舍诺达尔

描述

藜二醇是鹅去氧胆酸的天然名称，鹅去氧胆酸是一种天然存在的人胆汁酸。它是一种苦味白色粉末，由可溶于甲醇，丙酮和乙酸的结晶和无定形颗粒组成，几乎不溶于水。它的化学名称是3α，7α-二羟基-5β-cholan-24-oicacid（C 24 H 40 O 4 ），分子量为392.58，结构如下：

用于口服的藜芦二醇薄膜衣片含有250毫克的藜芦醇。

非活性成分：预糊化淀粉；二氧化硅;微晶纤维素，淀粉羟乙酸钠；和硬脂酸镁；薄膜涂层包含：乳油状的YS-2-7035 [由甲基纤维素和甘油组成]和十二烷基硫酸钠

临床药理学

在治疗剂量下，胡诺糖醇可抑制胆固醇和胆酸的肝合成，并在扩大的胆汁酸库中逐渐取代胆甾醇和其代谢产物脱氧胆酸。在胆囊造影显示胆囊的情况下，这些作用会导致胆汁胆固醇的去饱和和射线可透胆固醇胆结石的逐渐溶解。藜芦醇对不透射线（钙化）的胆结石或不透射线的胆汁色素结石没有影响。

藜二酚从小肠中被很好地吸收，并被肝脏吸收，在那里被转化为牛磺酸和甘氨酸结合物并被分泌到胆汁中。由于首过肝脏清除率达60％至80％，因此，鼠尾草二醇的体池主要存在于肝肠循环中；人参二醇治疗期间血清和尿胆汁酸水平未受到明显影响。

在稳态下，接近每日剂量的几丁质二醇逃逸到结肠，并通过细菌作用转化为石胆酸。粪便中约有80％的胆甾醇排泄；其余的则在肝脏中被吸收并转化为吸收不佳的磺酰胆酚结合物。在人参二醇治疗期间，胆汁石胆酸仅有少量增加，而粪便胆汁酸增加了三至四倍。

藜芦醇在许多动物物种中都具有明确的肝毒性，包括接近人类剂量的亚人类灵长类动物。尽管理论上的原因是代谢产物，石胆酸，一种成熟的肝毒素，并且人类具有硫酸化和消除该物质的有效机制，但有一些证据表明，已证明的肝毒性部分是由于天竺葵二醇本身。从化学和形态学上讲，胆石酸的肝毒性表现为胆汁淤积。

人有能力形成石胆酸的硫酸盐结合物。变异的个体之间这种能力尚未很好地建立和最近发布的报告认为，谁开发chenodiol诱导血清氨基转移酶升高的患者石胆酸的差sulfators（见 不良反应 和 警告） 。

一般临床结果：

胆汁去饱和和胆固醇胆结石的临床溶解均与剂量有关。在全国性胆结石合作研究（NCGS）中，每个治疗组的305位患者中，每天服用375 mg和750 mg的安慰剂和天冬二醇的比例分别占入选受试者的0.8％，5.2％和13.5％。超过24个月的治疗。使用比NCGS中使用的剂量更高的剂量进行的无对照临床试验显示，接受服用13至16 mg / kg / day体重剂量并持续24个月的入组患者，其完全溶出率为28％至38％。在一项使用15 mg / kg /天的前瞻性试验中，接受治疗超过六个月（n = 86）的31％的手术风险患者实现了完全确认的溶出度。

在具有某些预处理特征的亚组中，用三氢萘二醇处理所观察到的结石溶解率更高。在NCGS中，具有小的{直径小于15毫米}射线可透性结石的患者，在750 mg /天时观察到的完全溶解率约为20％。在使用13至16 mg / kg /天剂量的扁桃二醇的不受控制的试验中，小的可透过射线的结石的完全溶解率为42％至60％。小漂浮性结石患者的溶出度甚至更高。 （见可漂浮与Nonfloatable石头，下文）。一些肥胖患者和偶尔体重正常的患者，即使出于未知原因，即使以高达19 mg / kg / day的剂量的扁桃醇剂量也无法达到胆汁饱和。虽然一般而言，随着人均二醇含量的增加，溶解度会更高，但剂量太低会增加胆囊切除术的发生率（请参阅“不良反应” ）。

完全确认的溶出后，约50％的患者在五年内结石复发。尽管已证明用山no二醇进行的再处理可以成功溶解一些新形成的结石，但再用的适应症和安全性尚不明确。血清氨基转移酶升高和腹泻在所有临床试验中均很明显，并且与剂量相关（请参阅不良反应和 警告 部分以获取完整信息）。

漂浮与不漂浮的石头

在临床试验中的一个主要发现是，就自然病史和对人为二醇的反应而言，可漂浮和不可漂浮的石头之间存在差异。在国家合作性胆结石研究（NCGS）的两年过程中，安慰剂治疗的漂浮性结石患者（n = 47）的胆道疼痛和胆囊切除术发生率显着高于非漂浮性结石患者（n = 258）（47％）分别为27％和19％对4％）。与可安慰剂相比，使用安慰剂的白藜芦醇治疗（750 mg /天）可显着减少胆道疼痛和胆囊切除率（分别为27％对47％和1.5％对19％）。在一项使用15 mg / kg /天的非对照临床试验中，有70％的小（小于15 mm）可漂浮结石（n = 10）的患者已完全证实溶出。

在患有不易结石的患者的NCGS中，人参二醇没有产生胆道疼痛的减轻，并且显示出增加胆囊切除率的趋势（8％对4％）。螯合二醇的剂量低于10 mg / kg时，这一发现更为明显。在不可抗结石和胆汁痛史的患者亚组中，在胡诺醇治疗期间胆囊切除术和氨基转移酶升高的发生率最高。除具有可治疗性胆道疼痛的NCGS亚组外，漂浮性或不可漂浮性结石患者中与剂量相关的氨基转移酶升高和腹泻的发生频率相同。在上述的非对照临床试验中，27％的不易燃结石患者（n = 59）已完全确认溶出，包括35％的小（小于15 mm）（n = 40）患者和11％的大的不易燃患者石头（n = 19）。

在916例接受NCGS治疗的患者中，有17.6％的患者在使用碘酸进行口腔胆囊造影时发现呈直立状结石（水平X射线束）漂浮在充满染料的胆汁中。其他研究人员报告了类似的发现。在没有染料的情况下，无法通过超声检查发现可漂浮的结石。化学分析表明，漂浮的石头基本上是纯胆固醇。

其他射线照相和实验室特征：射线可透的结石可能具有边缘或不透明中心，代表钙化。色素结石和部分钙化的射线可透性结石对酒石酚没有反应。如果在口腔胆囊造影中不明显，有时可以在平片X射线中检测到微妙的钙化。在不易燃的结石中，胆固醇结石比色素结石更易光滑表面，直径小于0.5厘米，且数量少于10个。随着结石大小和体积的增加，在24个月内溶解的可能性降低。溶血性疾病，慢性酒精中毒，胆汁性肝硬化和细菌侵入胆汁系统易导致色素胆结石形成。碱性磷酸盐升高的患者应怀疑原发性胆汁性肝硬化的色素结石，特别是如果存在抗线粒体抗体阳性的患者。吸出的胆囊胆汁中存在微小胆固醇晶体，胆汁脂质分析表明胆固醇超饱和，增加了结石为胆固醇结石的可能性。

患者选择

手术风险评估；手术具有立即和永久清除结石的优势，但风险很高。在某些患者中。约有5％的经胆囊切除手术的患者残留症状或保留了普通导管结石。手术风险的范围随年龄和胆石症以外疾病的存在而变化。美国国家氟烷研究（JAMA，1968，197：775-778）的部分结果列表显示如下：该研究包括27,600个胆囊切除术。

年龄在49岁以下，身体健康或仅患有中度全身性疾病的女性患病率最低（0.054％）；所有类别的男性手术死亡率均是女性的两倍。普通导管勘探在所有类别中的费率翻了两番；发病率每过十年就会上升，而在患有严重或极端系统性疾病的所有类别中，发病率都会增加十倍甚至更多倍。

相对而言，需要治疗的年轻患者可能要比用切诺二醇更好地进行手术治疗，因为即使成功，也可以用扁桃二醇进行治疗，而且复发率很高。反复进行扁桃二醇治疗对肝脏毒性，肿瘤形成的长期后果和胆固醇水平升高尚不清楚。

警惕的等待的优势是无需进行任何治疗。对于无症状或症状轻微的结石患者，中度至重度症状或胆结石并发症的发生率估计为每年2％至6％，导致五年累计发生率达到7％至27％。对于已经出现症状的患者，该比率可能更高。

适应症和用途

对于在不透明的胆囊中具有射线可透性结石的患者，可以使用白藜芦醇，除了由于全身性疾病或年龄而增加手术风险的患者外，将进行选择性手术。如果石头是漂浮的或小的，成功溶解的可能性就更大。对于不易结石的患者，溶出的可能性较小，应增加体重，以免因治疗失败而导致更多紧急手术导致延误。未确定24个月以上的使用安全性。藜二醇不会溶解钙化（不透射线）或不透射线的胆汁色素结石。

禁忌症

在已知的肝细胞功能障碍或胆管异常（例如肝内胆汁淤积，原发性胆汁性肝硬化或硬化性胆汁淤积）存在时，禁止使用扁桃二醇。连续两次单次染发后确认为不可见的胆囊；不透射线的石头；或胆结石并发症或胆囊手术的令人信服的原因，包括不缓解的急性胆囊炎，胆管炎，胆道梗阻，胆结石胰腺炎或胆道胃肠瘘。

怀孕类别X：

给予孕妇时，藜二酚可能会造成胎儿伤害。从怀孕的第21天到第45天，给予雌性恒河猴60至90 mg / kg /天（严重的人类推荐最大剂量MRHD的4至6倍）的胎儿发生严重的肝，肾和肾上腺损害。肝狒狒也发生在新生狒狒中，其母亲在怀孕期间均接受了18至38 mg / kg（是MRHD的1至2倍）。未观察到胎儿畸形。在大鼠和仓鼠的生殖研究中，胎儿​​肝损伤和胎儿异常均未发生。目前没有可用的人类数据。怀孕或可能怀孕的妇女禁用禁忌二醇。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

警告

安全使用人均二醇取决于对没有既往肝病的患者的选择以及对血清氨基转移酶水平的忠实监测以检测药物诱导的肝毒性。氨基转移酶升高超过正常上限的三倍时，需要2％至3％的患者停止使用香诺糖醇。尽管临床和活检研究尚未显示暴发性病变，但偶尔的患者可能会发展为严重肝病的可能性仍然存在。据报道，三名患者在服用三羟萘二醇时有慢性活动性肝炎的生化和组织学照片，分别为375 mg /天或750 mg /天。两名患者在13和17个月内生化异常自发恢复正常。在第三次用泼尼松治疗17个月后。没有进行活检。并且无法确定药物的因果关系。另一例活检患者由于转氨酶水平升高而终止治疗，肝活检被解释为显示出活性药物肝炎。

一名患有硬化性胆管炎，胆汁性肝硬化和黄疸病史的患者在用经诺丁二醇治疗肝总管结石时死亡。治疗前，血清氨基转移酶和碱性磷酸酶水平是正常上限的两倍以上。在一个月之内，他们恢复到正常的十倍以上。当患者因晚期肝功能衰竭和大肠杆菌性腹膜炎而住院时，停用七醇。第八周死亡。不能排除松果糖醇对致命结果的影响。

流行病学研究表明，胆汁酸可能会导致人类结肠癌，但缺乏直接的证据。在动物模型中，胆囊酸，包括胡诺醇和石胆酸，没有致癌潜力，但已显示，与某些已知致癌物一起使用时，胆汁酸会增加肿瘤的数量。不能排除在不同的易感人群中人参二醇治疗可能导致结肠癌的可能性。

预防措施

给患者的信息

应告知患者定期检查对肝功能检查和口服胆囊造影（或超声检查）以监测结石溶解的重要性；应该让他们知道胆结石并发症的症状，并警告他们立即将这种症状报告给医生。应该指导患者在整个长期的治疗过程中促进忠实遵守剂量方案的方法，并在出现腹泻发作时暂时减少剂量。

药物相互作用

胆汁酸螯合剂，例如胆甾醇胺和胆甾醇，可通过降低其吸收来干扰藜芦醇的作用。铝基抗酸剂已显示在体​​外吸收胆汁酸，并有望以与螯合剂相同的方式干扰藜芦醇。雌激素，口服避孕药和合作药物（可能还有其他降脂药）会增加胆汁胆固醇的分泌，因此胆固醇胆结石的发生可能抵消了藜芦醇的有效性。

由于它的肝毒性，香茅二醇会影响香豆素及其衍生物的药效，从而导致凝血酶原时间和出血量的意外延长。应当慎重监测接受人均二醇和香豆素或其衍生物联合治疗的患者。如果观察到凝血酶原时间延长，应重新调整香豆素的剂量，使凝血酶原时间为正常值的1½至2倍。如有必要，应停止使用奇诺二醇

致癌，诱变，生育力受损

一项为期两年的对鼠尾草二醇的口服研究未能显示出在15至60 mg / kg /天的测试水平（最大推荐人剂量MRHD的1至4倍）的致癌潜力。据报道，在长期研究中，向大鼠口服最高剂量为600 mg / kg /天（是MRHD的40倍）和向小鼠注射1000 mg / kg /天（是MRHD的65倍）的山no二醇会诱发良性和恶性雌性大鼠的肝细胞肿瘤和雌性大鼠和雄性小鼠的胆管瘤。对小鼠（125至250 mg / kg /天）和大鼠（250和500 mg / kg /天）中的石胆酸（一种主要的山no二醇代谢产物）进行了为期两年的研究，发现它不是致癌物质。据报道，对鸡的饮食饮食中会引起肝腺瘤样增生。

怀孕

怀孕类别X：请参阅禁忌症。

护理母亲

尚不知道在人类温和的条件下是否存在人间二醇的排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此，对哺乳期母亲服用山no二醇时应格外小心。

儿科用

尚未证实儿童均一醇的安全性和有效性。

不良反应

肝胆： 30％或更多使用推荐剂量的藜芦醇治疗的患者发生剂量相关的血清氨基转移酶（主要是SGPT）升高，通常不伴有碱性磷酸酶或胆红素升高。在大多数情况下，这些升高是轻微的（实验室正常上限的1.5至3倍）并且是短暂的，尽管继续服用该药物，但在六个月内恢复到正常范围内。在2％至3％的患者中，SGPT水平升至实验室正常上限上限的三倍以上，在接受该药物挑战后再次出现，并需要中止糖醇治疗。撤去扁桃醇后酶水平恢复正常（参见 警告）。

在用人参二醇治疗9个月和24个月之前和之后进行的肝活检的形态学研究表明，在人参二醇治疗之前，有63％的患者有肝内胆汁淤积的迹象。几乎所有的治疗前患者都有电子显微镜异常。到治疗的第9个月，对三分之二的患者进行复查显示肝内胆汁淤积体征的发生率为89％。第九个月的89例患者中有2例在小管膜上有胆石样样病变，尽管在继续治疗的情况下没有临床酶异常，并且2型光学显微镜参数没有变化。

胆囊切除术率增加：如果分配低剂量的扁桃二醇（375 mg /天），则比接受安慰剂或大剂量的扁桃二醇（750 mg /天）的NCGS患者在治疗前有胆痛史的患者在研究期间胆囊切除率更高。 。与低剂量的几丁二醇的关联虽然不是很明显的病因，但提示不能服用高剂量的几丁二醇的患者胆囊切除术的风险可能更高。

胃肠道：在30％至40％的经千屈二醇治疗的患者中曾发生过与剂量有关的腹泻，并且可能在治疗期间的任何时间发生，但最常见于开始治疗时。通常，腹泻是轻度的，半透明的，耐受性良好的，并且不会干扰治疗。 10％至15％的患者需要减少剂量，而在一项对照试验中，其中约一半需要永久性减少剂量。抗腹泻药已被证明对某些患者有用。

预计约有3％的患者会因无法控制腹泻而停止使用替诺二醇。稳定的上腹部疼痛伴典型的石尿症（胆绞痛）恶心通常可与药物性腹泻的腹部绞痛区分开来。

其他不常见的胃肠道副作用包括紧迫感，抽筋，胃灼热，便秘，恶心和呕吐，厌食，上腹窘迫，消化不良，肠胃气胀和非特异性腹痛。

血清脂质：在给予人糖醇期间，血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇可能会升高10％或更多：高密度脂蛋白（HDL）比例未见变化；据报道，女性血清甘油三酸酯水平有小幅下降。

血液学：在几例经千屈二醇治疗的患者中，白细胞计数从未降低，从未低于3000。所有患者均继续服用该药，未发生任何事件。

药物滥用与依赖

过量

尚未报告偶然或有意过量使用的几丁二醇。一名患者耐受4 gm /天（58 mg / kg /天），持续六个月而无任何事件。

剂量和给药

藜芦醇的建议剂量范围为13至16 mg / kg /天，分为早，晚两种剂量，从头两周的250 mg bid开始，此后每周增加250 mg / day，直到推荐或最大耐受剂量到达了。如果腹泻发生在剂量累积期间或治疗后期，通常可以通过临时调整剂量直至症状减轻来控制腹泻，此后通常可以耐受先前的剂量。剂量低于10 mg / kg通常无效，并且可能与胆囊切除术的风险增加相关，因此不建议使用。

监测肝功能检查的最佳频率尚不清楚。建议在每天二次服用扁桃二醇期间应每月监测一次血清氨基转移酶水平，此后每三个月监测一次。根据NCGS指南，如果持续时间较小（通常为正常上限的三倍的1.5到3倍），持续时间超过三到六个月。只有在氨基转移酶水平恢复到正常水平后，才停止使用二羟萘二醇；但是，让高程持续保持这样的间隔并不安全。如果海拔升高超过正常上限的三倍，则必须立即停用藜芦二醇，并且通常会在出现挑战时再次出现。

应当每六个月监测一次血清胆固醇。如果胆固醇升高到给定患者可接受的年龄调整限度以上，则可能建议停止使用舍诺二醇。

建议每隔六个月到九个月进行一次胆囊造影或超声检查以监测反应。继续服用陈二醇后，应通过重复测试确认完全溶解。大多数最终实现完全溶出的患者在首次接受治疗时会显示部分（或完全）溶出。如果在9到12个月内未见部分溶解，则大大降低了治疗孤独症的可能性；如果在18个月内没有反应，则应停止使用舍诺二醇。未确定24个月以上的使用安全性。

预计50％的病例在五年内会出现结石复发。确认溶解后，通常应停止治疗。建议进行系列胆囊造影或超声检查以监测复发情况，并牢记在开始另一疗程的扁桃二醇之前应建立放射线敏感性和胆囊功能。没有确定预防剂量；不建议降低剂量； 500毫克/天的结石复发率。据报道，低胆固醇或碳水化合物饮食和麸皮可以降低胆汁胆固醇。建议保持体重减轻，以防止结石复发。

供应方式

Chenodal®（藜芦醇片）以白色薄膜包衣的250 mg片剂形式出售，每瓶100瓶，NDC 68974-876-40一侧印有“ MP”，另一侧印有“ 250”。

储存在20 o C到25 o C（68 o F到77 o F）[请参阅USP控制的室温]。

分配在密闭的容器中。

制造用于：
Retrophin，Inc.
加利福尼亚州圣地亚哥92130
866-758-7068

06/15版

主要显示面板

NDC 68974-876-40
舍诺达尔
250毫克
100片
仅接收