Actigall说明

Actigall是一种胆汁酸，可以300毫克胶囊的形式出售，适合口服。

Actigall是熊二醇，USP（熊去氧胆酸），是一种天然存在的胆汁酸，在正常人的胆汁和某些其他哺乳动物的胆汁中少量发现。它是一种苦味白色粉末，易溶于乙醇，甲醇和冰醋酸。微溶于氯仿；微溶于乙醚；不溶于水。熊二醇的化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆聚糖-24-酸（C 24 H 40 O 4 ）。 USP脲二醇的分子量为392.57。其结构如下所示：

非活性成分：胶体二氧化硅，硬脂酸镁和淀粉（玉米）。明胶胶囊包含三氧化二铁，明胶和二氧化钛。胶囊上印有含黑色氧化铁的食用墨水。

Actigall-临床药理学

口服后，约90％的Actigall治疗剂量在小肠吸收。吸收后，熊毛二醇进入门静脉，并被肝脏从门血中有效提取（即具有较大的“首过”效应），在那里它与甘氨酸或牛磺酸结合，然后被分泌到肝胆管中。胆汁中的脲二醇在胆囊中浓缩，并由于对饮食的生理反应而引起的胆囊收缩，通过胆囊和总管排入胆囊胆汁的十二指肠。全身循环中仅出现少量的熊二醇，而很少的尿素则排泄到尿液中。该药物的治疗作用部位在肝脏，胆汁和肠腔中。

除缀合外，脲二醇不会被肝脏或肠粘膜明显改变或分解代谢。在肠肝循环的每个循环中，一小部分口服药物都会发生细菌降解。脲二醇可以在7-碳原子上被氧化和还原，分别生成7-酮-石脑油酸或石脑油酸。此外，在小肠中存在一些细菌催化的糖基和牛磺基熊去氧胆酸的结合。游离的熊二醇，7-酮-石胆酸和石胆酸相对不溶于水性介质，并且这些化合物中的大部分从远端肠道流失到粪便中。重吸收的游离熊二醇被肝脏重新结合。小肠中形成的石胆酸百分之八十排泄在粪便中，但被吸收的百分之二十在肝脏中的3-羟基硫酸化为相对不溶的胆甾醇结合物，后者排泄成胆汁并在粪便中丢失。在肝脏中，被吸收的7-酮-石脑油酸被立体定向​​还原为扁桃二醇。

在某些无法形成硫酸盐结合物的物种中，胆酸会导致胆汁淤积性肝损伤，并可能因肝衰竭而死亡。胆管腔中的二羟基胆汁酸（熊糖醇和扁桃糖醇）通过7-脱羟基化反应形成了胆酸。 7-去羟基化反应似乎是α-特异性的，即，香茅二醇比熊二醇更有效地7-脱羟基，并且对于等摩尔剂量的熊二醇和胡桃二醇，胆汁中出现的胆甾醇酸水平较低。人具有硫酸盐石胆酸的能力。尽管肝损伤并未与脲二醇治疗相关联，但某些个体可能会降低硫酸盐的能力，但尚未明确证明这种不足。

药效学

脲二醇可抑制肝脏的合成和胆固醇的分泌，还可以抑制肠道对胆固醇的吸收。它似乎对内源性胆汁酸的合成和分泌到胆汁中几乎没有抑制作用，并且似乎不影响磷脂向胆汁中的分泌。

通过重复给药，胆囊熊去氧胆酸的浓度在约3周内达到稳态。尽管不溶于水性介质，但在二羟基胆汁酸存在下，胆固醇可以至少两种不同的方式溶解。除了使胶束中的胆固醇增溶外，熊二醇还具有明显的独特作用，可导致胆固醇作为液晶在水性介质中的分散。因此，即使高剂量（例如15-18mg / kg /天）的施用不会导致尿二醇的浓度高于总胆汁酸池的60％，但是富含尿二醇的胆汁有效地溶解了胆固醇。熊二醇的总体作用是提高胆固醇饱和时的浓度水平。

脲二醇的各种作用相结合，使胆结石患者的胆汁从胆固醇沉淀变为胆固醇溶解，从而导致有助于胆固醇结石溶解的胆汁。

停止服用脲二醇后，胆汁中胆汁酸的浓度呈指数下降，在约1周内降至其稳态水平的5％至10％。

临床结果

胆结石溶解

根据临床试验结果，在8项研究中总共治疗了868例射线不透性胆结石患者（美国3例，涉及282例患者，英国1例，涉及130例患者，意大利4例，涉及456例患者），治疗期从6至Actigall剂量约5-20 mg / kg /天的78个月，Actigall剂量约8-10 mg / kg /天似乎是最好的剂量。 Actigall剂量约为10 mg / kg / day，在未选择的最大直径小于20 mm的未钙化胆结石治疗至2年的未选择患者中，约有30％可以预期完全溶解结石。治疗前有钙化胆结石的患者，或在治疗中出现结石钙化或胆囊不可视化的患者，以及最大直径大于20毫米的结石患者很少溶解其结石。在漂浮或可漂浮的结石患者（即胆固醇含量高的患者）中，胆结石溶解的机会最多可增加50％，对于最大直径小于20 mm的患者，其结石大小成反比。在81％直径最大5毫米的结石患者中观察到完全溶解。年龄，性别，体重，肥胖程度和血清胆固醇水平与Actigall溶石的机会无关。

在开始治疗之前通过口服胆囊造影进行非可视化胆囊手术并不是Actigall治疗的禁忌症（Actigall研究中非可视化胆囊患者的结石完全溶解率与可视化胆囊患者相似）。然而，在熊二醇治疗期间出现的胆囊不可视化预示着结石完全溶解失败，在这种情况下应停止治疗。

在用Actigall治疗开始的6个月内发生部分结石溶解似乎与进一步治疗最终结石完全溶解的可能性> 70％有关；在开始治疗的1年内观察到部分溶解表明完全溶解的可能性为40％。

在英国研究中，有8/27（30％）的患者在2年内观察到用Actigall治疗溶解后结石复发。在英国研究的16名患者中，结石先前已溶解于香诺糖醇上，但随后复发，其中11名已在Actigall上完全溶解。在使用尿二醇治疗结石完全溶解的5年内，多达50％的患者观察到结石复发。应当进行连续的超声检查，以监测结石的复发情况，同时要牢记，应在采取另一步Actigall疗程之前确定结石的射线透过性。尚未确定Actigall的预防剂量。

预防胆结石

在总共1,316名肥胖患者中进行了两项安慰剂对照，多中心，双盲，随机，平行分组的试验，以评估Actigall在预防快速减肥的肥胖患者中预防胆结石形成方面的作用。首次试验由1,004名体重指数（BMI）≥38的肥胖患者组成，他们通过非常低卡路里的饮食进行了为期16周的减肥。该试验的意向治疗分析显示，安慰剂组中有23％发生胆结石形成，而每天服用300、600或1200 mg Actigall的患者发生率分别为6％，3％和2％分别形成胆结石。这项为期16周的试验，安慰剂组的平均体重减轻为47 lb，而300、600和1200 mg / day的Actigall组分别为47、48和50lb。

第二项试验包括312名肥胖患者（BMI≥40），这些患者通过胃搭桥手术迅速减肥。该手术后的试验药物治疗期为6个月。该试验的结果表明，安慰剂组中有23％发生胆结石形成，而每天服用300、600或1200 mg Actigall的患者分别发生9％，1％和5％的胆结石发生率。在为期6个月的试验中，安慰剂组的平均体重减轻为64 lb，300、600和1200 mg / day的Actigall组分别为67、74和72lb。

替代疗法

警惕的等待

警惕的等待的好处是无需进行任何治疗。对于无症状或症状轻微的结石患者，中度至重度症状或胆结石并发症的发生率估计为每年2％至6％，导致5年内累积率达到7％至27％ 。对于已经出现症状的患者，该比率可能更高。

胆囊切除术

对于有症状胆结石的患者，手术具有立即和永久性清除结石的优势，但在某些患者中风险较高。约有5％的经胆囊切除手术的患者残留症状或保留了普通导管结石。手术风险的范围随年龄和胆石症以外疾病的存在而变化。

身体健康或仅患有中度全身性疾病且年龄在49岁以下的妇女手术死亡率最低（0.054）；所有类别的男性手术死亡率均是女性的两倍。普通管道勘探在所有类别中的费用翻了两番。发病率每过十年就会上升，而在患有严重或极端系统性疾病的所有类别中，发病率都会增加十倍甚至更多倍。

Actigall的适应症和用法

1. Actigall适用于最大直径小于20 mm的不透射线的，非钙化的胆囊结石的患者，将进行择期胆囊切除术，但由于全身性疾病，高龄，对全身麻醉的特异反应会增加手术风险，或者这些患者谁拒绝手术。未确定Actigall超过24个月的使用安全性。
   
2. Actigall适用于预防体重迅速减轻的肥胖患者的胆结石形成。

禁忌症

1. Actigall不会溶解钙化的胆固醇结石，不透射线的结石或不透射线的胆汁色素结石。因此，患有此类结石的患者不是Actigall治疗的候选人。
   
2. 胆囊切除术令人信服的原因包括不缓解的急性胆囊炎，胆管炎，胆道梗阻，胆结石性胰腺炎或胆道-胃肠道瘘管的患者不适合使用Actigall治疗。
   
3. 对胆汁酸过敏。

预防措施

肝脏检查

脲二醇疗法尚未与肝损害相关。已知天然的胆汁酸胆汁酸是具有肝脏毒性的代谢产物。该胆汁酸在肠内由熊毛二醇形成的效率和数量均比从几丁二醇中形成的胆汁酸低。胆酸通过硫酸盐在肝脏中解毒，尽管人似乎是一种有效的硫酸盐处理剂，但某些患者可能存在先天性或后天性硫酸盐缺乏症，从而使他们容易受到胆石酸引起的肝损害。

肝酶异常与Actigall治疗无关，事实上，Actigall已显示可降低肝脏疾病中肝酶的水平。但是，接受Actigall治疗的患者应在治疗开始时以及随后的特定临床情况所指示的情况下进行SGOT（AST）和SGPT（ALT）测量。

药物相互作用

胆汁酸螯合剂，例如胆甾醇胺和colestipol可能会通过降低其吸收来干扰Actigall的作用。铝基抗酸剂已显示在体外吸附胆汁酸，并有望以与胆汁酸螯合剂相同的方式干扰Actigall。雌激素，口服避孕药和氯贝特（可能还有其他降脂药）增加肝脏胆固醇的分泌，并促进胆固醇胆结石的形成，因此可能抵消Actigall的有效性。

致癌，诱变，生育力受损

熊去氧胆酸在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠的2年口服致癌性研究中进行了测试，日剂量为50、250和1000 mg / kg / day。它在小鼠中没有致瘤性。在大鼠研究中，雄性（p = 0.014，Peto趋势测试）和雌性（p = 0.004，Peto趋势测试）的肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发病率与剂量相关，具有统计学意义。进行了一项为期78周的大鼠研究，该研究采用直肠内滴注石胆酸和牛磺-脱氧胆酸，熊毛二醇和胡诺醇的代谢产物。仅这些胆汁酸不会产生任何肿瘤。当将两种代谢物与致癌剂共同给药时，观察到它们具有促肿瘤作用。流行病学研究的结果表明，胆囊切除术患者的胆汁酸可能参与了人类结肠癌的发病机制，但缺乏直接的证据。在Ames试验中，熊果二醇不致突变。据报道，日粮中胆石酸的施用会引起鸡肝腺瘤样增生。

怀孕

已在大鼠和兔子中进行了尿嘧啶剂量最高为治疗剂量200倍的生殖研究，并且没有发现在人类剂量为人类剂量的20至100倍时，生育力受损或对胎儿有害的证据。 -将兔子的人剂量（测试的最高剂量）增加一倍。在大鼠中使用100至200倍人类剂量的研究表明，受精率和产仔量有所降低。尚无关于孕妇中使用乌糖二醇的充分且得到良好控制的研究，但Actigall试验期间，在怀孕的头三个月中有4名妇女无意中暴露于治疗剂量的药物中，因此没有证据表明对胎儿有影响或刚出生的婴儿。尽管似乎不太可能，但不能排除熊糖醇会造成胎儿伤害的可能性。因此，不建议在怀孕期间使用该药物。

护理母亲

尚不知道人乳中是否会分泌熊二醇。由于许多药物是从人乳中排出的，因此，将Actigall给予哺乳母亲时应格外小心。

儿科用

尚未确定Actigall在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在Actigall的全球临床研究中，约14％的受试者年龄在65岁以上（约3％的年龄在75岁以上）。在现有临床试验的亚组分析中，年龄大于56岁的患者的完全溶出率与年轻人群相比没有统计学上显着不同。没有发现与年龄有关的安全性和有效性差异。其他报告的临床经验尚未发现老年和年轻患者的反应差异。但是，不能排除某些服用Actigall的老年患者在疗效上的微小差异和更高的敏感性。因此，建议在该人群中谨慎用药。

不良反应

在所有组中，不良经历的性质和频率都是相似的。

下表提供了所报告的发生率为5％的不良经历的完整列表：

过量

尚未有关于Actigall的意外或故意过量服用的报道。 7名患者已耐受6至37个月的Actigall剂量，剂量范围为16至20 mg / kg /天。在7至10天之内，给大鼠提供的熊二醇的LD 50超过5000 mg / kg，而给小鼠则超过7500 mg / kg。严重过量服用Actigall的最可能表现可能是腹泻，应对症治疗。

Actigall剂量和给药

胆结石溶解

Actigall治疗不透射线胆囊结石的推荐剂量为8-10 mg / kg /天，分2或3剂分装。

在Actigall治疗的第一年，应以6个月的间隔获取胆囊的超声图像，以监测胆结石的反应。如果胆结石似乎已经溶解，则应继续进行Actigall治疗，并在1-3个月内通过重复超声检查确认溶解。最终最终完全溶解结石的大多数患者将在首次治疗时重新评估时显示部分或完全溶解。如果Actigall治疗12个月未见部分结石溶解，则成功的可能性将大大降低。

预防胆结石

Actigall预防快速减肥的患者预防胆结石的推荐剂量为600毫克/天（300毫克出价）。

如何提供Actigall

Actigall胶囊是不透明的白色和粉红色胶囊，黑色的一半印有“ Actigall”，另一半印有“ 300 mg”。

100瓶装带有防儿童进入的瓶盖。
（NDC 0023-6145-01 ）

储存在25°C（77°F）;允许在15°-30°C（59°-86°F）的范围内移动。

分配在密闭的容器（USP）中。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

仅Rx

发行人：

艾尔建美国公司

麦迪逊，新泽西州07940

©2018艾尔建（Allergan）。版权所有。

Actigall®是Allergan公司销售，LLC的注册商标。

眼力健®和它的设计是眼力，Inc.的商标。

修订日期：2018年5月

v1.0USPI6145

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NDC 0023-6145-01
Actigall®
（尿嘧啶，USP）胶囊
300毫克
100粒
仅Rx