布里斯代尔

适应症和用途

Brisdelle适用于治疗与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS）。

使用限制：

Brisdelle未指定用于治疗任何精神疾病。 Brisdelle所含的帕罗西汀剂量低于治疗抑郁症，强迫症，恐慌症，广泛性焦虑症，社交焦虑症和创伤后应激障碍的剂量。尚未确定在布里斯代尔使用这种较低剂量的帕罗西汀的安全性和有效性，不能针对任何精神疾病。需要帕罗西汀治疗精神病的患者应中止Brisdelle并开始使用含帕罗西汀的药物治疗。

剂量和给药

剂量信息

Brisdelle用于中重度VMS的推荐剂量为每天7.5 mg，每天一次，就寝时间有无食物。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）之前或之后使用Brisdelle

停止MAOI后至少等待14天，然后再开始使用Brisdelle治疗。相反，在停止Brisdelle之后至少要等14天才能开始进行MAOI [请参阅禁忌症（ 4.1 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和药物相互作用（ 7.3 ）] 。

剂型和优势

Brisdelle有7.5 mg的粉红色胶囊，上面印有黑色食用墨水，胶囊上带有“ Brisdelle”和“ 7.5 mg”。每粒胶囊含9.69毫克甲磺酸帕罗西汀，相当于7.5毫克帕罗西汀碱。

禁忌症

单胺氧化酶抑制剂

禁止同时使用MAS和Brisdelle，或在停止使用Brisdelle治疗的14天内，同时使用5-羟色胺综合征的风险增加。也禁止在停止MAOI的14天内使用Brisdelle [请参阅剂量和用法（ 2.2 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和药物相互作用（ 7.3 ）] 。

禁忌使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝（均抑制单胺氧化酶）治疗的患者开始使用Brisdelle，因为5-羟色胺综合征的风险增加[见剂量和给药方法（ 2.2 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和药物相互作用（ 7.3 ）] 。

硫哒嗪

禁忌将Brisdelle与thioridazine并用，因为thioridazine会延长QT间隔，而帕罗西汀会增加thioridazine的水平[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

吡im嗪

禁忌将Brisdelle与pimozide并用，因为pimozide会延长QT间隔，而paroxetine会增加pimozide的水平[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

对布里斯代尔中的任何成分过敏

Brisdelle对帕罗西汀或Brisdelle中的任何其他成分过敏的患者禁用。

怀孕

绝经期VMS在怀孕期间不会发生，Brisdelle可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

警告和注意事项

自杀思想和行为

Brisdelle未获批准用于任何精神疾病。

抗抑郁药，包括含有SSRI的抗抑郁药，在用于治疗重度抑郁症（MDD）和其他精神疾病时，会增加儿童和成年青年患者自杀念头和行为（自杀）的风险。关于使用Brisdelle治疗VMS的妇女的自杀倾向的信息很少。 Brisdelle试验排除了曾有精神病或有精神病史的妇女。

考虑在抑郁恶化的患者或出现突然自杀倾向或症状的患者中终止Brisdelle，这可能是抑郁症或自杀倾向加剧的先兆，尤其是在这些症状严重，发作突然或不是患者出现症状的一部分时。

应密切观察所有接受Brisdelle治疗的患者的临床恶化，自杀倾向和异常行为改变，尤其是在治疗的最初几个月中。

据报道，在接受抗抑郁药治疗MDD以及其他精神病和非精神病适应症的患者中，焦虑，躁动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动），躁狂和躁狂症已有报道。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

应该提醒接受Brisdelle治疗的患者的家人和护理人员有关需要监测患者的躁动，烦躁，行为异常变化和上述其他症状以及自杀倾向的发生的情况，并报告此类情况。症状立即向医护人员提供。

血清素综合症

单独使用SSRIs（包括帕罗西汀）已报道了潜在威胁生命的血清素综合症的发展，但特别是与血清素能药物（包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮，苯丙胺和St.约翰麦草（John's Wort），以及会削弱5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOI，既用于治疗抑郁症的药物，又包括利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，动作不协调和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。监视患者血清素综合症的出现。

禁止同时使用Brisdelle和MAOI。请勿在正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等MAOI治疗的患者中开始Brisdelle。提供有关给药途径信息的所有亚甲基蓝报告均涉及静脉内给药，剂量范围为1 mg / kg至8 mg / kg。没有报道涉及通过其他途径（如口服片剂或局部组织注射）或以较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，服用Brisdelle的患者有必要开始使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）进行治疗。在开始使用MAOI治疗之前，应停止Brisdelle [参见禁忌症（ 4.1 ）和剂量与用法（ 2.2 ）] 。

如果临床上应同时使用Brisdelle与其他血清素药物（例如曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮，苯丙胺和圣约翰草），请考虑增加血清素综合征的风险，并仔细观察病人，特别是在治疗开始时[见禁忌症（ 4.1 ）药物相互作用（ 7.3 ）] 。

如果发生上述事件，请立即停用Brisdelle和任何伴随的血清素能药物，并开始对症治疗。

对他莫昔芬功效的潜在影响

帕罗西汀和他莫昔芬的共同给药是否对他莫昔芬的疗效是否有重大不利影响尚不确定。一些研究表明，由于帕罗西汀对CYP2D6的不可逆性抑制作用，与​​帕罗西汀合用时，以乳腺癌复发/死亡风险衡量的他莫昔芬的疗效可能会降低[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。但是，其他研究未能证明存在这种风险。当将他莫昔芬用于治疗或预防乳腺癌时，权衡使用Brisdelle治疗VMS的可能益处与他莫昔芬有效性可能降低的风险，并考虑避免同时使用Brisdelle进行VMS治疗。

异常出血

SSRI（包括Brisdelle）可能会增加出血事件的风险。并用阿司匹林，非甾体类抗炎药（NSAIDs），华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SSRI相关的出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到危及生命的出血。注意患者与同时使用Brisdelle和NSAIDs，阿司匹林或其他影响凝血的药物有关的出血风险[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

闭角型青光眼

使用许多抗抑郁药和Brisdelle后发生的瞳孔扩张可能会在解剖学角度窄且未进行虹膜切除术的患者中引发闭角发作。

低钠血症

低钠血症可能是由于使用SSRIs（包括Brisdelle）进行治疗而发生的。老年患者的风险可能更大。在许多情况下，低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH）的结果。据报道，使用SSRIs的患者血清钠含量低于110 mmol / L。同样，服用利尿剂或容量减少的患者可能会有更大的风险。考虑在症状性低钠血症患者中停用Brisdelle，并采取适当的医学干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，意识模糊，虚弱和不稳定，这可能导致跌倒。与更严重和/或急性病例相关的体征和症状包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

骨折

暴露于SSRIs后的骨折风险的流行病学研究报告了SSRI治疗与骨折之间的关联。尚不清楚在何种程度上骨折风险直接归因于SSRI治疗。如果接受Brisdelle治疗的患者出现无法解释的骨痛，点压痛，肿胀或淤青，请考虑存在脆性骨折的可能性。

筛查双相情感障碍患者并监测躁狂/低躁狂

Brisdelle仅适用于中度至重度VMS的治疗，未获批准用于治疗抑郁症或双相抑郁症。但是，在开始使用Brisdelle治疗之前，应对所有患者进行充分筛查，以确定他们是否有患躁郁症的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。一般认为（尽管在对照试验中尚未确立），单独使用抗抑郁药可能会增加患双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。

癫痫发作

在帕罗西汀的上市前测试中，0.1％帕罗西汀治疗的患者发生癫痫发作。有癫痫病史或有可能降低癫痫发作阈值的患者应谨慎使用Brisdelle。评估并考虑停止在任何发生癫痫发作的患者中使用。

ka

帕罗西汀或其他SSRI的使用与静坐症的发生有关，静坐症的特征是内在的躁动和精神运动性躁动，例如无法坐或站立通常与主观困扰有关。这很可能在治疗的最初几周内发生。如果发生静坐不足，请停止使用BRISDELLLE治疗。

认知和运动障碍的潜力

Brisdelle有可能损害判断，思考或运动技能。在合理确定药物治疗不会对其产生不利影响之前，应警告患者操作危险机械，包括机动车辆。

不良反应

标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应：

• 自杀性[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 血清素综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 异常出血[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 闭角型青光眼[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 低钠血症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 躁狂症/低躁狂症[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• Akathisia [请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在一项为期8周的2期随机，安慰剂对照试验和两项为期3天的随机，安慰剂对照，12周和24周试验中治疗Brisdelle的暴露[中，重度VMS [见临床研究（ 14 ）] 。在这些试验中，共有635名妇女每天口服一次Brisdelle 7.5 mg口服，有641名妇女接受了安慰剂。接受Brisdelle治疗的大多数患者为白种人（68％）和非裔美国人（30％），平均年龄为55岁（40至73岁）。有自杀意念或自杀行为史的妇女不包括在这些研究中。

不良反应导致研究中断：服用Brisdelle的妇女中有4.7％因不良反应而退出临床试验，而安慰剂组的妇女为3.7％；导致在帕罗西汀治疗的妇女中停药的最常见不良反应是：腹痛（0.3％），注意力障碍（0.3％），头痛（0.3％）和自杀意念（0.3％）。

常见不良反应：总体而言，根据调查人员对可能与药物相关的事件的确定，在三项对照研究中，使用Brisdelle治疗的女性中约有20％报告至少有1种不良反应。这些研究中报告的最常见的不良反应（≥2％，在接受Brisdelle治疗的女性中更常见）是头痛，疲劳/不适/嗜睡和恶心/呕吐。在这些通常报告的不良反应中，恶心主要发生在治疗的前4周内，疲劳主要发生在治疗的第一周内，并随着持续治疗的发生而减少。

表1汇总了Brisdelle组至少2％的患者中发生的不良反应，其发生率高于安慰剂，见表1 。

与停用安慰剂的妇女相比，停用Brisdelle的妇女中某些症状的发生频率更高，并且在停用其他帕罗西汀制剂时也有报道，特别是在突然停用帕罗西汀的情况下。这些包括梦境/噩梦增加，肌肉痉挛/痉挛/抽搐，头痛，神经质/焦虑，疲劳/疲倦，腿不安以及睡眠/失眠。尽管这些事件通常是自限性的，但已有报道称帕罗西汀的其他制剂会出现严重的停药症状。

严重不良反应：在2期和3期综合试验中，三名使用Brisdelle治疗的患者报告了严重的自杀意念不良反应，而另一名使用Brisdelle治疗的患者报告了自杀未遂的严重不良反应。在安慰剂治疗的患者中，没有自杀意念或自杀企图的严重不良反应。

上市后经验

从帕罗西汀的临床研究中以及在帕罗西汀其他制剂的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于其中一些反应是自愿报告的，来自不确定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：特发性血小板减少性紫癜，造血功能减退相关的事件（包括再生障碍性贫血，全血细胞减少，骨髓发育不良，粒细胞缺乏症）。

心脏疾病：房颤，肺水肿，室颤，室性心动过速（包括尖端扭转型室速）。

胃肠道疾病：胰腺炎，胰腺炎出血，呕吐。

一般疾病和管理场所状况：死亡，停药综合征，不适。

肝胆疾病：药物性肝损伤，肝功能衰竭，黄疸。

免疫系统疾病：过敏反应，血管性水肿，毒性表皮坏死。

研究：肝检查升高（最严重的病例是由于肝坏死导致的死亡，以及与严重肝功能异常有关的转氨酶的严重升高）。

代谢和营养障碍：糖尿病控制不力，2型糖尿病。

神经系统疾病：抗精神病药恶性综合症，感觉异常，嗜睡，震颤。

精神病：攻击性，躁动，焦虑，精神错乱，抑郁，迷失方向，杀人观念，失眠，躁动不安。

呼吸，胸和纵隔疾病：肺动脉高压。

皮肤和皮下组织疾病：多汗症，史蒂文斯-约翰逊综合症。

药物相互作用

Brisdelle尚未进行任何药物相互作用研究。

Brisdelle影响其他药物的潜力

帕罗西汀是一种强CYP2D6抑制剂。已对CYP2D6的底物进行了临床药物相互作用研究，结果表明帕罗西汀可以抑制CYP2D6代谢的药物的代谢[见临床药理学（ 12.3 ）] 。表2列出了可能与Brisdelle并用可能会影响新陈代谢的药物。

如果将Brisdelle与其他经由CYP2D6代谢的药物同时给药，请谨慎使用，包括去甲替林，阿米替林，丙咪嗪，地昔帕明，氟西汀，吩噻嗪，利培酮和1C型抗心律不齐药物（例如普罗帕酮，氟卡尼奈德和恩卡替尼）。

其他药物影响Brisdelle的潜力

帕罗西汀的代谢和药代动力学可能会受到药物代谢酶（例如CYP2D6）的诱导和抑制。表3列出了同时服用可能会影响Brisdelle药代动力学的药物清单[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

如果将Brisdelle与其他抑制CYP2D6的药物（例如，奎尼丁）合用，请务必谨慎。

其他潜在的重大药物相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

据报道，同时使用SSRI和MAOI的患者，刚开始接受MAOI的SSRI患者和最近接受SSRI的MAOI患者均出现严重的不良反应，例如血清素综合征。因此，禁忌同时使用MAOI与Brisdelle或同时使用Brisdelle和MAOI [请参阅剂量和用法（ 2.2 ），禁忌症（ 4.1 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

血清素药物

如果临床上应同时使用Brisdelle与其他血清素药物（例如曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮，苯丙胺和圣约翰草），请考虑增加血清素综合征的风险，并仔细观察病人，特别是在治疗开始时[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

当它们共同给药时，帕罗西汀和色氨酸之间可能发生相互作用。据报道，服用帕罗西汀的患者服用色氨酸后，主要包括头痛，恶心，出汗和头晕的不良经历。因此，不建议同时使用Brisdelle和色氨酸。

如果需要将Brisdelle与5-羟色胺能药物同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始时。有使用SSRI和曲普坦使用的血清素综合症的上市后报道。

Brisdelle含有帕罗西汀，它也是其他药物的活性成分。不建议将Brisdelle与其他帕罗西汀产品同时使用[请参阅适应症和用法（ 1 ）] 。

干扰止血的药物（例如NSAID，阿司匹林和华法林）

当SSRI与NSAID，阿司匹林和华法林或其他影响凝血的药物合用时，抗凝血作用发生改变，包括出血增加。尽管凝血酶原时间未改变，但帕罗西汀和华法林之间可能存在药效学相互作用，导致出血素质增加。刚开始或中止Brisdelle时，应仔细监测接受华法林治疗的患者[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X

风险摘要

Brisdelle在孕妇中是禁忌的，因为在怀孕期间不会发生更年期VMS，帕罗西汀会造成胎儿伤害。流行病学研究表明，在怀孕的前三个月接触帕罗西汀的婴儿可能会增加心血管畸形的风险。心脏畸形是常见的先天性异常。这些数据表明，在头三个月的帕罗西汀暴露后出现心脏异常的风险可能会将风险从1％增加到2％。妊娠晚期暴露于SSRIs可能导致新生儿并发症的风险增加，从而需要长期住院，呼吸支持和管饲和/或新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）。在大鼠和兔子的生殖发育研究中未见致畸作用。但是，在哺乳期的前四个月中，当剂量在妊娠的最后三个月期间发生时，大鼠的幼仔死亡增加，并且在整个哺乳期持续增加，其剂量大约等于VMS的最大推荐人剂量（MRHD）（7.5 mg ）（以mg / m 2为基础）。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

人数据

怀孕前三个月

• 流行病学研究包括瑞典国家注册局的数据，使用联合医疗集团数据进行的回顾性队列研究以及研究的荟萃分析（1992-2008年）显示，心脏畸形（主要是室间隔和心房）的风险增加了不到2倍间隔缺损，与孕早期帕罗西汀接触。两项病例对照研究使用了分别包含9000例出生缺陷病例和4000例对照的独立数据库，分别显示了暴露于帕罗西汀的7例和6例婴儿，右室流出道梗阻，风险增加了2到3倍。在所有研究中，未观察到孕早期使用帕罗西汀会增加先天性总体畸形。

孕晚期妊娠

• 晚期妊娠暴露于SSRIs的新生儿出现并发症，需要长期住院，呼吸支持和管饲。此类并发症可能在分娩后立即出现。报告的临床发现包括呼吸窘迫，紫，呼吸暂停，癫痫发作，温度不稳，进食困难，呕吐，低血糖，肌张力低下，肌张力亢进，反射亢进，震颤，紧张，易怒和持续哭泣。这些特征与SSRI的直接毒性作用或可能的药物停药综合症一致。应该注意的是，在某些情况下，临床表现与5-羟色胺综合征一致[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 在妊娠晚期暴露于SSRI的婴儿可能会增加新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险。 PPHN在一般人群中每1000例活产中有1-2例发生，并与大量新生儿发病率和死亡率相关。在一项回顾性病例对照研究中，对377名婴儿出生为PPHN的妇女和836名婴儿出生为健康的妇女，与婴儿相比，在妊娠20周后接触SSRI的婴儿发生PPHN的风险大约高6倍。在怀孕期间未接触过抗抑郁药的人。目前尚无确证证据表明孕妇在暴露于SSRIs后发生PPHN的风险。这是第一项调查潜在风险的研究。该研究未包括足够的个体SSRI暴露病例，无法确定所有SSRI是否都具有相似水平的PPHN风险。

动物资料

在器官发生过程中，大鼠的最高剂量为50 mg / kg /天，兔子的最高剂量为6 mg / kg /天，进行了生殖研究。这些剂量约为以mg / m 2为基础的VMS最大推荐人剂量（MRHD）的65倍（大鼠）和16倍（兔）。没有致畸作用。但是，在大鼠中，当在哺乳期的最后三个月中服药并在整个哺乳期持续进行时，在哺乳期的前4天幼仔死亡增加。以1 mg / kg /天的剂量或以mg / m 2为基础，大约等于VMS的MRHD发生的效果。未确定大鼠幼崽死亡率的无效剂量。这些死亡的原因尚不清楚。

护理母亲

帕罗西汀从人乳中排出。由于来自Brisdelle的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

儿科用

尚未确定儿科患者的安全性和有效性； Brisdelle未在儿科人群中表明。

老人用

Brisdelle的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。与年轻患者相比，老年患者的帕罗西汀血浆浓度可能升高。但是，老年患者无需调整Brisdelle剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

SSRIs与老年患者临床上显着的低钠血症相关，这些患者发生该不良事件的风险可能更大[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整Brisdelle剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整Brisdelle剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

过量使用的人类经验

Brisdelle过量用药在人中的临床经验有限，因为临床研究中未报告过量用药。

据报道，在帕罗西汀治疗期间自发出现故意或意外用药过量的情况；其中一些病例是致命的，某些死亡似乎仅涉及帕罗西汀。在具有致命结局的非致命病例中，多数无后遗症。已知最大的摄入量是一名康复患者2000毫克帕罗西汀（最大推荐日剂量的267倍）。

与帕罗西汀过量相关的常见不良反应包括嗜睡，昏迷，恶心，震颤，心动过速，意识模糊，呕吐和头晕。过量服用帕罗西汀（单独或与其他物质）时观察到的其他明显体征和症状包括瞳孔散大，抽搐（包括癫痫持续状态），室性心律失常（包括尖端扭转型室速），高血压，攻击性反应，晕厥，低血压，木僵，心动过缓，肌张力障碍，横纹肌溶解症，肝功能不全的症状（包括肝衰竭，肝坏死，黄疸，肝炎和肝脂肪变性），5-羟色胺综合征，躁狂反应，肌阵挛，急性肾衰竭和尿retention留。

药物过量管理

治疗应包括在管理任何SSRI的药物过量时采用的一般措施。请咨询经认证的毒物控制中心，以获取有关过量使用的最新指导和建议。

确保足够的呼吸道，充氧和通风。监测心律和生命体征。还建议采取一般的支持和对症措施。不建议呕吐。在管理药物过量时，请考虑多种药物参与的可能性。

描述

Brisdelle (paroxetine) is an orally administered selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) for the treatment of moderate to severe VMS associated with menopause. It is identified chemically as (-)- trans -4R- (4'-fluorophenyl) - 3S - [(3', 4'-methylenedioxyphenoxy) methyl] piperidine mesylate and has the empirical formula of C 19 H 20 FNO 3 •CH 3 SO 3 H. The molecular weight is 425.5 (329.4 as free base).结构式为：

The mesylate salt of paroxetine is an odorless, off-white powder, having a melting point range of 147° to 150°C and a solubility of more than 1 g/mL in water.

Each pink capsule contains 9.69 mg paroxetine mesylate equivalent to 7.5 mg paroxetine base.

Inactive ingredients consist of: dibasic calcium phosphate, sodium starch glycolate, magnesium stearate, gelatin, titanium dioxide, FD&C Yellow #6, FD&C Red #3, FD&C Red #40, shellac, and black iron oxide.

临床药理学

作用机理

Nonclinical studies have shown that paroxetine is an SSRI. Brisdelle is not an estrogen, and its mechanism of action for the treatment of VMS is unknown.

药效学

Studies at clinically relevant doses in humans have demonstrated that paroxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. In vitro studies in animals also suggest that paroxetine is a selective inhibitor of neuronal serotonin reuptake and has weak effects on norepinephrine and dopamine neuronal reuptake. In vitro radioligand binding studies indicate that paroxetine has little affinity for muscarinic alpha 1 -, alpha 2 -, beta-adrenergic-, dopamine (D 2 )-, 5-HT 1 -, 5-HT 2 -, and histamine (H 1 )-receptors.

药代动力学

Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion

• 吸收性
  
  
• Paroxetine is completely absorbed after oral dosing of the mesylate salt. In a study in which healthy postmenopausal women (n=24) received Brisdelle 7.5 mg capsules as a daily dose for 14 days, steady-state paroxetine concentrations were achieved by approximately 12 days of dosing for most subjects, although it may take substantially longer in an occasional patient. Peak concentrations were reached at a median of 6 hours (3 to 8 hours range). Steady-state mean values of C max , C min , and AUC 0-last were 13.10 ng/mL (CV 91%), 7.17 ng/mL (CV 99%), and 237 hr*ng/mL (CV 94%), respectively.
  
  
• Steady-state AUC 0-24 values were about 3 times those of AUC 0-inf following a single dose, indicating non-linear pharmacokinetics. Steady-state C max values were approximately 5 times greater than those attained after a single dose and steady-state exposure based on AUC 0-24 was about 10 times greater than AUC 0-24 after a single dose.
  
  
• The nonlinear kinetics and excess accumulation are due to the fact that CYP2D6, an enzyme that is in part responsible for paroxetine metabolism, is readily saturable.
  
  
• The effects of food on the bioavailability of paroxetine were studied with paroxetine tablets at higher strength. AUC was only slightly increased (6%) when drug was administered with food but the C max was 29% greater, while the time to reach peak plasma concentration decreased from 6.4 hours post-dosing to 4.9 hours. Brisdelle can be taken with or without food.
  
  
• 分配
  
  
• Paroxetine distributes throughout the body, including the central nervous system, with only 1% remaining in the plasma.
  
  
• Approximately 95% and 93% of paroxetine is bound to plasma protein at 100 ng/mL and 400 ng/mL, respectively. Under clinical conditions, paroxetine concentrations would normally be less than 100 ng/mL. Paroxetine does not alter the in vitro protein binding of phenytoin or warfarin.
  
  
• 代谢
  
  
• Paroxetine is extensively metabolized after oral administration. The principal metabolites are polar and conjugated products of oxidation and methylation, which are readily cleared. Conjugates with glucuronic acid and sulfate predominate, and major metabolites have been isolated and identified. Data indicate that the metabolites have no more than 1/50 the potency of the parent compound at inhibiting serotonin uptake. The metabolism of paroxetine is accomplished in part by cytochrome CYP2D6. Saturation of this enzyme at clinical doses appears to account for the nonlinearity of paroxetine kinetics with increasing dose and increasing duration of treatment. The role of this enzyme in paroxetine metabolism also suggests potential drug-drug interactions [see Drug Interactions ( 7 )] . At steady state, when the CYP2D6 pathway is essentially saturated, paroxetine clearance is governed by alternative P450 isozymes, which, unlike CYP2D6, show no evidence of saturation.
  
  
• 排泄
  
  
• Approximately 64% of a 30 mg oral solution of paroxetine was excreted in the urine with 2% as the parent compound and 62% as metabolites over a 10-day post-dosing period. About 36% of the dose was excreted in the feces (probably via the bile), mostly as metabolites and less than 1% as the parent compound over the 10-day post-dosing period.
  
  

特定人群

• Renal and Liver Impairment
  
  
• Increased plasma concentrations of paroxetine occur in subjects with renal and hepatic impairment. The mean plasma concentration in patients with creatinine clearance below 30 mL/min was approximately 4 times greater than seen in normal volunteers. Patients with creatinine clearance of 30 to 60 mL/min and patients with hepatic impairment had about a 2-fold increase in plasma concentrations (AUC, C max ). No Brisdelle dose adjustment is considered necessary in patients with renal or hepatic impairment.
  
  
• Elderly Patients
  
  
• In a multiple-dose study in the elderly at daily paroxetine doses of 20, 30, and 40 mg, C min concentrations were about 70% to 80% greater than the respective C min concentrations in nonelderly subjects. No Brisdelle dose adjustment is considered necessary in elderly patients.
  
  

药物相互作用研究

• Potential Effect of Brisdelle on Other Drugs
  • 
    Drugs Metabolized by CYP3A4
    
    
  • An in vivo drug interaction study involving the co-administration under steady-state conditions of paroxetine and terfenadine, a substrate for cytochrome CYP3A4, revealed no effect of paroxetine on terfenadine pharmacokinetics. In vitro studies have shown ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A4 activity, to be at least 100 times more potent than paroxetine as an inhibitor of the metabolism of several substrates for CYP3A4, including astemizole, triazolam, and cyclosporine. Based on the assumption that the relationship between paroxetine's in vitro Ki and its lack of effect on terfenadine's in vivo clearance predicts its effect on other CYP3A4 substrates, paroxetine's extent of inhibition of CYP3A4 activity is not likely to be of clinical significance.
    
    
  • Drugs Metabolized by CYP2D6
    
    
  • Many drugs are metabolized by the cytochrome P450 isozyme CYP2D6. Like other agents that are metabolized by CYP2D6, paroxetine may significantly inhibit the activity of this isozyme. In most patients (> 90%), this CYP2D6 isozyme is saturated early during paroxetine dosing.
    
    
  • Specific studies investigating the effect of paroxetine on drugs metabolized by CYP2D6 are listed below:
    
    
  • Pimozide: Higher doses of paroxetine have been shown to elevate plasma levels of pimozide. In a controlled study of healthy volunteers, after paroxetine was titrated to 60 mg daily, co-administration of a single dose of 2 mg pimozide was associated with mean increases in pimozide AUC of 151% and C max of 62%, compared to pimozide administered alone [see Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Tamoxifen: It is uncertain whether the co-administration of paroxetine and tamoxifen has a significant adverse effect on the efficacy of tamoxifen. Some studies have shown that the efficacy of tamoxifen, as measured by the risk of breast cancer relapse/mortality, may be reduced when co-prescribed with paroxetine as a result of paroxetine's irreversible inhibition of CYP2D6. However, other studies have failed to demonstrate such a risk [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Desipramine: In one study, daily dosing of paroxetine (20 mg once daily) under steady-state conditions increased single dose desipramine (100 mg) C max , AUC, and T 1/2 by an average of approximately 2-, 5-, and 3-fold, respectively [see Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Risperidone: Daily dosing of paroxetine 20 mg in patients stabilized on risperidone (4 to 8 mg/day), a CYP2D6 substrate, increased mean plasma concentrations of risperidone approximately 4-fold, decreased 9-hydroxyrisperidone concentrations approximately 10%, and increased concentrations of the active moiety (the sum of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone) approximately 1.4-fold [see Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Atomoxetine: The effect of paroxetine on the pharmacokinetics of atomoxetine has been evaluated when both drugs were at steady state. In healthy volunteers who were extensive metabolizers of CYP2D6, paroxetine 20 mg daily was given in combination with 20 mg atomoxetine every 12 hours. This resulted in increases in steady-state atomoxetine AUC values that were 6- to 8-fold greater and in atomoxetine C max values that were 3- to 4-fold greater than when atomoxetine was given alone [see Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Digoxin: Mean digoxin AUC at steady state decreased by 15% in the presence of paroxetine [see Drug Interactions ( 7.1 )] .
    
    
  • Beta Blockers: In a study in which propranolol (80 mg twice daily) was dosed orally for 18 days, the steady-state plasma concentrations of propranolol were unaltered during co-administration with paroxetine (30 mg once daily) for the final 10 days. The effects of propranolol on paroxetine have not been evaluated.
    
    
• Potential Effect of Other Drugs on Brisdelle
  • 
    Concomitant use of paroxetine with other drugs that alter CYP enzymes activities including CYP2D6 may affect the plasma concentrations of paroxetine. Specific studies investigating the effect of other drugs on paroxetine are listed below:
    
    
  • Cimetidine: Cimetidine inhibits many cytochrome P450 enzymes. In a study in which paroxetine (30 mg once daily) was dosed orally for 4 weeks, steady-state plasma concentrations of paroxetine were increased by approximately 50% during co-administration with oral cimetidine (300 mg three times daily) for the final week [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
    
    
  • Phenobarbital: Phenobarbital induces many cytochrome P450 enzymes. When a single oral 30 mg dose of paroxetine was administered at phenobarbital steady state (100 mg once daily for 14 days), paroxetine AUC and T 1/2 were reduced (by an average of 25% and 38%, respectively) compared to paroxetine administered alone. The effect of paroxetine on phenobarbital pharmacokinetics was not studied. Because paroxetine exhibits nonlinear pharmacokinetics, the results of this study may not address the case where the 2 drugs are both being chronically dosed [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
    
    
  • Phenytoin: When a single oral 30 mg dose of paroxetine was administered at phenytoin steady state (300 mg once daily for 14 days), paroxetine AUC and T 1/2 were reduced (by an average of 50% and 35%, respectively) compared to paroxetine administered alone. In a separate study, when a single oral 300 mg dose of phenytoin was administered at paroxetine steady state (30 mg once daily for 14 days), phenytoin AUC was slightly reduced (12% on average) compared to phenytoin administered alone. Because both drugs exhibit nonlinear pharmacokinetics, the above studies may not address the case where the 2 drugs are both being chronically dosed [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
    
    
  • Digoxin: A clinical drug interaction study showed that concurrent use of digoxin did not affect paroxetine exposure.
    
    
  • Diazepam: A clinical drug interaction study showed that concurrent use of diazepam did not affect paroxetine exposure.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Two-year carcinogenicity studies were conducted in rodents given paroxetine in the diet at 1, 5, and 25 mg/kg/day (mice) and 1, 5, and 20 mg/kg/day (rats). The doses used in these carcinogenicity studies were approximately 16 (mouse) and 26 (rat) times the MHRD for VMS. There was a significantly greater number of male rats in the high-dose group with reticulum cell sarcomas (1/100, 0/50, 0/50, and 4/50 for control, low-, middle-, and high-dose groups, respectively) and a significantly increased linear trend across groups for the occurrence of lymphoreticular tumors in male rats. Female rats were not affected. Although there was a dose-related increase in the number of tumors in mice, there was no drug-related increase in the number of mice with tumors.这些发现与人类的相关性未知。

诱变

Paroxetine produced no genotoxic effect in a battery of 5 in vitro and 2 in vivo assays that included the following: bacterial mutation assay, mouse lymphoma mutation assay, unscheduled DNA synthesis assay, and tests for cytogenetic aberrations in vivo in mouse bone marrow and in vitro in human lymphocytes and in a dominant lethal test in rats.

生育能力受损

A reduced pregnancy rate was found in reproduction studies in rats at a paroxetine dose of 15 mg/kg/day, which is 19 times the MRHD for VMS on an mg/m 2 basis. Irreversible lesions occurred in the reproductive tract of male rats after dosing in toxicity studies for 2 to 52 weeks. These lesions consisted of vacuolation of epididymal tubular epithelium at 50 mg/kg/day and atrophic changes in the seminiferous tubules of the testes with arrested spermatogenesis at 25 mg/kg/day (65 times and 32 times the MHRD for VMS on an mg/m 2 basis, respectively).

临床研究

The efficacy of Brisdelle as a treatment for moderate to severe VMS associated with menopause was established in two Phase 3 studies (at a dose of 7.5 mg once daily at bedtime) in 1174 postmenopausal women with a minimum of 7-8 moderate to severe vasomotor symptoms per day at baseline (≥ 50 per week) for 30 days prior to receiving study drug.

Study 1 was a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial with a total of 606 postmenopausal women (average age 55 years, 65% Caucasian and 33% African American, 18% surgically menopausal and 82% naturally menopausal).

Study 2 was a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial with a total of 568 postmenopausal women (average age 54 years, 76% Caucasian and 22% African American, 20% surgically menopausal and 81% naturally menopausal).

The co-primary efficacy endpoints for both studies were the reduction from baseline in VMS frequency and severity at Weeks 4 and 12. Data from Study 1 showed a statistically significant reduction from baseline in the frequency of moderate to severe vasomotor symptoms at Week 4 and Week 12 and a statistically significant reduction in the severity of moderate to severe VMS at Week 4 for Brisdelle compared to placebo ( Table 4 ). Data from Study 2 showed a statistically significant reduction from baseline in the frequency and severity of moderate to severe vasomotor symptoms at Week 4 and Week 12 for Brisdelle compared to placebo ( Table 5 ).