Burosumab-twza

介绍

重组人成纤维细胞生长因子23（FGF23）的完全人IgG ₁单克隆抗体，这是一种骨骼来源的激素，可调节磷酸盐和维生素D的体内稳态。 ^{1 3 4 6 9}

Burosumab-twza的用途

X连锁低磷血症

X连锁性低磷血症（以前称为家族性维生素D抵抗性rick病）的管理（由FDA指定为在这种情况下使用的孤儿药）。 ^{1 2 3 4 8 12}

提高成人的血清磷浓度并减少与骨软化症相关的骨病变（例如，骨组织形态学参数，活动性骨折）。 ^{1 4 8}

改善儿科患者的血清磷浓度和severity病严重程度的放射照相测量。 ^{1 3 8 12}

Burosumab-twza剂量和用法

一般

• 在开始burosumab之前1周停止口服磷酸盐补充剂和活化的维生素D类似物（例如骨化三醇）。 ^1个

• 仅在空腹血清磷浓度低于参考年龄范围时才开始burosumab治疗；生产商指出，如果血清磷在正常年龄范围内或超过正常范围，则禁忌使用药物。 ^1个

限制发行

仅在有限的专业药房网络中可用。 ^{14 15}与制造商联系以获取更多信息。

行政

Sub-Q管理

临床医生应服用该药。 ^1个

Burosumab-twza注射液为澄清至微乳白色，无色至浅棕黄色溶液。 ¹如果溶液变色或浑浊，或存在任何颗粒或异物，则丢弃。 ^1个

将Q子注入上臂，大腿上部，臀部或腹部的任何象限；轮换网站。 ^1，不要注入痣，疤痕，或所在区域的皮肤很嫩，伤痕累累，红斑，硬，或不完整。 ^1个

如果总剂量> 1.5 mL，则分开并在2个单独的注射部位给药；请勿在任何1个位置使用> 1.5 mL。 ^1个

如果错过了剂量，请尽快服用错过的剂量。 ^1个

剂量

小儿患者

X连锁低磷血症

初始剂量

1至<18岁的儿童患者：每2周0.8 mg / kg。 ¹次剂量至最接近的10 mg（最小初始剂量10 mg）。 ¹不要超过90毫克。 ^1个

剂量滴定

调整剂量的频率不得超过每4周一次，以使空腹血清磷浓度保持在年龄的参考范围内。 ^1个

在治疗的前3个月中，每4周测量一次空腹血清磷浓度，然后根据临床需要进行测量。 ¹调整剂量4周后测量空腹血清磷浓度。 ^1个

如果血清磷浓度大于年龄的参考范围下限但<5 mg / dL，则继续相同剂量。 ^1个

如果血清磷浓度低于年龄的参考范围，则可以逐步增加剂量，最高约2 mg / kg（不超过90 mg）。 ¹ （请参阅表1。）

如果血清磷浓度> 5 mg / dL，则停止下一剂，并在4周内重新评估血清磷浓度。 ¹一旦浓度低于参考年龄范围，则以减少的剂量重新开始治疗。 ¹ （参见表2）。血清磷浓度必须小于参考年龄范围，才能重新开始使用药物。 ¹如果以降低的剂量重新开始后4周的浓度仍低于参考年龄范围，则可以增加剂量。 ¹ （请参阅表1。）

大人

X连锁低磷血症

初始剂量

每4周1 mg / kg。 ¹次剂量至最接近的10 mg。 ¹不要超过90毫克。 ^1个

剂量滴定

根据空腹血清磷浓度，调整剂量的频率不得超过每4周一次。 ^1个

在治疗的前三个月中，每月（给药后2周）测量空腹血清磷浓度，此后根据临床情况进行测量。 ¹调整剂量2周后测量空腹血清磷浓度。 ^1个

如果血清磷浓度在正常范围内，则继续相同剂量。 ^1个

如果血清磷浓度超出正常范围，请停药，并在4周内重新评估血清磷浓度。 ¹一旦血清磷浓度低于正常范围，应以约一半初始剂量（不超过40 mg）的降低剂量重新开始治疗。 ¹ （请参阅表3。）

限度

小儿患者

X连锁低磷血症

子Q

最小初始剂量：10毫克。 ¹最大剂量：90毫克。 ^1个

大人

X连锁低磷血症

子Q

最大90毫克。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

目前没有具体的剂量建议。 ^1个

肾功能不全

严重肾功能不全或终末期肾脏疾病：因骨代谢异常而禁忌使用。 ^1个

轻度或中度肾功能不全：目前无具体剂量建议。 ^1个

老年患者

没有具体的剂量建议；通常，谨慎选择剂量，在通常范围的低端开始治疗。 ^1个

Burosumab-twza注意事项

禁忌症

• 与口服磷酸盐补充剂和活化的维生素D类似物（例如骨化三醇）同时使用。 ^{1 8}

• 如果血清磷在正常年龄范围内或超过正常范围，则启动药物。 ^1个

• 严重肾功能不全或终末期肾脏疾病。 ^1个

警告/注意事项

敏感性反应

过敏反应

过敏反应（如皮疹，荨麻疹）报道。 ^{1 3 4 12}一般轻度或中度，不需要停药。 ^{1 4}

如果发生严重的超敏反应，则停用burosumab，并开始适当的治疗。 ^1个

高磷血症和肾钙化的风险

血清磷浓度超过ULN升高可能与肾钙化病风险增加有关。 ^1个

如果发生高磷酸盐血症，可能需要中断治疗并降低剂量。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量。）

注射部位反应

据报告有注射部位反应（例如荨麻疹，红斑，皮疹，肿胀，瘀伤，疼痛，瘙痒，血肿）。 ¹反应一般是轻度的，在注射后≤1天发生，持续1-3天，无需治疗，几乎在所有情况下都可以缓解。 ^1个

监视注射部位的反应。 ¹如果发生严重的注射部位反应，请停止burosumab的使用，并开始适当的治疗。 ^1个

免疫原性

在某些患者中检测到预先存在的抗burosumab抗体。 ¹在基线抗体阴性的患者中未检测到抗burosumab抗体； ^{1 4}然而，抗体形成的发生率可能被低估，因为burosumab-twza可以干扰检测。 ¹抗burosumab抗体的临床相关性未知。 ^1个

特定人群

怀孕

没有关于孕妇使用的数据。 ^1个

穿过猴子的胎盘。 ¹没有证据表明猴子会致畸或对产前和产后生长（包括后代存活）产生不利影响；由于影响发生在最高暴露水平，并伴有母体高磷酸盐血症和胎盘矿化，因此晚期胎儿丢失和早产增加并不被认为具有临床风险。 ^1个

如果在怀孕期间使用，请在整个怀孕期间监测血清磷浓度。 ¹向Kyowa Kirin，Inc.报告接受burosumab-twza的患者的妊娠。不良事件报告专线为888-756-8657。 ^1个

哺乳期

尚不知道burosumab是否散布到牛奶中，是否会影响母乳喂养的婴儿（例如，通过局部胃肠道暴露或有限的全身性暴露）或影响牛奶产量。 ¹考虑母乳喂养的好处和妇女对该药物的临床需求，以及该药物或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。 ^1个

儿科用

<1岁以下的小儿患者未确定安全性和有效性。 ^1个

在2项开放标签研究中确定的安全性和有效性对52位5至12岁的儿童和13位1至4岁的X连锁性低磷血症儿童进行了研究。 ^{1 3 12}对13岁以下儿童的研究支持了青少年的功效；使用成人和儿童药代动力学/药效学数据的建模和模拟得出的青少年剂量。 ^1个

在药代动力学上没有临床上重要的与年龄相关的差异。 ^{1 9}

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。 ¹谨慎选择剂量。 ^1个

在药代动力学上没有临床上重要的与年龄相关的差异。 ^1个

肝功能不全

肝功能损害对药代动力学的影响尚不清楚。 ^1个

肾功能不全

因矿物质代谢异常而严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者禁用。 ^1个

肾功能不全对药代动力学的影响尚不清楚。 ^1个

常见不良反应

小儿患者：头痛， ^{1 3 12}注射部位反应， ^{1 3 12}呕吐， ^{1 3 12}发热， ^{1 3 12}肢体疼痛， ^{1 3 12}维生素D浓度降低， ¹皮疹， ^{1 3}牙痛， ^{1 12}肌痛， ^{1 3}牙齿脓肿， ^{1 12}头晕。 ^1个

成人：背痛， ^{1 4}头痛， ^{1 4}牙齿感染， ¹新的或恶化的不安腿综合征， ^{1 4}维生素D浓度降低， ¹头晕， ^{1 4}便秘， ¹高磷血症。 ^{1 4}有些患者需要进行脊柱外科手术，通常是为了使先前存在的椎管狭窄发展。尚不知道Burosumab是否会加重X连锁性低磷血症的成年人的椎管狭窄或脊髓受压。 ^1个

Burosumab-twza的相互作用

迄今为止，尚无正式的药物相互作用研究。 ^1个

特殊药物

Burosumab-twza药代动力学

吸收性

生物利用度

次Q注射后，绝对生物利用度接近100％。 ^{7 10}

在0.1–1 mg / kg的剂量范围内表现出线性药代动力学。 ^1个

平均血药浓度峰值时间为8-11天。 ^{1 10}

持续时间

次Q注射的作用时间比静脉注射更长。 ¹⁰

分配

程度

不知道是否分配到人乳中。 ^1个

特殊人群

分布量随体重增加。 ^1个

消除

代谢

确切的途径没有特征；但是，预计会降解为小肽和氨基酸。 ¹不太可能涉及肝机制。 ⁹

半衰期

次Q注射后的吸收半衰期：大约2天。 ⁷

消除半衰期：大约13-19天。 ^{1 7 10}

特殊人群

清除率随体重增加。 ^1个

年龄基本上不会影响药代动力学。 ^{1 9}

稳定性

存储

肠胃外

注射

2–8°C。 ¹存放在原始纸箱中以防光照，直到使用。 ¹请勿冻结或摇动。 ^1个

动作

• 与骨源性激素FGF23结合，后者调节磷酸盐的体内稳态，控制肾脏中磷酸盐的重吸收，还调节肾脏活化维生素D的限速酶1α-羟化酶的表达^{。1 3 4 6}

• 在X连锁性低磷血症中，磷酸调节内肽酶同系物X连锁（ PHEX ）基因的功能丧失突变导致过量的FGF23以及由此导致的肾小管磷酸盐重吸收抑制和肾脏1,25-二羟基维生素D，肾脏合成磷酸盐浪费，并损害骨矿化。 ^{1 3 4 6 9}

• Burosumab在N末端结构域结合完整的FGF23和FGF23多肽片段，恢复肾磷酸盐的重吸收并增加1,25-二羟基维生素D的血清浓度^{。1 10 11}

• 反应的幅度和持续时间与剂量有关。 ^{9 10 11}肾小管磷酸盐的重吸收，血清磷浓度和1,25-二羟基维生素D浓度随着药物暴露的增加而线性增加。 ^{1 7 11}随着药物的消除，血清磷浓度增加回到基线。 ^1个

• 药物启动后观察到的血清总FGF23升高； ^{1 7}临床意义尚不清楚， ¹但一些研究人员认为这可能表明长期治疗需要更高剂量。 ⁷

给病人的建议

• 过敏反应的风险。 ¹如果发生此类反应（例如皮疹，注射部位皮疹，荨麻疹），请联系临床医生。 ^1个

• 注射部位反应的风险。 ¹如果发生此类反应（例如红斑，皮疹，肿胀，青肿，疼痛，瘙痒，荨麻疹，血肿），请联系临床医生。 ^1个

• 新发或加剧的不安腿综合征的风险。 ¹如果发生这种反应，请联系临床医生的患者。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹报告妊娠对制造商不良事件报告热线的重要性，电话为888-756-8657。 ¹ （请参阅“注意事项”下的怀孕。）

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

发行受到限制。 ^{14 15} （请参阅剂量和管理中的限制分发。）

对于消费者

适用于burosumab：皮下溶液

需要立即就医的副作用

除所需的作用外，burosumab可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用burosumab时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 出血，起泡，灼热，发凉，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
• 骨畸形
• 呼吸困难
• 快速的心跳
• 发热
• 频繁的骨折
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 嘶哑
• 心律不齐
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 情绪或精神变化
• 手，臂，脚，腿或脸的肌肉抽筋
• 口，指尖或脚周围麻木和刺痛
• 手臂或腿部疼痛
• 皮肤发红
• 癫痫发作
• 增长放缓
• 胃痉挛
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 胸闷
• 震颤
• 呼吸困难或吞咽

不需要立即就医的副作用

Burosumab可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 小腿疼痛或不适，或小腿爬行的感觉
• 背疼
• 排便困难（凳子）
• 移动困难
• 头晕
• 头痛
• 肌肉疼痛，抽筋，疼痛或僵硬
• 牙疼
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于burosumab：皮下溶液

一般

小儿患者最常报告的不良反应包括注射部位反应，呕吐，发热和四肢疼痛。在成年患者中，已经报告了腰痛，牙齿感染，不安腿综合征，头晕和便秘。在成人和儿科患者中，都有头痛和维生素D减少的报道。 ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：维生素D下降（高达37％）

常见（1％至10％）：血磷增加

据报道，在临床试验中有6％的成年患者血磷增加。儿科临床试验中没有血磷增加的报道。

胃肠道

非常常见（10％或更多）：呕吐（最高48％），牙痛（最高23％），脓肿（最高34％），龋齿（最高31％），腹泻（最高24％） ，便秘（高达17％）

常见（1％至10％）：恶心

过敏症

在儿科患者中，被认为是潜在的超敏事件的频率更高的事件包括皮疹（22％），注射部位皮疹（6％）和荨麻疹（5％）。在成年患者中，研究组和安慰剂组中约有6％的患者出现轻度或中度超敏反应，不需要停药。

未报告频率：过敏反应

皮肤科

皮疹包括瘙痒，斑丘疹和脓疱疹

很常见（10％或更多）：皮疹（高达27％）

肌肉骨骼

X连锁性低磷血症（XLH）的成年人常见椎管狭窄。在2/3期研究中，有6名患者（n = 176）接受了脊柱外科手术，因为该手术似乎涉及先前存在的椎管狭窄的进展。尚不清楚治疗是否会加剧椎管狭窄或脊髓压迫。

非常常见（10％或更多）：肢体疼痛（最高46％），肌痛（最高17％），背部疼痛（15％）

常见（1％至10％）：脊柱外科

其他

很常见（10％或更高）：发热（高达55％）

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位反应（高达67％）

注射部位的反应包括注射部位的红斑，瘙痒，肿胀，疼痛，皮疹，瘀伤，变色，不适，血肿，出血，硬结，黄斑和荨麻疹

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（高达73％），头晕（高达15％），不安腿综合症（12％）

呼吸道

很常见（10％或更多）：咳嗽（高达52％）

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

家族性低磷血症的成人剂量

初始剂量：每4周皮下注射1 mg / kg（四舍五入至最接近的10 mg）
最大剂量：90毫克

服药后2个月的前3个月测量血磷，然后按照临床指示进行
维持剂量：对于正常范围内的血清磷水平，继续以相同剂量

对于超出正常范围的血清磷水平：在4周内停止下一次剂量并重新评估血清磷水平；当血清磷水平降至正常范围以下时，以大约起始剂量的一半重新开始治疗，如下所示：
-先前剂量：40毫克;重新起始剂量：20 mg
-先前剂量：50毫克;重新起始剂量：20 mg
-先前剂量：60毫克;重新起始剂量：30 mg
-先前剂量：70毫克;重新起始剂量：30 mg
-先前剂量：80或90毫克;重新起始剂量：40 mg

评论：
-治疗开始前1周停止口服磷酸盐和活性维生素D类似物。
-监测25-羟基维生素D的水平；补充胆钙化固醇或麦角钙化固醇，将25-羟基维生素D水平维持在正常年龄范围内。
-任何剂量变化后2周应重新评估血清磷；不要每隔4周更频繁地调整剂量

用途：X连锁低磷血症的治疗。

家族性低磷血症的常用儿科剂量

6个月以上：
-体重少于10千克：每2周皮下注射1毫克/千克（四舍五入至最接近的1毫克）
-体重10公斤或以上：每2周皮下注射0.8毫克/公斤（四舍五入至最接近的10毫克）
最低剂量：10毫克
最大剂量：90毫克

-在头3个月中，每4周测量一次空腹血清磷，然后按照临床指示进行
-维持剂量：继续保持血清磷水平高于年龄参考范围下限并低于5 mg / dL的剂量；增加和减少可以如下进行：

剂量增加：
-体重少于10公斤：如果血清磷低于年龄的参考范围，则每2周皮下增加至1.5毫克/公斤（四舍五入至最接近的1毫克）；如果需要，可每两周皮下增加最大剂量至2 mg / kg（四舍五入至最接近的1 mg）
-体重10千克或更大：如果血清磷低于年龄的参考范围，则可每2周逐步将剂量逐步提高至皮下注射约2 mg / kg（请参阅剂量调整部分，了解建议的剂量步骤）

剂量减少：
-对于血清磷水平超过年龄参考范围的患者：停药，并在4周内重新评估血清磷水平；当血清磷低于参考年龄范围时可重新开始治疗

重新开始治疗：
-体重少于10千克：每2周皮下注射0.5毫克/千克（四舍五入至最接近的1毫克）
-体重10公斤或以上：
-前剂量：10毫克;重新起始剂量：5 mg
-先前剂量：15 mg，20 mg或30 mg；重新起始剂量：10 mg
-先前剂量：40毫克或50毫克;重新起始剂量：20 mg
-先前剂量：60毫克或70毫克;重新起始剂量：30 mg
-先前剂量：80或90毫克;重新起始剂量：40 mg
-调整剂量4周后重新评估血清磷水平；如果水平仍然低于年龄的参考范围，则按照血清磷水平低于参考范围所述增加剂量

评论：
-治疗开始前1周停止口服磷酸盐和活性维生素D类似物。
-监测25-羟基维生素D的水平；补充胆钙化固醇或麦角钙化固醇，将25-羟基维生素D水平维持在正常年龄范围内。
-调整剂量后4周应测量血清磷水平；不应比每4周更频繁地调整治疗。

用途：X连锁低磷血症的治疗。

肾脏剂量调整

儿科：
-严重肾功能不全（eGFR 15至29 mL / min / 1.73 m2）或ESRD（eGFR小于15 mL / min / 1.73 m2）：禁忌
成人：
-严重肾功能不全（CrCl 15至29 mL / min）或ESRD（CrCl小于15 mL / min）：禁忌

肝剂量调整

不建议调整

剂量调整

剂量调整不应超过每4周一次：

剂量增加：
对于体重磷超过10千克或更高且年龄低于参考范围的患者：按以下步骤每2周逐步增加剂量至约2毫克/千克。
-体重10到14公斤：起始剂量：10毫克；首剂增加至15毫克；第二次剂量增加至20 mg
-体重15至18公斤：起始剂量：10毫克；首次剂量增加至20毫克；第二次剂量增加至30毫克
-体重19到31公斤：起始剂量：20毫克；首剂增加至30毫克；第二次剂量增加至40毫克
-体重32至43公斤：起始剂量：30毫克；首次剂量增加至40毫克；第二次剂量增加至60毫克
-体重44到56公斤：起始剂量：40毫克；首次剂量增加至60毫克；第二次剂量增加至80毫克
-体重57至68公斤：起始剂量：50毫克；首剂增加至70毫克；第二次剂量增加至90毫克
-体重69公斤或以上：起始剂量：60毫克；第一剂量增加至90毫克；第二次剂量增加至90毫克
最大剂量：90毫克

根据空腹血清磷水平，可能需要中断剂量和/或降低剂量：请参阅剂量部分

预防措施

禁忌症：
-由于存在高磷酸盐血症的风险，因此与口服磷酸盐和/或活性维生素D类似物（例如骨化三醇，帕立骨化醇，多氧钙化醇，骨化二醇）同时使用
-当血清磷在正常年龄范围内或之上时开始治疗
-严重肾功能不全或ESRD，因为这些情况与矿物质代谢异常有关

小于6个月的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

禁忌严重肾功能不全和ESRD，因为这些情况与矿物质代谢异常有关

其他的建议

行政建议：
-由医护人员皮下注射
-旋转注射部位（上臂，大腿上部，臀部或腹部的任何象限）；请勿在痣，疤痕或皮肤嫩挫伤，发红，坚硬或不完整的部位注射
-每个注射部位的最大体积为1.5 mL；如果需要更大的体积，将剂量分成两个不同的部位

错过剂量：如果错过剂量，请尽快以规定剂量恢复；可以在预定治疗日期的任意3天进行治疗

储存要求：
-将冷藏（36F至46F [2C至8C]）冷藏在原始纸箱中，直到使用为止
-不要冷冻或摇动小瓶
-单剂量小瓶；丢弃未使用的产品

一般：
-这是第一种被批准用于治疗X连锁性低磷血症（XLH）的疗法。
-治疗开始前1周应停止口服磷酸盐和活性维生素D类似物。
-可能需要补充胆固醇或麦角钙化固醇，以将25-羟基维生素D的水平维持在正常年龄范围内。

监控：
-在基线时，调整剂量后的第4个月和临床指征（儿科）的最初3个月，每4周测量空腹血清磷水平；基线，前3个月每月一次（给药后2周测量），调整剂量后2周以及临床指示（成人）
-监测25-羟基维生素D的水平
-监测注射部位的反应

患者建议：
-如果患者出现超敏反应或注射部位反应，应指导患者与医疗保健提供者联系；或不安腿综合征的新症状或恶化症状。
-应指示患者不要使用任何口服磷酸盐和/或活性维生素d类似物产品。
-如果孕妇怀孕或考虑怀孕，应与医疗人员联系；怀孕应通过1-888-756-8657向制造商的不良事件报告热线报告。