奥斯特多的适应症和用法

Austedo®的适应症为治疗：

• 与亨廷顿氏病相关的舞蹈病[见临床研究（14.1）]
• 成人迟发性运动障碍[见临床研究（14.2）]

奥斯蒂多剂量和管理

剂量信息

根据减少的舞蹈症或迟发性运动障碍和耐受性，为每位患者分别确定Austedo的剂量。当首次向未接受丁苯那嗪（相关的VMAT2抑制剂）治疗的患者开处方时，Austedo的建议起始剂量为亨廷顿氏病患者每天口服6 mg，患者每天12 mg（每天两次6 mg）迟发性运动障碍。

• Austedo的剂量可以每周增加一次，每天增加6 mg，最大推荐每日剂量为48 mg。
• 每日总剂量为12毫克或以上，分两次服用。
• 与食物一起使用奥斯特多[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。
• 整个吞下Austedo。请勿咀嚼，压碎或弄碎片剂。
• 对于有QT延长风险的患者，在将每日Austedo总剂量增加至每天24 mg以上之前和之后评估QT间隔[参见警告和注意事项（ 5.3 ）和药物相互作用（ 7.2 ）]。

将患者从四苯那嗪（XENAZINE®）转移到Austedo

请停止丁苯那嗪（XENAZINE®），并启动Austedo次日。 Austedo患者从丁苯那嗪（XENAZINE®）到Austedo切换推荐的初始给药方案示于表1中。

在患者转为奥斯坦多后，可以每周一次调整剂量[见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

与强效CYP2D6抑制剂的剂量调整

在接受强效CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁，抗抑郁药如帕罗西汀，氟西汀和安非他酮）的患者中，Austedo的每日总剂量不应超过36 mg（最大单次剂量为18 mg） [见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP2D6代谢不良者的剂量调整

在CYP2D6代谢不良的患者中，Austedo的每日总剂量不应超过36 mg（最大单剂量为18 mg） [请参见在特定人群中的使用（ 8.7 ）]。

中止和中断治疗

可停止使用Austedo的治疗而不会逐渐变细。在中断治疗超过一个星期后，恢复时应重新使用Austedo治疗。对于少于一周的治疗中断，可以以先前的维持剂量恢复治疗而无需滴定。

剂型和优势

Austedo片剂具有以下优势：

• 6毫克药片是紫色的圆形包衣药片，其“ SD”在“ 6”上方，用黑色墨水印刷在一侧。
• 9毫克片剂是圆形的蓝色包衣片剂，其“ SD”在“ 9”上方，并以黑色墨水印刷在一侧。
• 12毫克药片是米色的圆形药片，一侧用黑色墨水在“ 12”上方盖有“ SD”。

禁忌症

Austedo在患者中是禁忌的：

• 患有亨廷顿氏病的人，有自杀倾向，或未治疗或未充分治疗抑郁症[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 有肝功能不全的患者[请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ）]。
• 服用利血平。停用利血平后至少应过20天再开始使用Austedo [请参阅药物相互作用（ 7.3 ）] 。
• 服用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。 Austedo不应与MAOI组合使用，也不应在停止使用MAOI的治疗后14天内使用[请参阅药物相互作用（ 7.4 ）]。
• 服用丁苯那嗪（XENAZINE®）或valbenazine [见药物相互作用（ 7.7 ）]。

警告和注意事项

亨廷顿舞蹈病患者的抑郁和自杀倾向

亨廷顿氏病患者的抑郁，自杀意念或行为（自杀）的风险增加。奥丁多可能会增加亨廷顿氏病患者自杀的风险。

在一项为期12周的双盲，安慰剂对照试验中，有2％的患者接受了Austedo治疗的自杀意念，相比之下，没有安慰剂的患者有自杀意念。没有自杀的尝试，也没有自杀的报道。据报道，接受Austedo治疗的患者有4％的情绪低落。

在考虑使用Austedo时，应权衡自杀风险和治疗舞蹈病的需要。应观察所有接受Austedo治疗的患者是否出现新的或恶化的抑郁症或自杀倾向。如果抑郁症或自杀性无法解决，请考虑停止使用Austedo治疗。

应告知患者，其护理人员和家属抑郁症，抑郁症恶化和与Austedo相关的自杀倾向的风险，并应指示他们迅速向主治医生报告所关注的行为。表现出自杀意念的亨廷顿氏病患者应立即进行评估。

亨廷顿病患者的临床恶化和不良事件

亨廷顿舞蹈病是一种进行性疾病，其特征是情绪，认知，舞蹈病，僵硬和功能能力随时间的变化。 VMAT2抑制剂（包括Austedo）可能会导致情绪，认知，僵化和功能能力下降。

处方者应通过评估其对舞蹈病的影响和可能的不良反应（包括镇静/嗜睡，抑郁和自杀，帕金森病，静坐不全，躁动不安和认知能力下降），定期重新评估患者对奥氏治疗的需求。可能难以区分不良反应和潜在疾病的进展；减少剂量或停止用药可能有助于临床医生区分这两种可能性。在某些患者中，潜在的舞蹈病本身可能会随着时间的推移而改善，从而减少对Austedo的需求。

QTc延长

紧密相关的VMAT2抑制剂Tetrabenazine导致校正的QT（QTc）间隔增加（约8毫秒）。

与Austedo治疗一些病人谁是CYP2D6弱代谢或共同施用强烈CYP2D6抑制剂[见临床药理学（可能会出现一个临床相关的QT间期延长12.2 ， 12.3 ）。

对于病人谁是CYP2D6弱代谢或正在服用强CYP2D6抑制剂，减少剂量可能是必需的[见剂量和给药（ 2.3 ， 2.4 ）]。将Austedo与已知可延长QTc的其他药物联合使用可能会导致临床上显着的QT延长[见药物相互作用（ 7.2 ）]。

对于每天需要大于24 mg的Austedo剂量并与其他已知可延长QTc的药物一起使用Austedo的患者，在增加Austedo或已知可延长QTc的药物的剂量前后，应评估QTc间隔。

先天性长QT综合征和有心律不齐病史的患者也应避免使用Austedo。在某些情况下，与使用延长QTc间隔的药物（包括（1）心动过缓）一起使用，可能会增加尖尖扭转和/或猝死的风险。 （2）低钾血症或低镁血症； （3）同时使用其他延长QTc间隔的药物； （4）先天性QT间期延长。

抗精神病药恶性综合症（NMS）

据报道，与减少多巴胺能传播的药物有关，一种潜在的致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS）。虽然在接受Austedo的患者中未观察到NMS，但在接受丁苯那嗪（一种密切相关的VMAT2抑制剂）的患者中观察到了NMS。应提醒临床医生与NMS相关的体征和症状。 NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变和自主神经不稳定（脉搏或血压异常，心动过速，发汗和心律不齐）。其他体征可能包括肌酐磷酸激酶升高，肌红蛋白尿，横纹肌溶解和急性肾衰竭。 NMS的诊断可能很复杂；其他严重的内科疾病（例如，肺炎，全身感染）以及未经治疗或未得到充分治疗的锥体外系疾病可以表现出相似的体征和症状。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性，中暑，药物热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括（1）立即停止使用Austedo； （2）加强对症治疗和医学监测； （3）对任何伴随着严重的医学问题的治疗，只要有具体的治疗方法即可。关于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

据报道，随着药物治疗的恢复，NMS的复发。如果从NMS恢复后需要用Austedo进行治疗，则应监测患者的复发迹象。

静坐，躁动和躁动

奥丁多可能增加亨廷顿氏病和迟发性运动障碍患者静坐不全，躁动和躁动的风险。

在一项针对亨廷顿病患者的为期12周，双盲，安慰剂对照的试验中，据报道，接受Austedo治疗的患者中有4％发生了乏力，躁动或躁动，而接受安慰剂的患者为2％。在迟发性运动障碍患者中，接受Austedo治疗的患者中有2％，接受安慰剂的患者中有1％经历过这些事件。

应监测接受Austedo的患者的躁动和躁动症状和体征，因为这些可能是导致静坐症的指标。如果患者在使用Austedo治疗期间发生了静坐不足，则应减少Austedo剂量；一些患者可能需要停止治疗。

帕金森症

奥丁多可能会导致亨廷顿氏病或迟发性运动障碍患者发生帕金森综合症。在其他VMAT2抑制剂中也观察到帕金森症。

由于刚性可以作为亨廷顿氏病潜在疾病过程的一部分发展，因此可能难以区分潜在的药物诱发的帕金森氏症和潜在的亨廷顿氏病进展。对于某些亨廷顿舞蹈病患者，药物诱发的帕金森综合症比未治疗的舞蹈病有更多的功能障碍。

如果患者在使用Austedo治疗期间出现帕金森综合征，则应减少Austedo剂量；一些患者可能需要停止治疗。

镇静和嗜睡

镇静是Austedo常见的限制剂量的不良反应。在一项为期12周的双盲，安慰剂对照试验中，研究对象是亨廷顿舞蹈病患者，接受Austedo治疗的患者中有11％报告有嗜睡感，而接受安慰剂的患者为4％，接受Austedo治疗的患者中有9％报告为疲劳，相比之下，只有4％接受安慰剂治疗的患者百分比。

患者在进行维持剂量的Austedo并知道药物如何影响他们之前，不应该进行需要精神觉醒的活动以维护自己或他人的安全，例如驾驶汽车或操作危险机器。

高泌乳素血症

在Austedo开发计划中未评估血清催乳素水平。紧密相关的VMAT2抑制剂Tetrabenazine可提高人的血清催乳素浓度。向健康志愿者服用25 mg的丁苯那嗪后，血浆血浆催乳素水平增加了4到5倍。

组织培养实验表明，大约有三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳激素依赖性的，如果正在考虑将Austedo用于先前发现过乳腺癌的患者，那么这是一个潜在的重要因素。尽管血清催乳素浓度升高可引起闭经，溢乳，男性乳房发育不全和阳imp，但对于大多数患者而言，血清催乳素浓度升高的临床意义尚不清楚。

血清催乳素水平的长期升高（尽管未在Austedo或丁苯那嗪开发计划中进行评估）与雌激素水平低和骨质疏松症的风险增加有关。如果临床上有症状性高催乳素血症的怀疑，应进行适当的实验室检查，并应考虑停药。

与含黑色素的组织结合

由于氘苯丁嗪或其代谢物与含黑色素的组织结合，所以随着时间的推移，它可能在这些组织中积累。这增加了Austedo长时间使用后可能在这些组织中引起毒性的可能性。在有色物种如狗的慢性毒性研究中，没有对眼睛进行眼科检查或显微镜检查。人类的眼科监测不足以排除长期暴露后发生伤害的可能性。

氘苯特那嗪与含黑色素组织结合的临床相关性尚不清楚。尽管没有针对定期眼科监测的具体建议，但开药者应意识到长期眼科作用的可能性[见临床药理学（ 12.2 ）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• QTc延长[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 抗精神病药恶性综合症（NMS） [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 静坐，躁动和躁动[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 帕金森病[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 镇静和嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 高泌乳素血症[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 与含黑色素的组织结合[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

亨廷顿氏病患者

研究1是一项针对患有亨廷顿舞蹈病的舞蹈病患者的随机，为期12周的安慰剂对照研究。共有45例患者接受了Austedo，45例患者接受了安慰剂。患者年龄在23至74岁之间（平均54岁）；男性为56％，白人为92％。在超过8％的接受Austedo治疗的患者中，最常见的不良反应是嗜睡，腹泻，口干和疲劳。表2总结了在接受Austedo治疗的患者中有4％或更多的患者发生不良反应，并且发生率高于安慰剂患者。

在研究1中，一种或多种不良反应导致研究药物的剂量减少了7％。最常见的不良反应是使Austedo患者的剂量减少，头晕（4％）。

在研究1中，激动导致2％的接受Austedo治疗的患者停药。

迟发性运动障碍患者

下述数据反映了410名迟发性运动障碍患者参加了临床试验。主要在两项为期12周的安慰剂对照试验（固定剂量，剂量递增）中研究了Austedo。人口年龄为18至80岁，患有迟发性运动障碍，并发诊断为情绪障碍（33％）或精神分裂症/精神分裂症（63％）。在这些研究中，Austedo的剂量范围为每天12-48 mg。所有患者继续接受先前稳定的抗精神病药物治疗；研究入场时分别有71％和14％的非典型和典型抗精神病药物。

超过3％的经Austedo治疗的患者和高于安慰剂的患者最常见的不良反应是鼻咽炎和失眠。在两项迟发性运动障碍患者的两项双盲，安慰剂对照研究中，Austedo治疗的患者中发生> 2％或更多患者的不良反应（每天12-48 mg），且高于安慰剂患者（研究1和研究2）。总结在表3中。

一种或多种不良反应导致4％的Austedo治疗的患者和2％的安慰剂治疗的患者减少研究药物的剂量。

药物相互作用

强CYP2D6抑制剂

在维持稳定剂量Austedo的患者中加入强效CYP2D6抑制剂时可能需要减少Austedo剂量。已显示同时使用强效CYP2D6抑制剂（例如，帕罗西汀，氟西汀，奎尼丁，安非他酮）可使与氘代苯那嗪的活性二氢代谢物的全身暴露增加约3倍。服用强效CYP2D6抑制剂的患者中Austedo的每日剂量不应超过每天36 mg，Austedo的最大单剂量不应超过18 mg [参见剂量和给药方法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

导致QTc延长的药物

紧密相关的VMAT2抑制剂Tetrabenazine可能导致校正QT（QTc）间隔的增加。 Austedo也可能发生与临床相关的QT延长[见警告和注意事项（ 5.3 ），临床药理学（ 12.2 ）]。

对于需要每天使用24毫克以上的Austedo的患者，以及将Austedo与其他已知可延长QTc的药物结合使用的患者，应在增加Austedo或已知可延长QTc的药物的剂量前后评估QTc间隔。已知延长QTc的药物包括抗精神病药物（例如氯丙嗪，氟哌啶醇，硫代哒嗪，齐拉西酮），抗生素（例如莫西沙星），1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）和III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物。

利血平

利血平不可逆地与VMAT2结合，其作用持续时间为数天。开处方者应等待舞蹈症或运动障碍重新出现，然后再服用Austedo，以帮助减少中枢神经系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素的过量服用和大量消耗的风险。停用利血平后至少应过20天再开始使用Austedo。奥司多和利血平不应同时使用[见禁忌症（ 4 ）]。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

服用MAOI的患者禁用Austedo。 Austedo不应与MAOI并用，或在停止使用MAOI的治疗后14天内使用[请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

抗精神病药

同时使用Austedo和多巴胺拮抗剂或抗精神病药可能会增加帕金森病，NMS和静坐无力的风险。

酒精或其他镇静药物

酒精或其他镇静药物的同时使用可能会产生加和效应，并使镇静和嗜睡感恶化[见警告和注意事项（ 5.7 ）]。

伴随四苯那嗪或缬氨那嗪

目前正在服用丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁忌使用Austedo。丁苯那嗪停药后的第二天就可以开始使用Austedo [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Austedo有相关的发育风险。在大鼠器官发生过程中给予氘苯丁嗪对胚胎胎儿发育没有明显的不良影响。然而，在整个妊娠和哺乳期给大鼠服用丁苯那嗪会导致死产和产后后代死亡率的增加[见数据] 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生过程中，对怀孕的大鼠口服给予氘苯丁嗪（5、10或30 mg / kg /天）或丁苯那嗪（30 mg / kg /天）对胚胎胎儿发育没有明显影响。测试的最高剂量是人体最大推荐剂量48毫克/天的6倍，以体表面积（mg / m 2 ）为基础。

尚未评估氘代丁苯那嗪在器官形成过程中对兔子或妊娠和哺乳期大鼠的影响。

在器官发生期间，口服剂量高达60 mg / kg / day的妊娠兔子服用Tetrabenazine对胚胎胎儿发育没有影响。从器官发生开始到哺乳期，对雌性大鼠施用丁苯那嗪（剂量分别为5、15和30 mg / kg /天），在15和30 mg / kg / kg时，死产和后代的死亡率增加。一天，在所有剂量下观察到幼仔延迟成熟。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中氘苯特那嗪或其代谢物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Austedo的临床需求以及Austedo或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

奥斯特多（Austedo）的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾和心脏功能障碍以及伴随疾病或其他药物治疗的发生率较高。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对氘苯特那嗪及其主要代谢产物的药代动力学的影响。但是，在与紧密相关的VMAT2抑制剂丁苯那嗪进行的临床研究中，肝功能不全患者对丁苯那嗪及其活性代谢物的暴露量大大增加。尚未评估这种增加暴露的临床意义，但是由于担心发生严重不良反应的风险增加，禁忌在肝功能不全患者中使用Austedo [参见禁忌症（ 4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP2D6代谢不良

尽管未对未表达药物代谢酶的患者进行系统评价氘苯他嗪及其代谢物的药代动力学，但与服用强效CYP2D6抑制剂相似，α-HTBZ和β-HTBZ的暴露量可能会增加。 3倍）。在CYP2D6代谢不良的患者中，Austedo的日剂量不应超过36 mg（最大单剂量为18 mg） [见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在文献中已经报道了与丁苯那嗪（一种密切相关的VMAT2抑制剂）的过量用药范围为100 mg至1 g。用药过量会发生以下不良反应：急性肌张力障碍，眼科疾病，恶心和呕吐，出汗，镇静，低血压，意识模糊，腹泻，幻觉，红疹和震颤。

治疗应包括在中枢神经系统活性药物过量管理中采用的一般措施。建议采取一般的支持和对症措施。应监测心脏节律和生命体征。在管理过量时，应始终考虑多种药物参与的可能性。医生应考虑就任何过量的治疗与毒物控制中心联系。美国毒物控制中心协会网站www.aapcc.org上列出了经认证的毒物控制中心的电话号码。

Austedo说明

Austedo（氘苯丁嗪）是一种用于口服的水泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂。氘苯特那嗪的分子量为323.46； pKa为6.31。氘苯特那嗪是六氢二甲氧基苯并喹啉嗪衍生物，具有以下化学名称：（ RR，SS ）-1、3、4、6、7、11b-六氢-9、10-二（甲氧基-d 3 ）-3-（2 -甲基丙基）-2H-苯并[a]喹啉锌-2-酮。

氘苯那嗪的分子式为C 19 H 21 D 6 NO 3 。氘苯丁嗪是一种外消旋混合物，包含以下结构：

氘苯特那嗪是白色至微黄色的结晶性粉末，微溶于水，溶于乙醇。

Austedo片剂包含6 mg，9 mg或12 mg氘苯丁嗪，以及以下非活性成分：氢氧化铵，黑色氧化铁，正丁醇，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯氧化物，聚山梨酯80，聚乙烯醇，聚维酮，丙二醇，虫胶，滑石粉，二氧化钛和FD＆C蓝色＃2色淀。 6毫克片剂还含有FD＆C红色＃40湖色。 12毫克片剂还含有FD＆C黄色＃6色淀。

奥斯特多-临床药理学

作用机理

氘代丁苯那嗪在亨廷顿氏病患者的迟发性运动障碍和舞蹈症的治疗中发挥确切作用的确切机制尚不清楚，但据信与它作为单胺（如多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和组胺的可逆性消耗剂）的作用有关）从神经末梢。氘苯特那嗪的主要循环代谢产物（α-二氢丁苯那嗪[HTBZ]和β-HTBZ）是VMAT2的可逆抑制剂，导致单胺对突触小泡的吸收减少和单胺储存的消耗。

药效学

心脏电生理学

在以莫西沙星为阳性对照的健康男性和女性受试者中，进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的交叉研究，研究了单次12 mg或24 mg剂量的Austedo对QT间隔的影响。在24 mg时，Austedo导致QTc平均增加约4.5毫秒（90％CI：2.4、6.5毫秒）。尚未评估在Austedo或其代谢产物更高暴露量下的影响。

黑色素结合

氘苯丁嗪或其代谢物与有色大鼠的含黑色素的组织（即眼睛，皮肤，毛皮）结合。单次口服放射性标记的氘苯丁嗪后，给药后35天仍在眼和皮毛中检测到放射性[见警告和注意事项（ 5.9 ）]。

药代动力学

口服剂量达25 mg后，由于氘苯特那嗪经广泛的肝代谢成活性的氘代二氢代谢物（HTBZ），α-HTBZ和β-HTBZ，其血浆中的氘苯特那嗪浓度通常低于检测极限。单次或多次剂量的氘苯丁嗪（6 mg至24 mg和7.5 mg每天两次至22.5 mg每天两次）后，对于活性代谢物，观察到C max和AUC的线性剂量依赖性。

吸收性

口服氘代丁苯那嗪后，吸收程度至少为80％。

氘苯丁嗪的血浆浓度通常低于口服给药后的检测极限。氘代α-HTBZ和β-HTBZ的峰值血浆浓度（C max ）在给药后3至4小时内达到。

食物的作用

在单剂量有食物和无食物的受试者中研究了食物对Austedo生物利用度的影响。食物对α-HTBZ或β-HTBZ的血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积没有影响，尽管在有食物的情况下C max增加了约50％ [见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

分配

Austedo的α-HTBZ和β-HTBZ代谢产物的中位分布体积（Vc / F）分别约为500 L和730L。

人体PET扫描研究的结果表明，静脉内注射11 C标记的丁苯那嗪或α-HTBZ后，放射性迅速分布到大脑，在纹状体中具有最高的结合，在皮质中具有最低的结合。

在人血浆中检测丁苯那嗪，α-HTBZ和β-HTBZ的体外蛋白质结合，浓度范围为50至200 ng / mL。 Tetrabenazine的结合范围为82％至85％，α-HTBZ的结合范围为60％至68％，β-HTBZ的结合范围为59％至63％。

消除

Austedo主要通过代谢产物的形式在肾脏消除。

来自氘苯丁嗪的总（α+β）-HTBZ的半衰期约为9至10小时。

在亨廷顿氏病患者人群中，Austedo的α-HTBZ和β-HTBZ代谢产物的中位清除值（CL / F）分别约为47 L /小时和70 L /小时。

代谢

在人肝微粒体中进行的体外实验表明，氘苯丁嗪主要通过羰基还原酶广泛生物转化为其主要活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ，随后主要通过CYP2D6代谢，而CYP1A2和CYP3A4 / 5的贡献较小，形成几种次要代谢产物。

排泄

在一项针对6位健康受试者的质量平衡研究中，氘苯特那嗪剂量的75％至86％从尿中排出，粪便恢复占剂量的8％至11％。氘苯丁嗪从尿中排泄的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物分别占不到给药剂量的10％。氘苯特那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物以及氧化代谢产物占尿液中大部分代谢物。

特定人群

男性和女性患者

性别对氘苯特那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ的药代动力学没有明显影响。

肾功能不全的患者

尚未进行临床研究来评估肾功能不全对Austedo PK的影响。

肝功能不全患者

尚未研究肝功能损害对氘苯特那嗪及其主要代谢产物的药代动力学的影响。但是，在一项旨在评估肝功能不全对紧密相关的VMAT2抑制剂丁苯那嗪的药代动力学影响的临床研究中，患有肝功能不全的患者对α-HTBZ和β-HTBZ的暴露高达40％，并且肝功能不全患者的平均丁苯那嗪C max比健康受试者高190倍[参见禁忌症（4），在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

CYP2D6代谢不良

尽管未对不表达药物代谢酶CYP2D6的患者进行系统评价氘苯丁嗪及其代谢物的药代动力学，但与服用强效CYP2D6抑制剂相似，α-HTBZ和β-HTBZ的暴露可能会增加。 3倍） [参见剂量和用法（ 2.4 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

药物相互作用研究

尚未在体外研究中评估Deutetrabenazine，α-HTBZ和β-HTBZ对CYP酶的诱导或抑制或与P-糖蛋白的相互作用。 The results of in vitro studies of tetrabenazine do not suggest that tetrabenazine or its α-HTBZ or β-HTBZ metabolites are likely to result in clinically significant inhibition of CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A. In vitro studies suggest that neither tetrabenazine nor its α-HTBZ or β-HTBZ metabolites are likely to result in clinically significant induction of CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2C19. Neither tetrabenazine nor its α-HTBZ or β-HTBZ metabolites are likely to be a substrate or inhibitor of P-glycoprotein at clinically relevant concentrations in vivo .

The deutetrabenazine metabolites, 2-methylpropanoic acid of β-HTBZ (M1) and monohydroxy tetrabenazine (M4), have been evaluated in a panel of in vitro drug-drug interaction studies; the results indicate that M1/M4 are not expected to cause clinically relevant drug interactions.

CYP2D6抑制剂

In vitro studies indicate that the α-HTBZ and β-HTBZ metabolites of deutetrabenazine are substrates for CYP2D6. The effect of CYP2D6 inhibition on the pharmacokinetics of deutetrabenazine and its metabolites was studied in 24 healthy subjects following a single 22.5 mg dose of deutetrabenazine given after 8 days of administration of the strong CYP2D6 inhibitor paroxetine 20 mg daily. In the presence of paroxetine, systemic exposure (AUC inf ) of α-HTBZ was 1.9-fold higher and β-HTBZ was 6.5-fold higher, resulting in approximately 3-fold increase in AUC inf for total (α+β)-HTBZ. Paroxetine decreased the clearance of α-HTBZ and β-HTBZ metabolites of Austedo with corresponding increases in mean half-life of approximately 1.5-fold and 2.7-fold, respectively. In the presence of paroxetine, C max of α-HTBZ and β-HTBZ were 1.2-fold and 2.2-fold higher, respectively.

The effect of moderate or weak CYP2D6 inhibitors such as duloxetine, terbinafine, amiodarone, or sertraline on the exposure of deutetrabenazine and its metabolites has not been evaluated.

地高辛

Austedo was not evaluated for interaction with digoxin. Digoxin is a substrate for P-glycoprotein. A study in healthy subjects showed that tetrabenazine (25 mg twice daily for 3 days) did not affect the bioavailability of digoxin, suggesting that at this dose, tetrabenazine does not affect P‑glycoprotein in the intestinal tract. In vitro studies also do not suggest that tetrabenazine or its metabolites are P-glycoprotein inhibitors.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

No carcinogenicity studies were performed with deutetrabenazine.

No increase in tumors was observed in p53 +/– transgenic mice treated orally with tetrabenazine at doses of 0, 5, 15, and 30 mg/kg/day for 26 weeks.

诱变

Deutetrabenazine and its deuterated α-HTBZ and β-HTBZ metabolites were negative in in vitro (bacterial reverse mutation and chromosome aberration in human peripheral blood lymphocytes) assays in the presence or absence of metabolic activation and in the in vivo micronucleus assay in mice.

生育能力受损

The effects of deutetrabenazine on fertility have not been evaluated. Oral administration of deutetrabenazine (doses of 5, 10, or 30 mg/kg/day) to female rats for 3 months resulted in estrous cycle disruption at all doses; the lowest dose tested was similar to the maximum recommended human dose (48 mg/day) on a body surface area (mg/m 2 ) basis.

Oral administration of tetrabenazine (doses of 5, 15, or 30 mg/kg/day) to female rats prior to and throughout mating, and continuing through day 7 of gestation, resulted in disrupted estrous cyclicity at doses greater than 5 mg/kg/day. No effects on mating and fertility indices or sperm parameters (motility, count, density) were observed when males were treated orally with tetrabenazine at doses of 5, 15 or 30 mg/kg/day prior to and throughout mating with untreated females.

临床研究

Chorea Associated with Huntington's Disease

Double-Blind, Placebo-Controlled Study

The efficacy of Austedo as a treatment for chorea associated with Huntington's disease was established primarily in Study 1, a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trial conducted in 90 ambulatory patients with manifest chorea associated with Huntington's disease. The diagnosis of Huntington's disease was based on family history, neurological exam, and genetic testing. Treatment duration was 12 weeks, including an 8-week dose titration period and a 4-week maintenance period, followed by a 1-week washout. Patients were not blinded to discontinuation. Austedo was started at 6 mg per day and titrated upward, at weekly intervals, in 6 mg increments until satisfactory treatment of chorea was achieved, intolerable side effects occurred, or until a maximal dose of 48 mg per day was reached. The primary efficacy endpoint was the Total Maximal Chorea Score, an item of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS). On this scale, chorea is rated from 0 to 4 (with 0 representing no chorea) for 7 different parts of the body. The total score ranges from 0 to 28.

Of the 90 patients enrolled, 87 patients completed the study. The mean age was 54 (range 23 to 74). Patients were 56% male and 92% Caucasian. The mean dose after titration was 40 mg per day. Table 4 and Figure 1 summarize the effects of Austedo on chorea based on the Total Maximal Chorea Score. Total Maximal Chorea Scores for patients receiving Austedo improved by approximately 4.4 units from baseline to the maintenance period (average of Week 9 and Week 12), compared to approximately 1.9 units in the placebo group. The treatment effect of -2.5 units was statistically significant (p<0.0001). The Maintenance Endpoint is the mean of the Total Maximal Chorea Scores for the Week 9 and Week 12 visits. At the Week 13 follow-up visit (1 week after discontinuation of the study medication), the Total Maximal Chorea Scores of patients who had received Austedo returned to baseline (Figure 1).

* TMC is a subscale of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)
† Primary efficacy endpoint

Figure 1: Total Maximal Chorea Score Over Time in Study 1

Figure 2: Distribution of the Change in Total Maximal Chorea Scores in Study 1

Figure 2 shows the distribution of values for the change in Total Maximal Chorea Score in Study 1. Negative values indicate a reduction in chorea and positive numbers indicate an increase in chorea.

A patient-rated global impression of change assessed how patients rated their overall Huntington's disease symptoms. Fifty-one percent of patients treated with Austedo rated their symptoms as “Much Improved” or “Very Much Improved” at the end of treatment, compared to 20% of placebo-treated patients.

In a physician-rated clinical global impression of change, physicians rated 42% percent of patients treated with Austedo as “Much Improved” or “Very Much Improved” at the end of treatment compared to 13% of placebo-treated patients.

迟发性运动障碍

The efficacy of Austedo in the treatment for tardive dyskinesia was established in two 12‑week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trials conducted in 335 adult ambulatory patients with tardive dyskinesia caused by use of dopamine receptor antagonists. Patients had a history of using a dopamine receptor antagonist (antipsychotics, metoclopramide) for at least 3 months (or 1 month in patients 60 years of age and older). Concurrent diagnoses included schizophrenia/schizoaffective disorder (62%) and mood disorder (33%). With respect to concurrent antipsychotic use, 64% of patients were receiving atypical antipsychotics, 12% were receiving typical or combination antipsychotics, and 24% were not receiving antipsychotics.

The Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) was the primary efficacy measure for the assessment of tardive dyskinesia severity. The AIMS is a 12-item scale; items 1 to 7 assess the severity of involuntary movements across body regions and these items were used in this study. Each of the 7 items was scored on a 0 to 4 scale, rated as: 0=not present; 1=minimal, may be extreme normal (abnormal movements occur infrequently and/or are difficult to detect); 2=mild (abnormal movements occur infrequently and are easy to detect); 3=moderate (abnormal movements occur frequently and are easy to detect) or 4 =severe (abnormal movements occur almost continuously and/or of extreme intensity). The AIMS total score (sum of items 1 to 7) could thus range from 0 to 28, with a decrease in score indicating improvement.

In Study 1, a 12-week, placebo-controlled, fixed-dose trial, adults with tardive dyskinesia were randomized 1:1:1:1 to 12 mg Austedo, 24 mg Austedo, 36 mg Austedo, or placebo. Treatment duration included a 4-week dose escalation period and an 8-week maintenance period followed by a 1-week washout. The dose of Austedo was started at 12 mg per day and increased at weekly intervals in 6 mg/day increments to a dose target of 12 mg, 24 mg or 36 mg per day. The population (n= 222) was 21 to 81 years old (mean 57 years), 48% male, and 79% Caucasian. In Study 1, the AIMS total score for patients receiving Austedo demonstrated statistically significant improvement, from baseline to Week 12, of 3.3 and 3.2 units for the 36 mg and 24 mg arms, respectively, compared with 1.4 units in placebo (Study 1 in Table 5). The improvements on the AIMS total score over the course of the study are displayed in Figure 3. Data did not suggest substantial differences in efficacy across various demographic groups. The treatment response rate distribution, based on magnitude of AIMS total score from baseline to week 12 is displayed in Figure 4.

The mean changes in the AIMS total score by visit are shown in Figure 3.

In Study 2, a 12-week, placebo-controlled, flexible-dose trial, adults with tardive dyskinesia (n=113) received daily doses of placebo or Austedo, starting at 12 mg per day with increases allowed in 6-mg increments at 1-week intervals until satisfactory control of dyskinesia was achieved, until intolerable side effects occurred, or until a maximal dose of 48 mg per day was reached. Treatment duration included a 6-week dose titration period and a 6-week maintenance period fo