赛那嗪

Xenazine的适应症和用法

塞那嗪适用于治疗与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。

Xenazine剂量与用法

一般剂量注意事项

对每位患者分别确定用于治疗与亨廷顿舞蹈病（HD）相关的舞蹈病的Xenazine的慢性每日剂量。首次开处方时，应连续数周缓慢滴定Xenazine疗法，以确定可减少舞蹈症且可耐受的Xenazine剂量。赛纳嗪可以不考虑食物而给药[见临床药理学（12.3） ]。

剂量个体化

塞那嗪的剂量应个体化。

剂量建议：每天最多50毫克

起始剂量应为12.5毫克/天，每天一次。 1周后，应将剂量增加至25 mg /天，每天两次，每次12.5 mg。塞纳嗪应每周间隔缓慢滴定，每天12.5 mg，以便确定可减少舞蹈症的耐受剂量。如果需要37.5至50毫克/天的剂量，则应分三天服用。推荐的最大单剂量为25毫克。如果发生诸如静坐不安，躁动不安，帕金森综合症，抑郁症，失眠症，焦虑症或镇静剂等不良反应，应停止滴定并减少剂量。如果不良反应没有解决，则应考虑停止使用Xenazine治疗或开始其他特殊治疗（例如抗抑郁药） [见不良反应（6.1） ] 。

每日50毫克以上的剂量建议

需接受Xenazine剂量大于50 mg / day的患者应首先进行测试并进行基因分型，以根据其表达药物代谢酶CYP2D6的能力来确定他们是弱代谢者（PM）还是强代谢者（EM）。塞那嗪的剂量应根据其作为PM或EM的状态进行相应的个性化[请参阅警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ]。

广泛和中度CYP2D6代谢者

被确定为CYP2D6的广泛（EMs）或中间代谢物（IMs）的基因型患者，需要超过50 mg /天的Xenazine剂量，应每周间隔每天缓慢增加12.5 mg的滴定剂量，以便鉴定耐受性减少舞蹈症的剂量。每天三剂以上剂量应超过50毫克/天。建议的最大每日剂量为100毫克，最大的建议单次剂量为37.5毫克。如果发生诸如静坐不全，帕金森综合症，抑郁症，失眠，焦虑或镇静等不良反应，应停止滴定并减少剂量。如果不良反应仍未解决，则应考虑停止使用Xenazine治疗或开始其他特殊治疗（例如抗抑郁药） [请参阅警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ]。

CYP2D6代谢不良

在PMs中，初始剂量和滴定度与EMs相似，不同之处在于建议的最大单次剂量为25 mg，建议的每日剂量不应超过最大50 mg [请参见“在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3）”。 ） ]。

CYP2D6抑制剂的剂量调整

强CYP2D6抑制剂

强有力的CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁）或抗抑郁药（例如氟西汀，帕罗西汀）会显着增加对α-HTBZ和β-HTBZ的暴露；因此，Xenazine的总剂量不应超过最大50 mg，最大单剂量不应超过25 mg [请参阅警告和注意事项（5.3） ，药物相互作用（7.1） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ]。

中止治疗

可以不使用Xenazine停止治疗而不会逐渐变细。 Xenazine的最后一剂后12到18个小时内可能会出现舞蹈病再发[参见药物滥用和依赖性（9.2） ]。

恢复治疗

中断治疗超过5天后，塞那嗪治疗应在恢复时重新调整。对于少于5天的短期治疗中断，可以以先前的维持剂量恢复治疗而无需滴定。

剂型和优势

Xenazine片剂具有以下优点和包装：

12.5 mg的Xenazine片剂是白色的，圆柱形的双平面片剂，带有斜边，没有刻痕，在一侧带有“ CL”和“ 12.5”的压纹。

25毫克Xenazine片剂为淡黄色浅黄色，圆柱形，双平面片剂，带有斜边，刻痕，并在一侧压印有“ CL”和“ 25”。

禁忌症

Xenazine禁忌症患者：

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积极自杀的人，或患有抑郁症的未治疗或未充分治疗的患者[参见警告和注意事项（5.1） ]。

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有肝功能不全[请参见“在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ”）。

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服用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。塞那嗪不应与MAOI组合使用，或在停止使用MAOI治疗的至少14天之内使用[请参阅药物相互作用（7.3） ]。

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服用利血平。停用利血平后至少应过20天再开始使用Xenazine [参见药物相互作用（ 7.2 ）]。

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服用氘苯丁嗪或缬氨嗪[见药物相互作用（ 7.7 ）]。

警告和注意事项

抑郁和自杀

亨廷顿氏病患者患抑郁症，自杀念头或行为（自杀）的风险增加。 Xenazine增加HD患者自杀的风险。

在一项为期12周的双盲，安慰剂对照研究中，亨廷顿舞蹈病相关的舞蹈病患者中，接受Xenazine治疗的54名患者中有10名（19％）发生了抑郁症或抑郁恶化，相比之下，没有一种发生30名接受安慰剂治疗的患者。在两项开放标签研究中（一项研究中，有29名患者接受了Xenazine长达48周；在第二项研究中，有75名患者接受了Xenazine长达80周），抑郁/加重抑郁的发生率为35％。

在Xenazine（n = 187）的所有HD舞蹈病研究中，一名患者自杀，一名自杀企图和六名有自杀意向。

在考虑使用Xenazine时，应权衡自杀风险与治疗舞蹈病的需要。应观察所有使用Xenazine治疗的患者的新发或恶化的抑郁症或自杀倾向。如果抑郁或自杀无法解决，请考虑停止使用Xenazine的治疗。

应告知患者，其护理人员和家属与Xenazine相关的抑郁，加重抑郁和自杀倾向的风险，并应指示他们立即向主治医生报告所关注的行为。患有自杀意念的HD患者应立即进行评估。

临床恶化和不良反应

亨廷顿舞蹈病是一种进行性疾病，其特征是情绪，认知，舞蹈病，僵硬和功能能力随时间的变化。在一项为期12周的对照试验中，还发现Xenazine会引起情绪，认知，僵化和功能能力的轻微恶化。这些作用是否持续，解决或在持续治疗中恶化尚不清楚。

处方者应通过评估其对舞蹈病的影响和可能的不良影响（包括抑郁症和自杀倾向，认知能力下降，帕金森病，吞咽困难，镇静/嗜睡，静坐不足，静坐状态，躁动和残疾），定期重新评估患者对Xenazine的需求。可能难以区分不良反应和潜在疾病的进展；减少剂量或停止用药可能有助于临床医生区分这两种可能性。在某些患者中，潜在的舞蹈病本身可能会随着时间的推移而改善，从而减少对Xenazine的需求。

实验室测试

在开出Xenazine的每日剂量大于每天50 mg之前，应对患者进行基因分型，以确定他们是否表达药物代谢酶CYP2D6。 CYP2D6检测对于确定患者是Xenazine的弱代谢者（PMs），广泛代谢者（EMs）还是中等代谢者（IMs）是必要的。

Xenazine的PM患者的主要药物代谢产物水平将比EM的患者高得多（α-HTBZ约为3倍，β-HTBZ约为9倍）。剂量应根据患者的CYP2D6代谢者状态进行调整。在被鉴定为CYP2D6 PM的患者中，最大推荐的每日总剂量为50 mg，最大推荐的单次剂量为25 mg [参见剂量和给药方法（2.2） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ] 。

抗精神病药恶性综合症（NMS）

据报道，与Xenazine和其他减少多巴胺能传播的药物相关联，一种潜在的致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS） [请参阅药物相互作用（7.6） ]。 NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变和自主神经不稳定（脉搏或血压异常，心动过速，发汗和心律不齐）。其他体征可能包括肌酐磷酸激酶升高，肌红蛋白尿，横纹肌溶解和急性肾衰竭。 NMS的诊断可能很复杂；其他严重的内科疾病（例如，肺炎，全身感染）以及未经治疗或未得到充分治疗的锥体外系疾病可以表现出相似的体征和症状。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性，中暑，药物热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括（1）立即停用Xenazine； （2）加强对症治疗和医学监测； （3）对任何伴随着严重的医学问题的治疗，只要有具体的治疗方法即可。关于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

据报道，随着药物治疗的恢复，NMS的复发。如果从NMS恢复后需要使用Xenazine进行治疗，则应监测患者的复发迹象。

静坐症，躁动和躁动

Xenazine可能会增加静坐症，躁动和躁动的风险。

在一项为期12周的双盲，安慰剂对照研究中，患有伴有HD的舞蹈症患者中，有10（19％）的Xenazine治疗的患者和0％的安慰剂治疗的患者观察到了静坐症。在一项为期80周的开放标签研究中，在接受Xenazine治疗的患者中有20％观察到了静坐症。

接受Xenazine的患者应监测静坐症的存在。还应监测接受Xenazine的患者的躁动和躁动的体征和症状，因为这可能是导致静坐症的指标。如果患者发生静坐不全，应减少Xenazine剂量；但是，有些患者可能需要停止治疗。

帕金森症

塞那嗪可引起帕金森氏症。在一项为期12周的双盲，安慰剂对照研究中，伴有HD的舞蹈病患者中，有15％的Xenazine治疗患者观察到提示有帕金森综合症的症状（即运动迟缓，高渗和僵硬），而0％的患者接受了安慰剂治疗的患者。在48周和80周的开放标签研究中，分别有10％和3％的Xenazine治疗患者观察到提示帕金森氏症的症状。

因为刚度可以作为亨廷顿氏病潜在疾病过程的一部分发展，所以可能很难区分这种药物引起的不良反应和潜在疾病过程的进展。对于某些亨廷顿舞蹈病患者，药物诱发的帕金森综合症比未治疗的舞蹈病有更多的功能障碍。如果患者在使用Xenazine治疗期间出现帕金森综合征，则应考虑减少剂量。在某些患者中，可能需要停止治疗。

镇静和嗜睡

镇静是塞那嗪最常见的剂量限制性不良反应。在一项为期12周的双盲，安慰剂对照试验中，患有伴有HD的舞蹈病患者中，有17/54（31％）的Xenazine治疗患者和1（3％）的安慰剂治疗发生镇静/嗜睡患者。镇静是在15/54（28％）患者中停止Xenazine向上滴定和/或Xenazine剂量减少的原因。除一种情况外，减少Xenazine的剂量都会导致镇静作用降低。在48周和80周的开放标签研究中，分别接受Xenazine治疗的患者中有17％和57％发生镇静/镇静作用。在某些患者中，镇静剂量低于推荐剂量。

患者不得进行需要精神警觉的活动以维护自己或他人的安全，例如操作机动车辆或操作危险机械，直到他们服用了Xenazine维持剂量并知道该药物如何影响他们。

QTc延长

Xenazine导致校正后的QT（QTc）间隔稍有增加（约8毫秒）。 QT延长可导致尖端扭转型室性心动过速的发生，风险随着延长程度的增加而增加[见临床药理学（12.2） ]。应避免将塞那嗪与已知可延长QTc的其他药物联合使用，包括抗精神病药物（例如氯丙嗪，氟哌啶醇，硫代哒嗪，齐拉西酮），抗生素（例如莫西沙星），1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）和III类抗心律不齐药物（例如胺碘酮，索他洛尔）或已知延长QTc间隔的任何其他药物[请参见药物相互作用（7.5） ]。

先天性长QT综合征患者和有心律不齐病史的患者也应避免使用Xenazine。在某些情况下，与使用延长QTc间隔的药物（包括（1）心动过缓）一起使用，可能会增加尖尖扭转和/或猝死的风险。 （2）低钾血症或低镁血症； （3）同时使用其他延长QTc间隔的药物； （4）先天性QT间期延长[见临床药理学（12.2） ]。

低血压和体位性低血压

Xenazine在接受25或50 mg单剂的健康志愿者中引起体位性头晕。一名受试者患有晕厥，而一名患有姿势性头晕的受试者记录了矫正。在为期12周的对照试验中，接受Xenazine治疗的患者中有4％出现头晕（相对于安慰剂组无）。但是，在这些事件中未测量血压。对于易患低血压的患者，应考虑监测站立时的生命体征。

高泌乳素血症

塞那嗪提高人的血清催乳素浓度。向健康志愿者服用25毫克后，血浆催乳素峰值水平增加了4至5倍。组织培养实验表明，大约有三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳激素依赖性的，如果考虑将Xenazine用于先前发现过乳腺癌的患者，则这是一个潜在的重要因素。尽管血清催乳素浓度升高可引起闭经，溢乳，男性乳房发育不全和阳imp，但对于大多数患者而言，血清催乳素浓度升高的临床意义尚不清楚。血清催乳素水平的长期升高（尽管未在Xenazine开发计划中进行评估）与雌激素水平低和骨质疏松症的风险增加有关。如果临床上怀疑有症状性高催乳素血症，应进行适当的实验室检查，并应考虑停用Xenazine。

与含黑色素的组织结合

由于Xenazine或其代谢产物会与含黑色素的组织结合，所以随着时间的推移，它可能会在这些组织中积累。这就增加了Xenazine可能会在长期使用后在这些组织中引起毒性。在有色物种（例如狗）的慢性毒性研究中，没有对眼睛进行眼科检查或显微镜检查。人体的眼科监测不足以排除长期暴露后发生伤害的可能性。

Xenazine与含黑色素组织结合的临床相关性尚不清楚。尽管没有针对定期眼科监测的具体建议，但开药者应意识到长期眼科作用的可能性[见临床药理学（12.2） ]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

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抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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抗精神病药物恶性综合症（NMS） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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静坐症，躁动和躁动[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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帕金森病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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镇静和嗜睡[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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QTc延长[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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低血压和体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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高泌乳素血症[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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与含黑色素的组织结合[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在其开发过程中，将Xenazine应用于773位独特的受试者和患者。暴露于Xenazine的条件和持续时间变化很大，包括健康志愿者（n = 259）的单剂量和多剂量临床药理研究，开放标签（n = 529）和双盲研究（n = 84）在患者中。

在一项针对HD患者的随机，为期12周的安慰剂对照临床试验中，塞那嗪组的不良反应比安慰剂组更为常见。在研究期间的任何时间，接受Xenazine的54名患者中有49名（91％）发生了一种或多种不良反应。最常见的不良反应（镇静/嗜睡，疲劳，失眠，抑郁，静坐不安，焦虑/不安加重和恶心）（比安慰剂高10％以上，至少比安慰剂大5％）。

大于或等于4％的患者发生的不良反应

表1列出了研究期间在任何时候发生的最常见不良反应的数量和百分比，大于或等于4％的Xenazine治疗患者，发生频率高于安慰剂治疗患者。

由于随机分配至Xenazine的54名患者中的28名（52％）出现一种或多种不良反应，因此中止了剂量递增或减少了研究药物的剂量。这些不良反应包括镇静（15），静坐不全（7），帕金森综合症（4），抑郁症（3），焦虑症（2），疲劳（1）和腹泻（1）。一些患者有一个以上的AR，因此计数不止一次。

锥体外系症状引起的不良反应

表2描述了被认为是锥体束外不良反应的事件的发生率，与安慰剂治疗的患者相比，塞那嗪治疗的患者发生的频率更高。

患者可能发生了不止一种类别的事件。

吞咽困难

吞咽困难是HD的一个组成部分。但是，减少多巴胺能传播的药物与食道动力障碍和吞咽困难有关。吞咽困难可能与吸入性肺炎有关。在一项为期12周的双盲，安慰剂对照研究中，患有伴有HD的舞蹈病患者中，有4％的Xenazine治疗患者和3％的安慰剂治疗患者存在吞咽困难。在48周和80周的开放标签研究中，分别有10％和8％的Xenazine治疗的患者出现吞咽困难。吞咽困难的某些病例与吸入性肺炎有关。这些事件是否与治疗有关尚不清楚。

上市后经验

Xenazine的批准后使用期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

神经系统疾病：震颤

精神疾病：混乱，侵略加剧

呼吸，胸和纵隔疾病：肺炎

皮肤和皮下组织疾病：多汗症，皮疹

药物相互作用

强CYP2D6抑制剂

体外研究表明，α-HTBZ和β-HTBZ是CYP2D6的底物。强效CYP2D6抑制剂（例如帕罗西汀，氟西汀，奎尼丁）显着增加对这些代谢物的暴露。在维持稳定剂量Xenazine的患者中加入强效CYP2D6抑制剂（例如氟西汀，帕罗西汀，奎尼丁）时，可能需要减少Xenazine的剂量。服用强效CYP2D6抑制剂的患者的Xenazine的每日剂量不应超过50 mg /天，Xenazine的最大单剂量不应超过25 mg [参见剂量和给药方法（2.3） ，警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ]。

利血平

利血平不可逆地与VMAT2结合，其作用持续时间为数天。开处方者应先等待舞蹈病重新出现，然后再使用Xenazine，以避免中枢神经系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素的过量使用和大量消耗。停用利血平后至少应过20天才能开始使用Xenazine。塞那嗪和利血平不应同时使用[见禁忌症（4） ]。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

服用MAOI的患者禁用Xenazine。塞那嗪不应与MAOI组合使用，或在停止使用MAOI治疗的至少14天之内使用[请参阅禁忌症（4） ]。

酒精或其他镇静药物

酒精或其他镇静药物的同时使用可能会产生加和效应，并使镇静和嗜睡感恶化[见警告和注意事项（5.7） ] 。

导致QTc延长的药物

Xenazine会导致QTc延长一小段时间（大约8毫秒），应避免与已知会导致QTc延长的其他药物同时使用，包括抗精神病药物（例如氯丙嗪，氟哌啶醇，硫代哒嗪，齐拉西酮），抗生素（例如莫西沙星） ），1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）和III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物或已知可延长QTc间隔的任何其他药物。先天性长QT综合征和有心律失常史的患者应避免使用Xenazine。某些情况可能会增加尖尖扭转或突然死亡的风险，例如（1）心动过缓； （2）低钾血症或低镁血症； （3）同时使用其他延长QTc间隔的药物； （4）先天性QT间期延长[见警告和注意事项（5.8） ，临床药理学（12.2） ]。

抗精神病药

对于帕金森NMS，和静坐不能的危险可能增加通过伴随使用Xenazine的和多巴胺拮抗剂或抗精神病药（例如，氯丙嗪，氟哌啶醇，奥氮平，利培酮，甲硫哒嗪，齐拉西酮）[见警告和注意事项（ 5.4 ， 5.5 ， 5.6 ）] 。

伴随的氘苯丁嗪或缬氨嗪

Xenazine禁忌于目前服用氘苯丁嗪或缬氨嗪的患者。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明在孕妇中使用Xenazine相关的发育风险。在大鼠整个妊娠和哺乳期服用丁苯那嗪会导致死产和产后死亡率增加。在怀孕期间或在怀孕和哺乳期间向大鼠施用丁苯那嗪的主要人类代谢产物对发育中的胎儿和后代产生不利影响（死亡率增加，生长下降以及神经行为和生殖功能障碍）。在临床相关剂量下，丁苯那嗪和丁苯那嗪的主要人类代谢产物对大鼠产生了不利的发育作用[见数据]。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生期间，以最高30 mg / kg / day的口服剂量（或100 mg / day最高推荐人剂量[MRHD]的3倍，以mg / kg的剂量）对妊娠大鼠给予四苯那嗪对胚胎胎儿发育没有明显的影响。 m 2为基础）。在器官发生期间以最高60 mg / kg /天的口服剂量（或以mg / m 2为基础的MRHD的12倍）对怀孕的兔子给药时，四苯那嗪对胚胎胎儿发育没有影响。

从器官发生开始至哺乳期对怀孕大鼠口服丁苯那嗪（5、15和30 mg / kg /天）时，在15和30 mg / kg /天时观察到死产和后代死亡率增加并观察到所有剂量的幼仔延迟发育。没有确定对大鼠产前和产后发育毒性无影响的剂量。以mg / m 2为基础，最低测试剂量（5 mg / kg /天）小于MRHD。

由于口服丁苯那嗪的大鼠不会产生9-去甲基-β-DHTBZ（丁苯那嗪的主要人类代谢物），因此该代谢物直接用于怀孕和哺乳期的大鼠。在整个器官发生期间口服9-desmethyl-β-DHTBZ（8、15和40 mg / kg / day）会导致15和40 mg / kg / day的胚胎胎儿死亡率增加以及40时胎儿体重的降低mg / kg /天，也对母体有毒。从器官发生开始到哺乳期口服给怀孕的大鼠口服9-desmethyl-β-DHTBZ（8、15和40 mg / kg / day），会增加妊娠持续时间，死产和后代出生后死亡率（40毫克/公斤/天）；减少幼犬体重（40 mg / kg /天）；观察到神经行为（活动，学习和记忆障碍增加）和生殖（窝产仔数减少）损害（15和40 mg / kg /天）。在最高剂量下观察到母体毒性。对大鼠发育毒性的无影响剂量（8 mg / kg /天）与妊娠大鼠血浆中9-去甲基-β-DHTBZ的血浆暴露量（AUC）相关，低于人在MRHD时的血浆暴露量（AUC）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中丁苯那嗪或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xenazine的临床需求以及Xenazine或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Xenazine及其主要代谢产物的药代动力学尚未在老年患者中进行正式研究。

肝功能不全

由于尚不知道增加对Xenazine和其他循环代谢物的暴露的安全性和有效性，因此无法调整肝功能不全中Xenazine的剂量以确保安全使用。禁止在肝功能不全患者中使用Xenazine [见禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]。

不良或广泛的CYP2D6代谢器

需接受Xenazine剂量大于50毫克/天的患者，应首先进行测试并进行基因分型，以根据其表达药物代谢酶CYP2D6的能力确定他们是否较弱（PM）或广泛代谢者（EM）。然后，应根据它们的不良状态（PMs）或广泛代谢者（EMs）的状态，分别对Xenazine的剂量进行个性化处理（请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.3） ，临床药理学（12.3） ）。

代谢不良

与EMs相比，较差的CYP2D6代谢物（PMs）与主要代谢物的接触水平要高得多（α-HTBZ约3倍，β-HTBZ约9倍）。因此，应根据患者的CYP2D6代谢物状态调整剂量，方法是将CYP2D6 PM的患者的单次剂量限制为最大25 mg，建议的每日剂量限制为不超过最大50 mg /天[参见剂量和管理（2.2） ，警告和注意事项（5.3） ，临床药理学（12.3） ]。

广泛/中间代谢物

在广泛的（EMs）或中间代谢物（IMs）中，可将Xenazine的剂量调整为最大单剂量37.5 mg和建议的最大每日剂量100 mg [请参阅剂量和用法（2.2） ，药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ]。

药物滥用和依赖性

受控物质

塞那嗪不是受控物质。

滥用

尽管这些观察结果不是系统性的，但临床试验并未显示患者出现了寻求药物的行为。尚未在Xenazine销售过的国家/地区的上市后经验中发现有滥用行为。

与任何具有CNS活性的药物一样，开药者应仔细评估患者的药物滥用史，并密切关注这些患者，观察他们是否存在Xenazine滥用或滥用的迹象（例如耐受性的发展，剂量要求的增加，寻药行为）。 。

患者突然停用Xenazine不会产生戒断症状或停用综合征。仅观察到原始疾病的症状重新出现[见剂量和给药方法（2.4） ]。

过量

为支持注册而进行的开放标签试验中发生了3次用药过量。文献中已有8例使用Xenazine过量的案例。在这些患者中，Xenazine的剂量范围为100 mg至1 g。与Xenazine过量相关的不良反应包括急性肌张力障碍，眼科危机，恶心和呕吐，出汗，镇静，低血压，意识模糊，腹泻，幻觉，红疹和震颤。

治疗应包括用于管理任何中枢神经系统活性药物过量的一般措施。建议采取一般的支持和对症措施。应监测心脏节律和生命体征。在管理过量时，应始终考虑多种药物参与的可能性。医生应考虑就任何过量的治疗与毒物控制中心联系。

Xenazine说明

塞那嗪（丁苯那嗪）是用于口服的单胺消耗剂。丁苯那嗪的分子量为317.43； pKa为6.51。四苯那嗪是六氢-二甲氧基-苯并喹啉嗪衍生物，具有以下化学名称：顺式rac –1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-（2-甲基丙基）-2H-苯并[a]喹诺嗪-2-一。

经验式C 19 H 27 NO 3由以下结构式表示：

四苯那嗪是白色至微黄色的结晶性粉末，微溶于水，溶于乙醇。

每个Xenazine（丁苯那嗪）片剂均含有12.5或25 mg丁苯那嗪作为活性成分。

塞那嗪（丁苯那嗪）片剂含有丁苯那嗪作为有效成分和以下非活性成分：乳糖，硬脂酸镁，玉米淀粉和滑石粉。 The 25 mg strength tablet also contains yellow iron oxide as an inactive ingredient.

Xenazine (tetrabenazine) tablets are supplied as a yellowish-buff, scored tablet containing 25 mg of tetrabenazine or as a white, non-scored tablet containing 12.5 mg of tetrabenazine.

Xenazine - Clinical Pharmacology

作用机理

The precise mechanism by which Xenazine (tetrabenazine) exerts its anti-chorea effects is unknown but is believed to be related to its effect as a reversible depletor of monoamines (such as dopamine, serotonin, norepinephrine, and histamine) from nerve terminals. Tetrabenazine reversibly inhibits the human vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2) (K i ≈ 100 nM), resulting in decreased uptake of monoamines into synaptic vesicles and depletion of monoamine stores. Human VMAT2 is also inhibited by dihydrotetrabenazine (HTBZ), a mixture of α-HTBZ and β-HTBZ. α- and β-HTBZ, major circulating metabolites in humans, exhibit high in vitro binding affinity to bovine VMAT2. Tetrabenazine exhibits weak in vitro binding affinity at the dopamine D2 receptor (K i = 2100 nM).

药效学

QTc Prolongation

The effect of a single 25 or 50 mg dose of Xenazine on the QT interval was studied in a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study in healthy male and female subjects with moxifloxacin as a positive control. At 50 mg, Xenazine caused an approximately 8 msec mean increase in QTc (90% CI: 5.0, 10.4 msec). Additional data suggest that inhibition of CYP2D6 in healthy subjects given a single 50 mg dose of Xenazine does not further increase the effect on the QTc interval. Effects at higher exposures to either Xenazine or its metabolites have not been evaluated [see Warnings and Precautions (5.8) , Drug Interactions (7.5) ].

Melanin Binding

Tetrabenazine or its metabolites bind to melanin-containing tissues (ie, eye, skin, fur) in pigmented rats. After a single oral dose of radiolabeled tetrabenazine, radioactivity was still detected in eye and fur at 21 days post dosing [see Warnings and Precautions (5.11 ) ].

药代动力学

吸收性

Following oral administration of tetrabenazine, the extent of absorption is at least 75%. After single oral doses ranging from 12.5 to 50 mg, plasma concentrations of tetrabenazine are generally below the limit of detection because of the rapid and extensive hepatic metabolism of tetrabenazine by carbonyl reductase to the active metabolites α-HTBZ and β-HTBZ. α-HTBZ and β-HTBZ are metabolized principally by CYP2D6. Peak plasma concentrations (C max ) of α-HTBZ and β-HTBZ are reached within 1 to 1½ hours post-dosing. α-HTBZ is subsequently metabolized to a minor metabolite, 9-desmethyl-α-DHTBZ. β-HTBZ is subsequently metabolized to another major circulating metabolite, 9-desmethyl-β-DHTBZ, for which C max is reached approximately 2 hours post-dosing.

食物影响

The effects of food on the bioavailability of Xenazine were studied in subjects administered a single dose with and without food. Food had no effect on mean plasma concentrations, C max , or the area under the concentration time course (AUC) of α-HTBZ or β-HTBZ [see Dosage and Administration (2.1) ].

分配

Results of PET-scan studies in humans show that radioactivity is rapidly distributed to the brain following intravenous injection of 11 C-labeled tetrabenazine or α-HTBZ, with the highest binding in the striatum and lowest binding in the cortex.

The in vitro protein binding of tetrabenazine, α-HTBZ, and β-HTBZ was examined in human plasma for concentrations ranging from 50 to 200 ng/mL. Tetrabenazine binding ranged from 82% to 85%, α-HTBZ binding ranged from 60% to 68%, and β-HTBZ binding ranged from 59% to 63%.

代谢

After oral administration in humans, at least 19 metabolites of tetrabenazine have been identified. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ are the major circulating metabolites and are subsequently metabolized to sulfate or glucuronide conjugates. α-HTBZ and β-HTBZ are formed by carbonyl reductase that occurs mainly in the liver. α-HTBZ is O-dealkylated by CYP450 enzymes, principally CYP2D6, with some contribution of CYP1A2 to form 9-desmethyl-α-DHTBZ, a minor metabolite. β-HTBZ is O-dealkylated principally by CYP2D6 to form 9-desmethyl-β-DHTBZ.

The results of in vitro studies do not suggest that tetrabenazine, α-HTBZ, β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ are likely to result in clinically significant inhibition of CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A. In vitro studies suggest that neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to result in clinically significant induction of CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2C19.

Neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to be substrates or inhibitors of P-glycoprotein at clinically relevant concentrations in vivo .

消除

After oral administration, tetrabenazine is extensively hepatically metabolized, and the metabolites are primarily renally eliminated. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ have half-lives of 7 hours, 5 hours and 12 hours respectively. In a mass balance study in 6 healthy volunteers, approximately 75% of the dose was excreted in the urine, and fecal recovery accounted for approximately 7 to 16% of the dose. Unchanged tetrabenazine has not been found in human urine. Urinary excretion of α-HTBZ or β-HTBZ accounted for less than 10% of the administered dose. Circulating metabolites, including sulfate and glucuronide conjugates of HTBZ metabolites as well as products of oxidative metabolism, account for the majority of metabolites in the urine.

特定人群

性别

There is no apparent effect of gender on the pharmacokinetics of α-HTBZ or β-HTBZ.

肝功能不全

The disposition of tetrabenazine was compared in 12 patients with mild to moderate chronic liver impairment (Child-Pugh scores of 5-9) and 12 age- and gender-matched subjects with normal hepatic function who received a single 25 mg dose of tetrabenazine. In patients with hepatic impairment, tetrabenazine plasma concentrations were similar to or higher than concentrations of α-HTBZ, reflecting the markedly decreased metabolism of tetrabenazine to α-HTBZ. The mean tetrabenazine C max in subjects with hepatic impairment was approximately 7- to 190-fold higher than the detectable peak concentrations in healthy subjects. The elimination half-life of tetrabenazine in subjects with hepatic impairment was approximately 17.5 hours. The time to peak concentrations (t max ) of α-HTBZ and β-HTBZ was slightly delayed in subjects with hepatic impairment compared to age-matched controls (1.75 hrs vs. 1.0 hrs), and the elimination half-lives of the α-HTBZ and β-HTBZ were prolonged to approximately 10 and 8 hours, respectively. The exposure to α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 30% to 39% greater in patients with liver impairment than in age-matched controls. The safety and efficacy of this increased exposure to tetrabenazine and other circulating metabolites are unknown so that it is not possible to adjust the dosage of tetrabenazine in hepatic impairment to ensure safe use. Therefore, Xenazine is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Contraindications (4) , Use in Specific Populations (8.6) ].

Poor CYP2D6 Metabolizers

Although the pharmacokinetics of Xenazine and its metabolites in patients who do not express the drug metabolizing enzyme, CYP2D6, poor metabolizers, (PMs), have not been systematically evaluated, it is likely that the exposure to α-HTBZ and β-HTBZ would be increased similar to that observed in patients taking strong CYP2D6 inhibitors (3- and 9-fold, respectively) [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3 ), Use in Specific Populations (8.7) ].

药物相互作用

CYP2D6抑制剂

In vitro studies indicate that α-HTBZ and β-HTBZ are substrates for CYP2D6. The effect of CYP2D6 inhibition on the pharmacokinetics of tetrabenazine and its metabolites was studied in 25 healthy subjects following a single 50 mg dose of tetrabenazine given after 10 days of administration of the strong CYP2D6 inhibitor paroxetine 20 mg daily. There was an approximately 30% increase in C max and an approximately 3-fold increase in AUC for α-HTBZ in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine compared to tetrabenazine given alone. For β-HTBZ, the C max and AUC were increased 2.4- and 9-fold, respectively, in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine given alone. The elimination half-life of α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 14 hours when tetrabenazine was given with paroxetine.

Strong CYP2D6 inhibitors (eg, paroxetine, fluoxetine, quinidine) markedly increase exposure to these metabolites. The effect of moderate or weak CYP2D6 inhibitors such as duloxetine, terbinafine, amiodarone, or sertraline on the exposure to Xenazine and its metabolites has not been evaluated [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7.1) , Use in Specific Populations (8.7) ].

地高辛

Digoxin is a substrate for P-glycoprotein. A study in healthy volunteers showed that Xenazine (25 mg twice daily for 3 days) did not affect the bioavailability of digoxin, suggesting that at this dose, Xenazine does not affect P-glycoprotein in the intestinal tract. In vitro studies also do not suggest that Xenazine or its metabolites are P-glycoprotein inhibitors.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

No increase in tumors was observed in p53 +/- transgenic mice treated orally with tetrabenazine (5, 15, and 30 mg/kg/day) for 26 weeks.

No increase in tumors was observed in Tg.rasH2 transgenic mice treated orally with a major human metabolite, 9-desmethyl-β-DHTBZ (20, 100, and 200 mg/kg/day), for 26 weeks.

诱变

Tetrabenazine and metabolites α-HTBZ, β-HTBZ, and 9-desmethyl-β-DHTBZ were negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay. Tetrabenazine was clastogenic in an in vitro chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells in the presence of metabolic activation. α-HTBZ and β-HTBZ were clastogenic in an in vitro chromosome aberration assay in Chinese hamster lung cells in the presence and absence of metabolic activation. 9-desmethyl-β-DHTBZ was not clastogenic in an in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral blood mononuclear cells in the presence or absence of metabolic activation. In vivo micronucleus assays were conducted in male and female rats and male mice. Tetrabenazine was negative in male mice and rats but produced an equivocal response in female rats.

生育能力受损