夏福

Xiaflex的适应症和用法

Xiaflex适用于用可触知的脐带治疗成人Dupuytren挛缩症的患者。

Xiaflex被指定用于治疗患有Peyronie病的成年男性，治疗开始时斑块和弯曲度至少达到30度。

Xiaflex剂量和给药

Dupuytren挛缩症的剂量和用法

Dupuytren挛缩症的用药概述

Xiaflex应由经验丰富的医疗服务提供者进行管理，该医生应具有手部注射程序和Dupuytren挛缩症患者的治疗经验。

Xiaflex（以冻干粉形式提供）在使用前必须与提供的稀释剂一起配制[见剂量和用法（2.1）] 。 Xiaflex的剂量为每次注射到掌指趾关节（MP）关节或近趾指间关节（PIP）关节挛缩的可触知脐带中的剂量为0.58 mg [请参阅剂量和用法（2.1）] 。每个小瓶的Xiaflex和无菌稀释剂仅可用于单次注射。如果在治疗期间要用同一只手治疗两个关节，则每次重组和注射时都应使用单独的小瓶和注射器。

表1显示了用于病灶内注射的用于重构的无菌稀释剂的体积和重构的Xiaflex溶液的概述[参见剂量和给药方法（2.1）] 。注射后约24到72小时，如果持续存在挛缩以促进脐带破裂，请进行指伸手术[参见剂量和用法（2.1）] 。

Xiaflex注射和手指伸展手术后四个星期，如果仍保留MP或PIP挛缩，可以用0.58 mg单剂量的Xiaflex重新注射脐带，并且可以重复手指伸展程序（术后约24至72小时）注射）。每根脐带最多可注射3次，每次间隔约4周。

在就诊期间，根据注射程序，用同一只手最多进行两次注射。在治疗就诊期间，可以在两个位置注射影响两个关节的两条可触知的绳索，或在同一根手指上注射影响同一手指的两个关节的一条可触知的绳索。如果患者有其他可触知的带MP或PIP关节挛缩的绳索，则可以在相隔约4周的其他治疗就诊时向这些绳索注射Xiaflex。

冻干粉对Dupuytren挛缩的重构

1. 使用前，从冰箱中取出装有Xiaflex冻干粉的小瓶和含有稀释剂的小瓶，以便在冰箱中重新配制，并让小瓶在室温下放置至少15分钟且不超过60分钟。目视检查包含Xiaflex的小瓶。冻干粉饼应完整无损，呈白色。
2. 从每个小瓶上取下翻盖后，使用无菌技术擦拭橡皮塞和装有Xiaflex的小瓶以及装有稀释剂的小瓶的周围表面，以用无菌酒精复原（不得使用其他防腐剂）。用过的）。
3. 仅使用提供的稀释剂进行复原。稀释剂含有钙，这是Xiaflex活性所必需的。
4. 使用包含27英寸½英寸针头（未提供）的包含0.01毫升刻度的1毫升注射器，如下抽出一定体积的稀释剂：
   
   
   • 0.39 mL用于影响MP关节的绳索或
   • 0.31 mL用于影响PIP接头的软线。
     
     
5. 将稀释剂缓慢注入装有Xiaflex冻干粉的小瓶侧面。请勿倒转样品瓶或摇动溶液。缓慢旋转溶液，以确保所有冻干粉末均已溶解。如果在就诊期间用同一只手进行两次注射，请使用新的注射器将第二瓶Xiaflex与第二瓶稀释剂重新混合。
6. 重构后的Xiaflex溶液可以在室温（20°至25°C / 68°至77°F）下保存长达一小时，也可以在2°至8°C（36°至46°F）下保存长达一小时。给药前4小时。如果将重新配制的Xiaflex溶液冷藏，请在使用前让该溶液回到室温约15分钟。
7. 丢弃用于复原的注射器和针头以及稀释瓶。

注射Dupuytren挛缩前的准备工作

1. 重新配制的Xiaflex解决方案应该清楚。给药前目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。如果溶液中含有颗粒，浑浊或变色，请不要注入重新配制的溶液。
2. 不建议在注射前使用局部麻醉剂，因为它可能会干扰Xiaflex注射剂的正确放置。
3. 如果将其插入影响无名指的PIP关节的绳索中，则应注意尽可能靠近手掌的数字折痕（距离数字PIP折痕最近）注入，并且针头插入的距离不得超过深度2到3毫米。在数字PIP关节折痕附近进行Xiaflex注射后，肌腱破裂[见警告和注意事项（5.1）] 。
4. 重新确认要注入的绳索。每次注射选择的部位应为收缩索与下屈肌腱最大分离且皮肤未紧密粘附于索的区域。
5. 在注射部位使用消毒剂，使皮肤干燥。

Dupuytren挛缩的注射程序

1. 使用一个新的1 mL无针头注射器，该注射器中装有0.01 mL刻度，并带有一个永久固定的27号½英寸针头（未提供），按如下方法取出一定体积的重构溶液（包含0.58 mg Xiaflex） ：
   
   
   • 0.25 mL用于影响MP关节的绳索或
   • 0.20 mL用于影响PIP接头的软线。
     
     
2. 用非优势手固定要治疗的患者手，同时对绳索施加拉力。用惯用的手将针头插入电源线，并小心将针头插入电源线。避免使针尖完全穿过绳索，以帮助将Xiaflex注射到绳索以外的组织中的可能性降到最低[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。放置针头后，如果担心针头位于屈肌腱内，请在指间远端（DIP）关节处施加少量被动运动。如果怀疑将针头插入肌腱或患者感觉异常，请拔出针头并将其重新放置在绳索中。
3. 如果针头位于正确的位置，则在注射过程中会出现一些阻力。确认针头正确放置在绳索中后，注入约三分之一的剂量。
4. 接下来，将针尖从绳索中拔出，并将其重新定位在稍远的位置（大约2到3毫米），直到最初在绳索中注射，然后再注射三分之一的剂量。
5. 再次从脐带中抽出针尖，并在初次注射时（约2至3毫米）第三次将其重新定位，然后将最终剂量注入脐带中。
6. 在就诊期间用同一只手进行两次注射时，请使用新注射器，并为每次注射使用单独的小瓶复原溶液。重复步骤a到f。
7. 当在治疗就诊期间用同一只手进行两次注射时，从患病的手指开始于手的最内侧，然后继续朝外侧（例如，从无名指到食指）。在同一根手指的两个关节的绳索中进行两次注射时，应从手指最近端的患处开始，然后朝远端方向继续（例如，MP至PIP）。
8. 用柔软，笨重的纱布包扎好患者的治疗手。
9. 指导患者限制被治疗手指的运动，并保持被举起的手举高直到就寝时间。
10. 指示患者不要试图通过自我操纵来破坏已注射的脐带，并在第二天返回医疗服务提供者的办公室进行随访和必要时伸手指的程序。
11. 注射后，弃去未使用的溶液和稀释液。请勿存放，汇集或使用任何包含未用过的复原溶液或稀释剂的小瓶。

Dupuytren挛缩的手指伸直程序

1. 在注射后约24至72小时进行随访时，如果仍然存在挛缩，请在每个经过治疗的关节上进行被动的手指伸直程序（如下所述），以促进脐带破裂。如果治疗了一根手指的两个关节，请在受影响的PIP关节上执行手指伸展操作之前，先在受影响的MP关节上执行手指伸展操作。
2. 可以使用局部麻醉。避免在注射部位直接施加压力，因为这可能会引起压痛。挛缩释放期间应小心，因为某些患者可能会发生皮肤分裂。如果发生这种情况，请用纱布覆盖该区域并施加轻柔的压力直至出血停止。应使用标准敷料进行标准伤口护理。
3. 当患者的手腕处于屈曲位置时，通过伸出手指约10至20秒，对注射的绳索施加适度的拉伸压力。对于影响PIP接头的电线，当MP接头处于弯曲位置时，请执行手指伸出程序。
4. 如果第一次伸出手指过程不会导致绳索断裂，则可以以5至10分钟的间隔进行第二次和第三次尝试。但是，建议每个接头断开电缆的尝试不超过3次。
5. 如果3次尝试后未打断电源线，则可以安排约4周的随访时间。如果在随后的随访中，收缩的脐带持续存在，则可以进行额外的Xiaflex注射，并用手指伸张程序[见剂量和用法（2.1）] 。
6. 按照伸手指的步骤，为患者配备夹板，并提供长达4个月的就寝时间使用说明，以保持手指伸直。另外，请指导患者在数月内每天几次进行手指伸展和屈伸练习。

佩罗尼氏病的剂量和给药

佩罗尼氏病的剂量概述
Xiaflex应由在男性泌尿科疾病治疗方面经验丰富的医疗服务提供者进行管理，该医疗服务提供者已经完成了使用Xiaflex治疗Peyronie病所需的培训。

使用冻干粉形式提供的Xiaflex，在使用前必须与提供的稀释剂一起配制[参见剂量和用法（2.2）] 。 Xiaflex的剂量是每次向Peyronie斑中注射0.58 mg。如果存在一个以上的斑块，则注入该斑块中，导致曲率变形。

一个疗程最多包含4个疗程。每个治疗周期包括两个Xiaflex注射程序[请参阅剂量和用法（2.2）]和一个阴茎建模程序[请参阅剂量和用法（2.2）]。第二次Xiaflex注射程序在第一次之后的1至3天进行。在第二次注射治疗周期后的1至3天进行阴茎建模程序。治疗周期之间的间隔大约为六周。因此，治疗过程最多包括8个注射程序和4个建模程序。

如果在第一个，第二个或第三个治疗周期后曲率变形小于15度，或者如果医疗保健提供者确定临床上未进一步指示治疗，则不应进行后续治疗周期。

Xiaflex的一个以上疗程的安全性尚不清楚。

表2显示了用于病灶内注射的用于重构的无菌稀释剂的体积和重构的Xiaflex溶液的概述[见剂量和给药方法（2.2）] 。

冻干粉对佩罗尼氏病的重建

1. 使用前，从冰箱中取出装有Xiaflex冻干粉的小瓶和含有稀释剂的小瓶，以便在冰箱中重新配制，并让两个小瓶在室温下放置至少15分钟且不超过60分钟。目视检查装有Xiaflex的小瓶。冻干粉饼应完整无损，呈白色。
2. 从每个小瓶上取下翻盖后，使用无菌技术擦拭橡皮塞和装有Xiaflex的小瓶以及装有稀释剂的小瓶的周围表面，以用无菌酒精重新配制（不应使用其他防腐剂）。
3. 仅使用提供的稀释剂进行复原。稀释剂含有钙，这是Xiaflex活性所必需的。
4. 使用带有27英寸½英寸针头（未提供）的0.01毫升刻度的1毫升注射器，抽出0.39毫升所提供的稀释剂。
5. 将稀释剂缓慢注入装有Xiaflex冻干粉的小瓶侧面。请勿倒转样品瓶或摇动溶液。缓慢旋转溶液，以确保所有冻干粉末均已溶解。
6. 重构后的Xiaflex溶液可以在室温（20°至25°C / 68°至77°F）下保存长达一小时，也可以在2°至8°C（36°至46°F）下保存长达一小时。给药前4小时。如果将重构的Xiaflex溶液冷藏，请在使用前让该溶液回到室温约15分钟。
7. 丢弃用于复原的注射器和针头以及稀释瓶。

确定佩罗尼氏病的治疗区域

1. 在每个治疗周期之前，确定治疗区域如下：
   
   • 引起阴茎勃起。为此，可以使用10或20微克前列地尔的单次腔内注射。在注射部位应用抗菌剂，并在进行海绵体内注射之前让皮肤干燥。
   • 将斑块定位在阴茎弯曲处的最大凹度（或焦点）处。
   • 用手术标记物标记该点。这表明斑块中用于Xiaflex沉积的目标区域。

佩罗尼氏病的注射程序

1. 重新配制的Xiaflex解决方案应该清楚。给药前目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。如果溶液中含有颗粒，浑浊或变色，请不要注入重新配制的溶液。
2. 在注射部位涂抹防腐剂，使皮肤干燥。
3. 如果需要，可以进行适当的局部麻醉。
4. 使用一个新的无针头注射器，该注射器带有一个永久固定的27号½英寸针头（未提供），包含0.01 mL刻度，抽出0.25 mL的重构溶液（包含0.58 mg的Xiaflex）。
5. 注射Xiaflex之前，阴茎应处于松弛状态。将针尖放在目标菌斑的一侧，与最大凹点对齐。调整针头的方向，使其进入菌斑边缘，然后将针头从侧面推入菌斑本身。不要将针头移到斑块下方或垂直于海绵体。
6. 将针头横穿斑块的宽度并朝着斑块的另一侧横向插入并向前推进，而不会完全穿过针头。通过仔细注意注射器柱塞最小压下阻力来测试和确认正确的针头位置。
7. 将针尖放在斑块内，开始注射，保持稳定的压力，以将Xiaflex缓慢注入斑块中。缓慢拔出针头，以使全部剂量沿着斑块内的针头路径沉积。对于仅几毫米宽的噬菌斑，注射器的抽出距离可能非常小。目标始终是将全部剂量完全沉积在斑块内。
8. 完全拔出针头后，在注射部位施加轻微压力。根据需要涂敷料。
9. 每次注射后，丢弃未用过的重构溶液和稀释剂部分。请勿存放，汇集或使用任何装有未用过的复原溶液或稀释剂的小瓶。
10. 每个治疗周期的第二次注射应与第一次注射间隔约2至3 mm。

佩罗尼氏病的阴茎建模程序

阴茎建模有助于缓解曲率变形并拉直阴茎杆。在每个治疗周期的第二次注射后1至3天进行随访，对松弛的阴茎执行阴茎建模程序（如下所述）以拉伸和拉长已治疗的斑块：

• 如果需要，可以进行适当的局部麻醉。
• 戴上手套，在注射部位的近端和远端约1 cm处抓住松弛的阴茎的斑块或硬结部分。避免在注射部位直接施加压力。
• 将目标斑块作为支点，用两只手施加牢固，稳定的压力以延长和拉伸斑块。目的是逐渐产生与患者的阴茎弯曲相反的弯曲，并拉伸至中等阻力点。保持压力30秒钟，然后释放。
• 在30秒的休息时间后，重复阴茎建模技术，每次尝试在30秒内进行总共3次建模尝试。

除了办公室内的阴茎建模程序外，还应指导患者在每个治疗周期的研究者对阴茎斑块进行建模访问后的6周内，每天在家进行阴茎建模活动，具体如下：

• 在自发勃起期间，轻轻地尝试使阴茎伸直而不产生疼痛，并将阴茎保持在伸直位置30秒钟。
• 松弛的阴茎应每天轻轻拉伸3次。应该使用缓慢，轻柔的力量，而不会产生疼痛。

剂型和优势

Xiaflex装在一次性玻璃瓶中，其中含有0.9 mg溶组织性胶原酶梭状芽胞杆菌，为无菌冻干粉，用于重组。包装中的无菌稀释剂在一次性玻璃瓶中提供，该玻璃瓶中有3 mL的0.3 mg / mL的二水合氯化钙和0.9％的氯化钠。

禁忌症

Xiaflex禁忌症：

• 由于涉及该结构的潜在风险，涉及阴茎尿道的佩罗尼斑块的治疗。
• 对Xiaflex或对胶原酶过敏的病史的患者，曾在任何其他治疗应用或应用方法中使用过[见警告和注意事项（5.4）] 。

警告和注意事项

腱断裂或注射手指/手的其他严重伤害以治疗Dupuytren挛缩

在Dupuytren挛缩症的临床试验的对照和非对照部分中，Xiaflex注射后发生屈肌腱断裂[见不良反应（6.1）] 。将Xiaflex注射到含胶原蛋白的结构（例如手的腱或韧带）中可能会损坏这些结构，并可能造成永久性损伤，例如腱断裂或韧带损坏。因此，只能将Xiaflex注射到具有MP或PIP关节挛缩症的胶原线中，并应注意避免注射到肌腱，神经，血管或手的其他含胶原结构中。当注入影响无名指的PIP关节的软线时，针头插入的深度不应超过2至3 mm，并且应避免在掌指折痕的远端注入4 mm以上的距离[请参阅剂量和用法（2.1）] 。

其他与Xiaflex相关的严重局部不良反应包括滑轮断裂，韧带损伤，复杂的局部疼痛综合征（CRPS），手部感觉异常和皮肤撕裂伤（撕裂）。在历史悠久的上市后售后试验中，与安慰剂对照的上市前试验中最多同时注射三剂相比，两次同时注射Xiaflex治疗的受试者皮肤裂伤的发生率更高（22％） 。上市后已经报道了在手指伸展手术后需要植皮的皮肤裂伤病例。应及时评估可能反映出已注射手指/手严重受伤的体征或症状，因为可能需要进行手术干预。

阴茎折断（阴茎骨折）或其他严重伤害以治疗佩罗尼氏病

在Peyronie病的对照和非对照临床试验中，在1044例接受Xiaflex治疗的患者中，有5例（0.5％）接受Xiaflex注射后，据报道体破裂是不良反应。

在其他接受Xiaflex疗法治疗的患者中（1044例中有9例； 0.9％），有阴茎瘀斑或血肿，阴茎突然消肿和/或阴茎“爆裂”的声音或感觉的综合报道，在这些情况下，诊断为下肢破裂不能排除。这些患者无需手术干预即可治疗，但长期后果尚不清楚。

在佩罗尼氏病的对照和非对照临床试验中，也报告了严重的阴茎血肿为1044例患者中的39例（3.7％）的不良反应[见不良反应（ 6 ）] 。

应及时评估可能反映出对阴茎严重伤害的体征或症状，以评估可能需要手术干预的体破裂或严重的阴茎血肿。

将Xiaflex注射到含胶原的结构（如阴茎海绵体）中可能会损坏这些结构，并可能造成诸如身体破裂（阴茎骨折）的伤害。因此，只能将Xiaflex注射到Peyronie斑块中，并应避免注射到尿道，神经，血管，海绵体或阴茎的其他含胶原结构中。

Xiaflex REMS程序

由于在Peyronie病的治疗中存在身体破裂（阴茎骨折）或其他严重阴茎损伤的风险，因此只能通过Xiaflex REMS程序获得Xiaflex [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

Xiaflex REMS程序的必需组件包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册并完成Xiaflex佩罗尼氏病治疗的培训获得该计划的认证。
• 医疗保健场所必须获得该计划的认证，并确保仅将Xiaflex分发给认证处方者使用。

有关更多信息，请访问www.XiaflexREMS.com或1-877-313-1235。

过敏反应，包括过敏反应

在Dupuytren挛缩症的临床试验的对照部分中（研究1和2），与接受安慰剂治疗的患者（占1％）相比，接受Xiaflex治疗的患者（占15％）中有更大比例的患者在轻度过敏反应后（直至瘙痒）出现轻度过敏反应（瘙痒）。 3次注射。 Dupuytren挛缩症患者多次注射Xiaflex后，Xiaflex相关性瘙痒的发生率增加。

在Peyronie病的临床试验的双盲，安慰剂对照部分（研究1和2）中，接受Xiaflex治疗的患者（4％）比接受安慰剂治疗的患者（1％）在局部瘙痒后比例更高多达4个治疗周期（涉及多达8个Xiaflex注射程序）。每次注射后，与Xiaflex相关的瘙痒症的发生率相似，而与注射次数无关。

由于Xiaflex含有外源蛋白质，因此可能发生对Xiaflex的严重过敏反应。上市后临床试验（研究3）报告了过敏反应的患者，该患者先前曾接受过Xiaflex的治疗以治疗Dupuytren挛缩。连续进行Xiaflex注射后，一些患有Dupuytren挛缩症的患者会产生更高比例和更高滴度的IgE抗药物抗体。医护人员应准备好应对Xiaflex注射后的严重过敏反应。

凝血异常患者出血的风险

在Dupuytren挛缩症的Xiaflex试验中（研究1和2），分别用Xiaflex治疗的患者中有70％和38％出现了瘀斑/挫伤或注射部位出血（见表3）。在针对Peyronie病的Xiaflex对照试验中（研究1和2），接受Xiaflex治疗的患者中有65.5％发生了阴茎血肿，而14.5％则发生了阴茎瘀斑（见表4）。凝血异常的患者（服用小剂量阿司匹林的患者除外，例如每天最多150 mg）被排除在这些研究之外。

因此，尚不知道Xiaflex在Xiaflex给药前7天内接受抗凝药物（小剂量阿司匹林（例如每天最多150 mg）除外）患者的疗效和安全性。此外，建议避免在患有凝血功能障碍的患者中使用Xiaflex，包括接受抗凝剂治疗的患者（小剂量阿司匹林除外）。

不良反应

标签中其他地方更详细地讨论了患有Dupuytren挛缩症的患者的以下严重不良反应：

• 肌腱断裂或其他严重伤害的肢体[请参阅警告和注意事项（5.1）]

标签中其他地方更详细地讨论了佩罗尼氏病患者的以下严重不良反应：

• 体破裂（阴茎骨折）和严重的阴茎血肿[见警告和注意事项（5.2）]
• 在其他接受Xiaflex治疗的患者中，有阴茎瘀斑或血肿，阴茎突然消肿和/或阴茎“爆裂”的声音或感觉的组合报道，在这些情况下，不能排除体破裂的诊断[参见警告和注意事项（5.2）]

Dupuytren挛缩症患者的临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Xiaflex研究的对照和非对照部分（2630次Xiaflex注射）中接受0.58 mg Xiaflex的1082名患者中，有3名（0.3％）患者在注射后7天内出现了被治疗手指的屈肌腱断裂。

下文所述数据是基于直到第90天时患有Dupuytren挛缩症的患者的两项汇总，随机，双盲，安慰剂对照试验（研究1和2）。在这些试验中，患者接受了最多3次0.58 mg的Xiaflex或安慰剂注射，每次注射之间间隔约4周，并且患者在注射后的第二天进行了手指伸展手术，如果需要的话，以促进脐带破裂[请参见临床研究（14）] 。这些试验由374位患者组成，其中249位和125位分别接受了0.58 mg的Xiaflex和安慰剂。平均年龄为63岁，男性为80％，女性为20％，白人为100％。

在研究1和研究2至90天的安慰剂对照部分中，分别进行多达3次注射后，接受Xiaflex治疗和接受安慰剂治疗的患者分别有98％和51％出现不良反应。超过35％的Xiaflex药物治疗患者中，注射的肢体有不良反应。这些局部反应中约有81％在Xiaflex注射后4周内无需干预即可解决。不论给药次数如何，每次注射的不良反应特征均相似。但是，随着注射次数的增加，瘙痒症的发生率也会增加[参见警告和注意事项（5.4）]。

在Xiaflex临床试验中，对Dupuytren挛缩症患者最常报告的不良药物反应（≥25％）包括周围水肿（主要是注射的手肿胀），挫伤，注射部位出血，注射部位反应和治疗后肢体疼痛。表3显示了在第90天之前，经过多达3次注射的安慰剂对照试验，在Xiaflex治疗的患者中报告或大于5％的不良反应发生率高于安慰剂治疗的患者（研究1和2）。

Some patients developed vasovagal syncope after finger extension procedures.

The safety of two concurrent injections of Xiaflex 0.58 mg into Dupuytren's cords in the same hand was evaluated in a historically-controlled, open-label multi-center trial in 715 adult subjects with Dupuytren's contracture (Study 3). In Study 3, finger extension procedures were performed approximately 24 to 72 hours after injection. The patient demographics were similar to Studies 1 and 2.

Out of 715 patients who received two concurrent injections of Xiaflex 0.58 mg in the same hand (1450 Xiaflex injections) in Study 3, one (0.1%) patient experienced a tendon rupture of the treated finger within 3 days of the injection.

Table 4 shows the incidence of adverse reactions that were reported in greater than or equal to 5% of Xiaflex-treated patients after two concurrent injections of Xiaflex in the same hand through Day 60 in Study 3.

Safety of Retreatment of Recurrent Contractures

An observational, open label study was conducted in subjects who had participated in Xiaflex clinical trials for Dupuytren's contracture (Study 4). A subset of patients who had recurrence of contracture in a joint that was previously successfully treated with Xiaflex in Study 4 were retreated (Study 5). No new safety signals were identified among subjects who were retreated with Xiaflex.

Clinical Studies Experience in Patients with Peyronie's Disease

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

In the controlled and uncontrolled clinical studies of Xiaflex in Peyronie's disease, 1044 patients received a total of 7466 Xiaflex injections.

Corporal Rupture and Other Serious Penile Injury

• Corporal rupture was reported as an adverse reaction after Xiaflex injections in 5 of 1044 (0.5%) Xiaflex treated patients.
• In other Xiaflex-treated patients (9 of 1044; 0.9%), a combination of penile ecchymoses or hematoma, sudden penile detumescence, and/or a penile “popping” sound or sensation was reported, and in these cases, a diagnosis of corporal rupture cannot be excluded. These patients were managed without surgical intervention, but the long-term consequences are unknown.
• Severe penile hematoma was also reported as an adverse reaction in 39 of 1044 patients (3.7%) in the controlled and uncontrolled clinical trials in Peyronie's disease [see Adverse Reactions (6)].

The data described below are based on two identical, pooled, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trials through Day 365 in patients with Peyronie's disease (Studies 1 and 2). These trials included 832 patients of whom 551 and 281 received Xiaflex and placebo, respectively. In these trials, patients were given up to 4 treatment cycles of Xiaflex or placebo. In each cycle, two injections of Xiaflex or two injections of placebo were administered 1 to 3 days apart. A penile modeling procedure was performed at the study site on patients 1 to 3 days after the second injection of the cycle. The treatment cycle was repeated at approximately 6-week intervals up to three additional times, for a maximum of 8 total injection procedures and 4 total modeling procedures [see Clinical Studies (14.2)].

The majority of Peyronie's patients experienced at least one adverse reaction (92% Xiaflex-treated patients, 61% placebo-treated). Most adverse reactions were local events of the penis and groin and the majority of these events were of mild or moderate severity, and most (79%) resolved within 14 days of the injection. The adverse reaction profile was similar after each injection, regardless of the number of injections administered.

The most frequently reported adverse drug reactions (≥ 25%) in the Xiaflex clinical trials in patients with Peyronie's disease were penile hematoma, penile swelling, and penile pain. Table 5 shows the incidence of adverse reactions that were reported in greater than or equal to 1% of Xiaflex-treated patients and at a frequency greater than placebo-treated patients after up to 8 injections in the pooled placebo-controlled trials through Day 365.

Severe penile hematoma or severe injection site hematoma were reported in 33/551 (6.0%) of Xiaflex-treated patients and 0/281 (0%) of placebo-treated patients, in Studies 1 and 2 combined.

Reports of penile “popping” sounds or sensations
A popping noise or popping sensation in the penis, sometimes described as “snapping” or “cracking”, and sometimes accompanied by detumescence, hematoma and/or pain, were reported in 73/551 (13.2%) Xiaflex-treated patients and 1/281 (0.3%) placebo-treated patients.

There were no clinically meaningful differences in the incidence of adverse events following treatment with Xiaflex based on the severity of baseline erectile dysfunction or concomitant phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor use.

Xiaflex was not associated with shortening of penile length in clinical trials in the treatment of Peyronie's disease.

免疫原性

During clinical studies in Dupuytren's contracture and Peyronie's disease, patients were tested at multiple time points for antibodies to the protein components of Xiaflex (AUX-I and AUX-II).

In the Dupuytren's contracture clinical studies (Studies 1 and 2), at 30 days post the first injection of Xiaflex 0.58 mg, 92% of patients had antibodies against AUX-I detected and 86% of patients had antibodies against AUX-II detected. After the fourth injection of Xiaflex, every Xiaflex-treated patient developed high titers of antibodies to both AUX-I and AUX-II. After five years more than 90 percent of patients remained seropositive for anti-AUX-I and anti-AUX-II antibody (Study 4). Neutralizing antibodies were assayed for all patients (204) in Study 1. Neutralizing antibodies to AUX-I or AUX-II, were detected in 10% and 21%, respectively, of patients treated with Xiaflex. Among patients in Study 3 who reported no prior exposure to Xiaflex, 97% of patients had antibodies against AUX-I and AUX-II after two concurrent doses of Xiaflex 0.58 mg (total dose of 1.16 mg) in the same hand. In Study 5, treatment of recurrent contractures with Xiaflex resulted in similar immunogenicity results as seen in Studies 1 and 2.

In the Peyronie's disease clinical studies, at 6 weeks after the first treatment cycle of Xiaflex 0.58 mg, approximately 75% of patients had antibodies against AUX-I and approximately 55% of patients had antibodies against AUX-II. Six weeks after the eighth injection (fourth treatment cycle) of Xiaflex, >99% of Xiaflex-treated patients developed high titers of antibodies to both AUX-I and AUX-II. Neutralizing antibodies were assayed for a subset of 70 samples selected to be representative of high and low titer binding antibody responses at week 12 of treatment. For each subject in whom a Week 12 sample was selected, the corresponding Week 6, 18, 24, and 52 samples were assayed if they were also binding antibody positive. Neutralizing antibodies to AUX-I or AUX-II, were detected in 60% and 51.8%, respectively, of patients tested.

In patients treated for these two indications, there was no apparent correlation of antibody frequency, antibody titers, or neutralizing status to clinical response or adverse reactions.

Since the protein components in Xiaflex (AUX-I and AUX-II) have some sequence homology with human matrix metalloproteinases (MMPs), anti-product antibodies could theoretically interfere with human MMPs. In vitro studies showed no evidence of cross-reactivity between anti-drug-antibody positive patient sera and a series of relevant MMPs. In addition, no clinical safety concerns related to the inhibition of endogenous MMPs have been observed.

Immunogenicity assay results are highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay used in detection and may be influenced by several factors, including sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to collagenase clostridium histolyticum with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

药物相互作用

Anticoagulant drugs: Xiaflex should be used with caution in patients receiving concomitant anticoagulants (except for low-dose aspirin) [see Warnings and Precautions (5.5)] .

在特定人群中的使用

怀孕

Pregnancy Category B
There are no adequate and well-controlled studies of Xiaflex in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, Xiaflex should be used during pregnancy only if clearly needed.

风险摘要
Based on animal data, Xiaflex is not predicted to increase the risk for major developmental abnormalities in humans.

人数据
Human pharmacokinetic studies showed that Xiaflex levels were not quantifiable in the systemic circulation following injection into a Dupuytren's cord.

Low levels of Xiaflex were quantifiable in the plasma of evaluable male subjects for up to 30 minutes following administration of Xiaflex into the penile plaque of subjects with Peyronie's disease [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Almost all patients develop anti-product antibodies (anti-AUX-I and anti-AUX-II) after treatment with Xiaflex, and the clinical significance of anti-product antibody formation on a developing fetus is not known [see Adverse Reactions (6)].

动物资料
Reproduction studies have been performed in rats with intravenous exposures up to approximately 11 times the maximum recommended human dose (MRHD) of Xiaflex on a mg/m 2 basis, and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to collagenase clostridium histolyticum.

护理母亲

It is not known whether collagenase clostridium histolyticum is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Xiaflex is administered to a nursing woman.

儿科用

The safety and effectiveness of Xiaflex in pediatric patients less than 18 years old have not been established.

老人用

Of the 249 Xiaflex-treated patients in the double-blind, placebo-controlled, clinical trials in Dupuytren's contracture (Studies 1 and 2), 104 (42%) were 65 years of age or older and 9% were 75 years of age or older. Of the 551 Xiaflex-treated patients in the double-blind, placebo-controlled, clinical trials in Peyronie's disease (Studies 1 and 2), 100 (18%) were 65 years of age or older and 5 (0.9 %) were 75 years of age or older. No overall differences in safety or effectiveness of Xiaflex were observed between these patients and younger patients.

过量

The effects of overdose of Xiaflex are unknown. It is possible that multiple simultaneous or excessive doses of Xiaflex may cause more severe local effects than the recommended doses including serious adverse reactions in the injected area (eg, tendon ruptures or corporal ruptures dependent on the injection site). Supportive care and symptomatic treatment are recommended in these circumstances.

Xiaflex Description

Xiaflex contains purified collagenase clostridium histolyticum, consisting of two microbial collagenases in a defined mass ratio, Collagenase AUX-I and Collagenase AUX-II, which are isolated and purified from the fermentation of Clostridium histolyticum bacteria.

Collagenase AUX-I is a single polypeptide chain consisting of approximately 1000 amino acids of known sequence. It has an observed molecular weight of 114 kiloDaltons (kDa). It belongs to the class I Clostridium histolyticum collagenases.

Collagenase AUX-II is a single polypeptide chain consisting of approximately 1000 amino acids of deduced sequence. It has an observed molecular weight of 113 kDa. It belongs to the class II Clostridium histolyticum collagenases.

Xiaflex is supplied as a sterile lyophilized powder (white cake) intended for reconstitution with the supplied sterile diluent (0.3 mg/mL calcium chloride dihydrate in 0.9% sodium chloride) prior to intralesional injection into a Dupuytren's cord or a Peyronie's plaque.

Xiaflex is available in single-use, glass vials containing 0.9 mg of collagenase clostridium histolyticum. Each vial also contains 0.5 mg of hydrochloric acid, 18.5 mg of sucrose, and 1.1 mg of tromethamine.

Xiaflex - Clinical Pharmacology

作用机理

Collagenases are proteinases that hydrolyze collagen in its native triple helical conformation under physiological conditions, resulting in lysis of collagen deposits.

Injection of Xiaflex into a Dupu