适应症和用途

1.1更年期引起的萎缩性阴道炎的治疗

。

Yuvafem剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，还应考虑使用孕激素以降低子宫内膜癌的风险。

没有子宫的女人不需要孕激素。但是，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的子宫切除手术妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（ 5.3，5.15） ] 。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低的有效剂量和最短的持续时间使用，以符合个别女性的治疗目标和风险。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

2.1更年期引起的萎缩性阴道炎的治疗

Yuvafem应使用提供的涂药器进行阴道内给药：每天1次插入，持续2周，然后每周1次插入两次，例如，星期二和星期五。通常，女性应以10 mcg的剂量开始服用。

剂型和优势

Yuvafem是白色的，圆形的，薄膜状的，小的双凸阴道插入物，内含10 mcg雌二醇。每个阴道插入物的直径为6毫米，并在一次性涂抹器中施用。

禁忌症

Yuvafem不适用于以下任何情况的女性：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• 已知对Yuvafem的过敏反应或血管性水肿
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

5.1全身吸收的风险

Yuvafem仅用于阴道给药。使用Yuvafem会发生全身吸收。应考虑与单独使用全身雌激素疗法相关的警告，注意事项和不良反应。

5.2心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

应该是动脉血管疾病（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）。管理得当。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究（14.2） ] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）的卒中风险没有增加。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，据报道，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加。相比之下，每10,000妇女年中有25人） （请参见“临床研究（14.2） ”） 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.2 ） ] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） ）。 1在第1年中证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年中报告了相对风险降低的趋势[请参阅临床研究（14.2） ] 。

在具有心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）中，每日有CE的0.625 mg的绝经后妇女，已记录为心脏病（n = 2,763），平均年龄为66.7岁。 ）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的202名女性（2,321名）同意参加原始HERS的开放标签扩展，即HERS II。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.2） ] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000女性年26对13个风险）和PE（每10,000女性年18对8个风险）的统计学显着增加。 VTE风险的增加在第一年就得到证实并且持续存在4 [见临床研究（14.2） ] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

5.3恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长时间使用有关，在5至10年或更长时间内风险会增加15至24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

提供单独的雌激素使用者有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独的CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险[相对风险（RR）0.80] 5 [请参阅临床研究（14.2） ] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ] （参见临床研究（14.2） ） 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同雌激素与孕激素的组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素疗法会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7在一些流行病学研究中，尤其是使用5年或5年以上的雌激素加孕激素和仅使用雌激素的产品，与卵巢癌风险增加相关。但是，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露持续时间并不一致，并且有些报告没有关联。

5.4可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。仅使用CE的患者与使用安慰剂的痴呆症的绝对风险分别为37例和25例/ 10,000名妇女-年8 [请参见在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.3） ] 。

在WHIMS的雌激素加孕激素辅助研究中，将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625毫克）加MPA（2.5毫克）或安慰剂。平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆症的绝对风险为45例，而每10,000名妇女-年22例8 [请参阅在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.3） ] 。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.3） ”） 。

5.5胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.6高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

5.7视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，应停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

5.8妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

5.9血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

5.10高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

5.11肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

5.12甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

5.13液体滞留

雌激素可能导致一定程度的体液retention留。患有可能受该因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素处方时应仔细观察。

5.14低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

5.15子宫内膜异位症的恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，已有几例残留子宫内膜植入物发生恶变的报道。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

5.16遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

5.17其他条件的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在这些情况下的女性应谨慎使用。

5.18局部磨损

据报道，尤瓦非（Yuvafem）涂药器引起的局部擦伤病例很少，特别是在阴道萎缩严重萎缩的女性中。

5.19实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗。

5.20药物实验室测试的相互作用

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，IIVII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高，导致循环总甲状腺激素水平升高，这可以通过蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫分析法）或T 3水平（通过放射免疫分析法）进行测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]
• 恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.3） ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项为期12个月的随机，双盲，平行组，安慰剂对照研究中，总共309名绝经后妇女被随机分配接受安慰剂或Yuvafem 10 mcg插件。表1列出了Yuvafem 10 mcg组的不良反应> 5％，且高于安慰剂组的不良反应。

N =研究中的妇女总数。

n =发生不良反应的妇女人数。

在一项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的研究中，将138名绝经后妇女随机接受安慰剂或Yuvafem 10 mcg插件。表2列出了Yuvafem 25 mcg组的不良反应> 5％，且高于安慰剂组的不良反应。

N =研究中的妇女总数。

n =发生不良反应的妇女人数。

6.2售后经验

在批准的Yuvafem 25 mcg批准后使用期间，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

子宫内膜癌，子宫内膜增生，阴道刺激，阴道疼痛，阴道痉挛，阴道溃疡

乳房

乳腺癌

心血管的

深静脉血栓形成

胃肠道

腹泻

皮肤

荨麻疹，红斑或瘙痒性皮疹，生殖器瘙痒

中枢神经系统

偏头痛加重，抑郁，失眠

杂

体液retention留，体重增加，药物无效，超敏反应，血液雌激素增加

据报道，接受其他形式的激素治疗的患者还有其他上市后不良反应。

药物相互作用

尚未对Yuvafem进行任何药物相互作用研究。

7.1代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

孕期不应使用Yuvafem [见禁忌症（4） ] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

8.3护理母亲

哺乳期不宜使用Yuvafem。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的母乳中，已经鉴定出可检测量的雌激素。当Yuvafem被给予哺乳妇女时，应谨慎行事。

8.4小儿使用

Yuvafem不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

8.5老年用途

尚无足够的老年妇女参与使用Yuvafem的临床研究，以确定65岁以上的女性对Yuvafem的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性更高[参见临床研究（14.2） ] 。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅临床研究（ 14.2） ] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项（5.4）和临床研究（ 14.3） ] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [见警告和注意事项（5.4）和临床研究（14.3） ] 。

8.6肾功能不全

尚未研究肾功能不全对尤瓦非的药代动力学的影响。

8.7肝功能不全

尚未研究肝功能损害对Yuvafem药代动力学的影响。

过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。药物过量的治疗包括通过适当的对症治疗，终止Yuvafem疗法。

Yuvafem说明

10 mcg的Yuvafem（雌二醇阴道插入物）是小的白色薄膜包衣插入物，含有10.3 mcg的半水合雌二醇，相当于10 mcg的USP雌二醇。每个10 mcg的Yuvafem都包含以下赋形剂：玉米淀粉，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物和硬脂酸镁。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素和聚乙二醇。每个Yuvafem阴道插入物的直径均为6毫米，并放置在一次性涂抹器中。每个插入式填充器均单独包装在泡罩包装中。 Yuvafem阴道内使用。当插入物与阴道粘膜，雌二醇接触时，USP释放到阴道中。

USP溶出度测试正在进行中。

雌二醇半水合物是白色，几乎白色或无色的结晶固体，化学上描述为estra-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。化学式为C 18 H 24 O 2 •½H 2 O，分子量为281.4。

结构式为：

临床药理学

12.1行动机制

内源性雌激素主要负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，黄体生成激素（LH）和FSH的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

12.2药效学

目前，尚无关于Yuvafem的药效学数据。

12.3药代动力学

吸收性

雌激素药物产品通过皮肤，粘膜和胃肠道吸收良好。雌激素的阴道输送可避免首过代谢。

在单中心，随机，开放标记，多剂量，平行组研究58个例进行的，Yuvafem 10微克证明的平均雌二醇（E2）C AVE在5.5微克83日/ mL和11.59微克/毫升，治疗12周后分别见表3。

表3：雌二醇（E2），埃斯特纶（E1），和硫酸雌酮（E1S）PK参数的算术平均值以下多剂量Yuvafem 10微克

未校正基线，N = 29

表4：雌二醇（E2），埃斯特纶（E1），和硫酸雌酮（E1S）PK参数的算术平均值以下多剂量Yuvafem 10微克

未针对基线进行校正，N = 29

分配

The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.

代谢

Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is the major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the gut followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant portion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

排泄

Estradiol, estrone and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates.

Use in Specific Populations

No pharmacokinetic studies were conducted in specific populations, including patients with renal or hepatic impairment.

非临床毒理学

13.1 Carcinogenicity, Mutagenicity, Impairment of Fertility

Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis and liver.

临床研究

14.1 Effects on Atrophic Vaginitis

Yuvafem 10 mcg

A 12-month double-blind, randomized, parallel group, placebo-controlled multicenter study was conducted in the US and Canada to evaluate the efficacy and safety of Yuvafem 10 mcg in the treatment of atrophic vaginitis in 309 postmenopausal women between 46 and 81 years of age (mean 57.6 years of age) who at baseline identified their most bothersome symptom of atrophic vaginitis from among six symptoms (vaginal dryness, vaginal and/or vulvar irritation/itching, vaginal soreness, dysuria, dyspareunia and vaginal bleeding associated with intercourse). Women inserted one insert intravaginally each day for 14 days, then one insert twice weekly for the remaining 50 weeks. The majority (92.9 percent) of the women were Caucasian (n=287), 3.2 percent were Black (n=10), 1.6 percent were Asian (n=5) and 2.2 percent were Other (n=7). All subjects were assessed for improvement in the mean change from baseline to Week 12 for co-primary efficacy variables of: a composite of most bothersome symptoms of atrophic vaginitis; percentage of vaginal superficial cells and percentage of vaginal parabasal cells on a vaginal smear; and vaginal pH.

Relief of Vaginal Symptoms

Yuvafem 10 mcg was statistically superior to placebo in reducing the severity of a composite score of most bothersome symptoms associated with atrophic vaginitis at Week 12 (see Table 5).