险最高或等于2岁（每10万人有140至160例）。 2,3团体儿童保育中的儿童患侵袭性肺炎球菌疾病的风险增加。 4,5患有中性粒细胞减少症，无精子症，镰状细胞病，补体和体液免疫紊乱，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或慢性基础疾病的免疫功能低下的人也患有侵袭性肺炎球菌疾病的风险增加。 5肺炎链球菌是美国细菌性脑膜炎的最常见原因。 1 1至23个月大的儿童中，肺炎球菌性脑膜炎的年发病率约为每100,000人7例。 1儿童肺炎球菌性脑膜炎与8％的死亡率相关，并可能导致幸存者神经系统后遗症（25％）和听力丧失（32％）。 6

急性中耳炎（AOM）是一种常见的儿童疾病，儿童通过一岁经历的一个小插曲超过60％，而超过90％的儿童5岁遇到一个小插曲此前美国引进接种Prevnar的®在2000年，每年约有2450万例门诊就诊和490,000例行带管置入的子宫切开术归因于中耳炎。 7,8 AOM的最高发病年龄是6至18个月大。 9中耳炎较少见，但发生在年龄较大的儿童中。在1990年美国疾病控制与预防中心（CDC）进行的监视中，中耳炎是2-10岁儿童中最常见的主要疾病诊断。 10 AOM的并发症包括持续的中耳积液，慢性中耳炎，短暂性听力下降或语言障碍，如果不及时治疗，可能会导致更严重的疾病，例如乳突炎和脑膜炎。肺炎链球菌是引起AOM的重要原因。它是最常见于中耳液中分离出的细菌病原体，在AOM中占20％至40％的中耳液培养物。 11,12肺炎球菌中耳炎与高发烧相关，并且由于无法分型的流感嗜血杆菌或粘膜炎莫拉氏菌，与AOM相比自发解决的可能性较小。 13,14推出之前接种Prevnar的®，包含在疫苗中的血清型7占AOM由于肺炎（12％-24所有AOM的％）S.约60％。 15

肺炎链球菌对儿童肺炎的确切贡献尚不清楚，因为通常无法确定病原体。在小于5岁的社区获得性肺炎儿童的研究中，尝试使用血清学方法，抗原检测或培养数据进行诊断，其中30％的病例被归类为细菌性肺炎，其中70％的病例为细菌性肺炎。总社区获得性肺炎）被发现是由于肺炎链球菌。 16

在过去的十年中，在美国和世界范围内，对抗生素具有抗药性的肺炎链球菌分离株的比例一直在上升。在一项多中心美国监测研究中，从儿童中分离出的青霉素和头孢菌素敏感性（中等或高水平耐药性）浸润性疾病的患病率为21％（中心之间在<5％至38％之间）和9.3％（范围在0之间） ％-18％）。在三年的监视期内（1993年至1996年），对青霉素不敏感的肺炎链球菌（PNSP）菌株增加了50％，对头孢菌素不敏感的菌株增加了三倍。 5虽然通常比PNSP少见，但也观察到了对大环内酯类药物和耐甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基恶唑的肺炎链球菌。日托服务，耳部感染史以及最近的抗生素接触史也与2个月至59个月大的PNSP的侵袭性感染有关。 4,5与PNSP菌株相关的死亡率没有差异。 5,6然而，美国儿科学会（AAP）于1997年修订了抗生素治疗指南，以应对耐药性肺炎球菌的增加。 17

根据其荚膜多糖的抗原差异，已鉴定出约90种血清型的肺炎链球菌。导致疾病的血清型分布随年龄和地理位置而异。 18岁

在美国6岁以下的儿童中，血清型4、6B，9V，14、18C，19F和23F引起了约80％的侵袭性肺炎球菌疾病。 15在CDC于1993-1994年间进行监测的期间，从侵袭性疾病<6岁的儿童中分离出的这7种血清型还占PNSP的74％和对青霉素耐药的肺炎球菌100％。 19

临床评估结果

功效是在北加州Kaiser Permanente的（NCKP）一项随机，双盲临床试验，在一个多种族的人口从1995年10月至1998年8月20日，在37816名婴儿随机接受接种Prevnar®或对照疫苗（一评估2、3、4、6和12-15个月大的研究性C型脑膜炎球菌结合疫苗[MnCC]。接种Prevnar®被给予18906名儿童和控制疫苗18910名儿童。还接种了常规推荐的疫苗，这些疫苗在试验期间进行了更改，以反映AAP和免疫实践咨询委员会（ACIP）建议的更改。在计入17例由于疫苗型肺炎链球菌引起的浸润性疾病时进行了计划中的中期分析（1998年8月）。在该试验中还评估了辅助终点以评估抗肺炎球菌疾病的功效。

侵袭性疾病的定义是从患有肺炎球菌疾病的急性疾病患儿中，从正常无菌的身体部位分离和鉴定肺炎链球菌。每周对NCKP区域微生物学数据库中的培养物清单进行监控，以确保确定所有病例。主要终点是针对疫苗血清型引起的侵袭性肺炎球菌疾病的功效。主要终点的按方案分析包括第三次给药后≥14天发生的病例。意向性治疗（ITT）分析包括所有接受至少一剂疫苗的儿童血清型导致的侵袭性肺炎球菌疾病病例。根据所有方案和ITT定义，对所有侵袭性肺炎球菌疾病（不论血清型）的疗效进行了二级分析。这些分析的结果列于表1 。

ITT人群中因疫苗血清型菌株引起的所有22例侵袭性疾病均为细菌性感染。此外，还报告了以下诊断：脑膜炎（2），肺炎（2）和蜂窝织炎（1）。

通过扩展的随访期间积累到1999年4月20日的数据，导致了类似的功效估计（每协议：1的情况下在肺炎球菌7价结合疫苗（白喉CRM 197蛋白），接种Prevnar®组39例，对照组; ITT：3例接种Prevnar®组49例，对照组）。 21

在国家公共卫生研究所在芬兰婴儿试验，并在北加州Kaiser Permanente的（NCKP）的侵袭性疾病疗效试验在美国婴幼儿：接种Prevnar®针对中耳炎的疗效在两项临床试验进行了评估。

在芬兰的试验是一项随机，双盲试验，其中1662名婴儿同样随机接受接种Prevnar®或2的控制疫苗（B型肝炎疫苗[酷B]），4，6，和12-15个月的年龄。所有婴儿在2、4、6个月时同时接种白喉破伤风百日咳疫苗-流感嗜血杆菌b型疫苗（DTP-Hib）组合疫苗，并在12个月时同时接种灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗（IPV）。如果孩子患有呼吸道感染或暗示急性中耳炎（AOM）的症状，则要求研究参与者的父母将孩子带到研究诊所。如果诊断为AOM，则进行鼓膜穿刺术，并培养中耳液。如果分离出肺炎链球菌，则进行血清分型。

AOM被定义为鼓膜视觉异常，提示中耳腔积液，并伴有以下至少一种急性感染症状：发烧，耳痛，烦躁，腹泻，呕吐，非外耳道炎引起的急性耳漏或呼吸道感染的其他症状。新的访视或“集”定义为与研究医师的访视，当时诊断为AOM，并且自从之前对中耳炎的任何访视以来已经过了至少30天。主要终点是针对每个方案人群中疫苗血清型引起的AOM发作的功效。

在NCKP侵入性疾病的疗效试验中，接种Prevnar的®减少中耳炎发病率的效果是从通过1998年4月1995年10月试在此期间的开始评估，34146例婴儿随机接受接种Prevnar®（N （= 17,070）或对照组为研究性脑膜炎球菌C组结合疫苗（N = 17,076），分别在2、4、6和12-15个月大。

中耳炎的内科就诊是通过医生编码的门诊遭遇表来确定的。因为就诊可能包括急诊和后续护理，所以新的就诊或“发作”的定义是在上次中耳炎就诊后至少21天（如果已预约就诊至少42天） >提前3天）。耳管放置数据是从自动化数据库中收集的。没有进行常规的鼓室穿刺术，研究医师未使用中耳炎的标准定义。主要的中耳炎终点是针对每个方案人群中所有中耳炎发作的功效。

表2列出了两项研究中每个中耳炎的分析方案和意向性治疗结果。每个方案的分析包括在第三剂后≥14天发生的中耳炎发作。意图治疗分析包括接受至少一剂疫苗的儿童的所有中耳炎发作。

芬兰试验还评估了针对疫苗相关血清型（6A，9N，18B，19A，23A）引起的针对AOM发作的疫苗效力，在每个方案人群中为51％（95％CI：27、67），在44人中％（95％CI：20，62）在意向治疗人群中。每个方案人群中针对与疫苗无关的血清型引起的AOM发作的疫苗效力为-33％（95％CI：-80，1），意图中为-39％（95％CI：-86，-3） -to-治疗人群中，表示谁收到接种Prevnar®似乎是在中耳炎的风险增加，由于疫苗没有代表肺炎球菌血清，相比于谁收到的对照疫苗的孩子，孩子。然而，接种接种Prevnar®总体上降低了肺炎球菌中耳炎发作。

两项试验还评估了其他几种中耳炎终点。复发性AOM（定义为6个月内3次发作或12个月内4次发作）在每个方案和意向治疗人群中均降低了9％（95％CI：3、15个方案和95％CI： NCKP审判中有4名，其中有14名意图治疗）。这一观察结果得到了类似的趋势的支持，尽管在芬兰试验中没有统计学意义。 NCKP试验还显示，每个方案人群中鼓室造口管的放置减少了20％（95％CI：2、35），意图治疗的减少了21％（95％CI：4、34）。人口。

从通过扩展的随访期（在接种Prevnar®在MNCC对照组组和18941 18925）累积到1999年4月20日，其中共有37866名儿童被包括在NCKP试验数据，导致类似的中耳炎功效估计所有端点。 24

免疫原性

来自NCKP功效研究中所选研究位点的子集的受试者在志愿者的基础上被要求参与研究的免疫原性部分。以下三个或四个剂量接种Prevnar®或控制疫苗的免疫应答谁收到的儿童进行评估或者并发白喉和破伤风类毒素和百日咳吸附疫苗和流感嗜血杆菌b结合物疫苗（白喉CRM197蛋白结合物），（DTP-HBOC），或分别在2、4和6个月大时接种了白喉和破伤风类毒素及无细胞百日咳吸附疫苗（DTaP）和嗜血性乙型流感病毒结合疫苗（白喉CRM 197蛋白结合物）（HbOC）疫苗。根据AAP和ACIP的建议，允许使用乙型肝炎（Hep B），口服脊髓灰质炎疫苗（OPV），灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），麻疹-腮腺炎-风疹病毒（MMR）和水痘疫苗。

表3呈现的肺炎球菌抗体的几何平均浓度（GMC）之后的第三和第四剂量接种Prevnar®的或当与在功效研究DTP-HBOC疫苗同时施用的对照疫苗。

在另一随机研究（制造桥接研究，118-16），免疫反应进行了评估以下三种剂量肺炎球菌的7价结合疫苗（白喉CRM 197蛋白），接种Prevnar®用的DTaP和HBOC疫苗同时施用在2，4，和6个月大，2个月和4个月大的IPV以及2个月和6个月大的HepB。对照组仅接受伴随疫苗。表4列出了在这项研究中以及在接受DTaP和HbOC疫苗同时进行的功效研究中，对肺炎球菌多糖的免疫反应。

在其中接种Prevnar®免疫反应进行了对比，以控制所有的研究，一个显著抗体反应看到以下三个或四个剂量所有疫苗血清，虽然抗体几何平均浓度血清型各不相同。 20,21,23， 25,26,27， 28,29,30尚未确定对于任何血清型的最小血清抗体必要针对侵袭性肺炎球菌疾病或针对肺炎球菌中耳炎的保护浓度。接种Prevnar®诱导功能性抗体对所有血清型的疫苗，如通过调理吞噬以下三个剂量测量。 30

先前未接种疫苗的较大婴儿和儿童

为了确定孩子7个月以上年龄在与接种Prevnar首次免疫时的相应的时间表®，483名儿童4个辅助研究收到接种Prevnar®在不同的时间安排和评价免疫原性。在大多数血清型3剂后的NCKP疗效研究中（118-8），在不同年龄段的婴儿和儿童中使用各种时间表获得的GMC与接受DTaP的儿童的免疫反应相当，如表5所示。这些数据支持以前未接种疫苗的较大婴儿和超出婴儿时间表的儿童的时间表。有关在较大的婴儿和儿童中使用的信息，请参见剂量和管理。

适应症和用途

接种Prevnar®指示用于婴儿和学步儿童针对由肺炎链球菌引起的侵袭性疾病的主动免疫由于包含在疫苗中的血清型荚膜（4，6B，9V，14,18C，19F和23F）。例行时间表是2、4、6和12-15个月大。

施用肺炎球菌7价结合疫苗（白喉CRM 197蛋白）的决定，接种Prevnar®应主要基于其在预防侵袭性肺炎球菌疾病的功效。与任何疫苗，接种Prevnar®可能无法保护侵袭性肺炎球菌疾病接受疫苗的所有个体。

接种Prevnar®还适用婴幼儿免受由包括在疫苗血清中耳炎的主动免疫。但是，对于疫苗血清型，预期对中耳炎的防护远低于对侵袭性疾病的防护。另外，由于中耳炎是由疫苗中所代表的肺炎链球菌血清型以外的许多生物引起的，因此针对所有中耳炎原因的保护作用很低。

（有关抗浸润性疾病和中耳炎的疗效评估，请参见临床药理学）。

有关用法的其他信息，请参阅DOSAGE AND ADMINISTRATION 。

该疫苗无意用于治疗活动性感染。

禁忌症

对疫苗的任何成分（包括白喉类毒素）过敏的禁忌症是使用该疫苗的禁忌症。

警告

该疫苗不会针对与该疫苗无关的血清型而引起的肺炎链球菌疾病的保护，也不会针对诸如细菌性细菌性细菌性感染，细菌性中间性感染或其他非细菌性感染的其他微生物提供保护。

除非血小板减少症或任何会导致肌肉注射的禁忌症的凝血障碍的婴儿或儿童，否则应接种该疫苗，除非潜在的好处明显超过了给药的风险。如果决定对患有凝血功能障碍的儿童接种这种疫苗，则应谨慎使用。 （请参阅药物相互作用。）

免疫与接种Prevnar®不能代替常规的白喉免疫接种。

预防措施

接种Prevnar®仅用于肌肉注射使用。接种Prevnar®应在任何情况静脉给药。尚未评估其他给药途径（例如皮下注射）的安全性和免疫原性。

发烧，很少热性惊厥，已报告儿童接受接种Prevnar®。对于癫痫发作风险高于一般人群的儿童，可以在接种疫苗前后服用适当的退热药（根据各自的处方信息服用），以减少接种后发烧的可能性。

轻度呼吸道感染（伴有或不伴有低热）等轻微疾病通常不是接种疫苗的禁忌症。由于当前或最近的高热病而决定给予或延迟接种疫苗的决定很大程度上取决于症状的严重程度及其病因。对于患有严重严重发热性疾病的受试者，应推迟Prevnar的给药。 32,33

一般

为了安全，有效地使用本产品，必须由专业的医疗保健人员进行护理。

1. 在管理此疫苗的任何剂量之前，应向父母或监护人询问疫苗接受者的个人历史，家庭历史和近期健康状况。医务人员应事先了解其是否曾被感染，因此应事先了解其先前的免疫史，当前的健康状况以及出现任何征兆和/或征兆的迹象。并允许评估风险和收益。
2. 在对任何生物制剂进行管理之前，卫生保健专业人员应采取所有预防变应性或任何其他不良反应的预防措施。这应该包括对患者病史的可能敏感性的回顾；肾上腺素1：1000和其他用于控制立即过敏反应的合适药物的可用性;以及有关使用相关生物的最新文献的知识，包括其使用后可能产生的副作用和不良反应的性质。
3. 免疫反应受损的儿童，无论是由于使用免疫抑制疗法（包括放疗，皮质类固醇，抗代谢物，烷基化剂和细胞毒性剂），遗传缺陷，HIV感染还是其他原因，都可能导致抗体对主动免疫的反应降低。 32,33,34 （请参阅药物相互作用。）
4. 对于镰状细胞病，无力，HIV感染，慢性病或免疫力低下的≥24月龄儿童，使用肺炎球菌结合疫苗不能代替使用23价肺炎球菌多糖疫苗。数据与接种Prevnar®顺序接种，随后23价肺炎球菌多糖疫苗的限制。 （请参阅预防措施，特殊人群）
5. 由于该产品是含有铝助剂的悬浮液，因此在使用前应立即剧烈摇晃以获得均匀的悬浮液。
6. 每个人都应使用单独的无菌注射器和针头或无菌的一次性装置，以防止肝炎或其他传染源从一个人传播到另一个人。针头应妥善处置，不得重新盖好。
7. 应特别注意防止注射到血管或神经内或附近。

父母或监护人须知

在接种该疫苗之前，医疗保健专业人员应告知父母，监护人或其他负责任的成年人对患者的潜在好处和风险（请参阅“不良反应和警告”部分），以及除非另有说明，否则完成免疫系列的重要性。应该指示父母或监护人向其医疗保健专业人员报告任何可疑的不良反应。医疗专业人员应在每次接种疫苗之前提供疫苗信息声明。

药物相互作用

接受免疫抑制剂（大量皮质类固醇，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性剂）治疗的儿童可能无法对主动免疫产生最佳反应。 33,34 （请参阅一般注意事项。）

与其他肌内注射，接种Prevnar®应谨慎给予抗凝治疗的儿童。

在临床研究中，接种Prevnar®用的DTaP和HBOC，IPV，乙肝疫苗，MMR和水痘疫苗同时给药。因此，与接种Prevnar®的安全性经验体现了使用本产品的常规免疫计划的一部分。 20,21， 25,27， 28,30

的免疫应答，以当与接种Prevnar施用®（在分开的位点）的常规疫苗在3项临床研究，其中有用于比较的对照组进行了评估。与未使用Prevnar的HbOC相比，在婴儿系列中使用Prevnar给予3剂量的HbOC后，观察到了针对Hib的更高抗体水平（GMC）。在第4次给药后，与对照组相比，与Prevnar一起给予HbOC时，Hib GMC降低。然而，超过97％的接受Prebnar的HbOC的儿童血清抗体浓度≥1μg/ mL。尽管观察到百日咳抗原反应存在一些不一致的差异，但临床相关性尚不清楚。与接种Prevnar共同给予2个剂量的IPV的响应®，评估第二个剂量后3个月，是相当于对脊髓灰质炎病毒类型2和3的控制，但为降低类型1.在另一项研究中，受试者在98％以上来实现中和抗体在12个月大时与Prevnar并用第三剂IPV后，所有小儿麻痹症类型的滴度均≥1：8。 35例在12个月大时同时使用Prevnar给予MMR后，对麻疹，腮腺炎和风疹的血清反应率相近，而在12个月大时未给予Prevnar的MMR给予后血清反应率。 36甲时使用接种Prevnar的第四剂量®同时施用临床研究证明与水痘疫苗的免疫应答无干扰。 37

致癌，致突变，生育障碍

接种Prevnar®还未进行任何致癌或致突变的可能，或生育能力的损害。

怀孕

动物生殖研究