奥卡利瓦

Ocaliva的适应症和用法

Ocaliva®指示用于在成人与熊去氧胆酸（UDCA）组合原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗响应不足于UDCA，或作为成人无法耐受UDCA单一疗法。

该适应症是根据碱性磷酸酶（ALP）的减少在加速批准下批准的[见临床研究（14） ] 。尚未确定生存或疾病相关症状的改善。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

奥卡利瓦剂量和给药

重要剂量和管理说明

• 在怀疑肝硬化的患者开始使用Ocaliva之前，使用诺模图（请参见表1 ）计算患者的得分，以确定其Child-Pugh分类（A，B或C）并确定适当的起始剂量（请参见表2）。 ） [参见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.1） ] 。

• 在Ocaliva治疗期间定期监测患者的生化反应，耐受性，PBC疾病进展，并重新评估Child-Pugh分类以确定是否需要调整剂量。
• 对于进展为晚期疾病的患者（例如，从Child-Pugh A级到Child-Pugh B级或C级），酌情将给药频率从每天一次减少到每周一次[请参见剂量和给药方法（2.2） ] 。

推荐剂量方案

为患者Ocaliva的推荐起始剂量和滴定给药方案谁没有达到足够的生化反应UDCA的合适的剂量为至少1年或不耐受UDCA [见临床研究（14） ]是取决于疾病阶段，如表2所示：

• 非肝硬化患者或无或轻度肝功能不全的代偿性肝硬化患者（Child-Pugh A级）每天给药一次。
• 患有中度或重度肝功能不全的肝硬化患者（Child-Pugh B级或C级）或以前经历代偿失调事件的患者最初每周一次给药，每周不超过两次。

进行监控以评估安全性，治疗中断或中止

在Ocaliva治疗期间，定期通过实验室和临床评估监测患者的PBC疾病进展，以确定是否需要调整剂量。从Child-Pugh A级发展为Child-Pugh B级或C级的患者，降低给药频率（请参见上面的表2 ）。建议对肝代偿失调风险增加的患者进行密切监测，包括具有实验室证据表明肝功能恶化（即总胆红素，INR，白蛋白）和/或发展为肝硬化的患者[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在实验室或临床证据表明肝功能恶化的患者中，使用Ocaliva中断治疗表明存在代偿失调的风险，并监测患者的肝功能。

如果患者的病情恢复到基线，请权衡重新开始Ocaliva治疗的潜在风险和收益。如果重新启动Ocaliva，请使用建议的起始剂量并调整Child-Pugh分类[参见剂量和用法（2.2） ]。

在经历过临床上明显的肝脏相关不良反应的患者中，考虑停用Ocaliva。

输卵管顽固性瘙痒症患者的治疗

对于Ocaliva瘙痒难以忍受的患者，请考虑以下一种或多种治疗策略：

对于非肝硬化或代偿性肝硬化Child-Pugh A级患者：

• 添加抗组胺药或胆汁酸结合树脂[参见剂量和用法（2.5） ，临床研究（14） ] 。
• 将Ocaliva的剂量减少至：
  • 每隔一天5 mg，对于不耐受每天5 mg的患者。
  • 每天一次5毫克，对于不耐受每天10毫克的患者。
• 暂时中断Ocaliva给药长达2周。以减少的剂量重新启动。
  
  对于剂量减少或中断的患者，根据生化反应，耐受性确定剂量并根据Child-Pugh分类进行调整[参见剂量和用法（2.2） ] 。

对于Child-Pugh B级或C级或先前发生代偿失调事件的患者：

• 添加抗组胺药或胆汁酸结合树脂[参见剂量和用法（2.5） ，临床研究（14） ]。
• 暂时中断Ocaliva给药长达2周。如果适用，以减少的剂量重新启动。根据生化反应，耐受性对剂量进行滴定，并根据Child-Pugh分类进行调整[参见剂量和用法（2.2） ] 。

中止治疗

尽管采取了一些治疗策略，但考虑到继续遭受持续性，无法忍受的瘙痒的患者，请考虑停止使用Ocaliva治疗[见警告和注意事项（5.3） ] 。

管理说明

• 食用含或不含食物的Ocaliva。
• 对于服用胆汁酸结合树脂的患者，在服用胆汁酸结合树脂之前至少4小时或之后4小时或以尽可能大的间隔服用Ocaliva [见药物相互作用（7.1） ，临床研究（14） ]。

剂型和优势

奥卡利瓦（Ocaliva）可作为：

• 5毫克片剂：白色至黄色的圆形片剂，一侧刻有“ INT”，另一侧刻有“ 5”。
• 10 mg片剂：米白色至黄色，三角形片剂，一侧刻有“ INT”，另一侧刻有“ 10”。

禁忌症

胆汁完全阻塞的患者禁用Ocaliva。

警告和注意事项

Child-Pugh B级或C级或失代偿性肝硬化剂量不正确的PBC患者的肝功能失代偿和衰竭

在上市后的报告中，已报道失代偿性肝硬化或Child-Pugh B或C类肝功能不全的PBC患者，每周给Ocaliva的剂量超过建议的5 mg起始剂量时，其肝失代偿和衰竭甚至是致命的。报告的病例通常发生在开始Ocaliva后的2至5周内，其特征是总胆红素和/或ALP浓度与肝代偿失调的临床体征和症状（例如腹水，黄疸，胃肠道出血，肝病恶化）有关。脑病）。少数病例报告了Ocaliva停药后有所改善；但是，有些病例报告有持续的症状。由于上市后病例通常包含有限的临床信息，因此没有足够的信息来排除混杂因素（例如，伴随用药）或患者潜在的晚期疾病在事件中的作用[见不良反应（6.2） ]。

因肝相关并发症而死亡的患者通常在治疗前发生失代偿性肝硬化，并开始每日一次5毫克Ocaliva服用，比该人群每周一次的开始治疗方案高7倍[请参阅剂量和给药方法（2.2） ]。 。

病人管理

定期通过实验室和临床评估监测患者的PBC疾病进展，包括肝脏相关并发症。调整剂量，中断或停止，可能需要[见剂量和给药（2.1 ， 2.2 ， 2.3） ]。

建议对肝代偿失调风险增加的患者进行密切监测。严重的并发疾病可能会恶化肾功能或引起脱水（例如胃肠炎），可能加剧肝代偿失调的风险。

对实验室或临床证据表明肝功能恶化的患者进行Ocaliva中断治疗，表明其代偿失调的风险，并监测患者的肝功能。在经历过临床上明显的肝脏相关不良反应的患者中考虑停用Ocaliva [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。

在完全胆道梗阻的患者中停用Ocaliva [参见禁忌症（4） ]。

肝相关不良反应

在两项主要针对早期PBC疾病的患者进行的为期3个月，为期3个月的安慰剂对照临床试验中，观察到与肝脏相关的不良反应（包括黄疸，腹水加重和原发性胆源性胆管炎发作）的剂量-反应关系，并伴以Ocaliva在开始使用Ocaliva治疗后的一个月内，每天一次10毫克至每天50毫克（最高推荐剂量的5倍） [见过量（10） ] 。

在对主要患有早期PBC疾病的患者进行的三项安慰剂对照试验的汇总分析中，每100名患者暴露，所有严重且在临床上显着的与肝脏相关的不良反应的暴露调整后发生率，以及肝脏生化试验的单独升高年（PEY）为：Ocaliva 10 mg组5.2（推荐剂量的最高值），Ocaliva 25 mg组中的19.8（推荐剂量的2.5倍）和Ocaliva 50 mg组中54.5（推荐值的最高5倍）相比之下，安慰剂组为2.4。

在使用Ocaliva进行治疗期间，应监测患者的肝脏生化指标是否升高以及与肝脏相关的不良反应的发生。建议对肝代偿失调风险增加的患者进行密切监测。在实验室或临床证据表明肝功能恶化的患者中，使用Ocaliva进行中断治疗表明有代偿失调的风险，并监测患者的肝功能[参见剂量和用法（ 2.2，2.3） ，警告和注意事项（5.1） ] 。

严重瘙痒

在试验1（一项为期12个月的双盲随机对照试验）中，Ocaliva 10 mg组中有23％的患者，Ocaliva滴定组中有19％的患者和安慰剂组中有7％的患者出现严重瘙痒。 216名患者[见不良反应（6.1） ] 。严重瘙痒症定义为强烈或广泛的瘙痒，干扰日常生活活动，或引起严重的睡眠障碍或无法忍受的不适，通常需要医疗干预。在治疗6个月后，Ocaliva滴定臂的患者亚组将剂量从每天一次5 mg增加到每天一次10 mg（n = 33），从第0个月到第6个月和第15个月，严重瘙痒的发生率为0％第6个月到第12个月的百分比。使用Ocaliva 10 mg，Ocaliva滴定和安慰剂治疗的患者，严重瘙痒的中位时间分别为11天，158天和75天。

考虑对新发或恶化的严重瘙痒症患者进行临床评估。管理策略包括添加胆汁酸树脂或抗组胺药，降低Ocaliva的剂量和/或暂时中断Ocaliva的给药[参见剂量和用法（2.4） ]。

减少HDL-C

PBC患者通常表现出高脂血症，其特征是总胆固醇显着升高，这主要归因于高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的升高。在试验1中，在接受Ocaliva治疗的患者中，第2周的平均HDL-C水平从剂量依赖性降低，在10 mg和滴定组中分别为20％和9％，而在安慰剂组中为2％ 。在第12个月，Ocaliva 10 mg组的平均HDL-C水平较基线降低了19％，Ocaliva滴定组的降低了12％，安慰剂组的降低了2％。 Ocaliva 10 mg组中的9名患者，Ocaliva滴定组中的6名患者，安慰剂组中的3名患者的HDL-C降低至40 mg / dL以下。

监测患者治疗期间血脂水平的变化。对于可以耐受的最高推荐剂量（每天最多10毫克）在1年后对Ocaliva无效的患者，以及HDL-C降低的患者，权衡潜在风险与继续治疗的益处。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• Child-Pugh B级或C级或失代偿性肝硬化剂量不正确的PBC患者的肝功能失代偿和衰竭[参见警告和注意事项（5.1） ]
• 肝相关不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重瘙痒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 减少HDL-C [请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在三项双盲安慰剂对照试验中对总共432例PBC患者进行了研究。在这些患者中，有290人接受了Ocaliva治疗至少6个月，232接受了至少12个月的治疗，70接受了至少2年的治疗。有131例患者每天接受Ocaliva 10 mg，70例患者每天接受Ocaliva 5 mg。

在试验1中，有216名患者被随机分配（1：1：1）接受以下任一项：

• 在整个试验的12个月中，每日10次服用Ocaliva（n = 73）；
• Ocaliva滴定（在最初的6个月中每天5 mg滴定，在耐受Ocaliva的患者中，可以选择增加到最后6个月的每日10 mg滴定，但其ALP为ULN的1.67倍或更高，和/或总计胆红素大于ULN或ALP降低小于15％（n = 70）;要么
• 安慰剂（n = 73）。

在试验期间，对93％不能耐受UDCA的患者，将Ocaliva或安慰剂与UDCA联合使用，并将7％作为单药治疗。 Ocaliva 10 mg组的总停药率为12％，Ocaliva滴定组的总停药率为10％，安慰剂组为4％。

Ocaliva的建议起始剂量为每天5 mg口服，持续3个月，根据耐受性和反应，每天滴定至10 mg [参见剂量和用法（2.2） ]。不建议每天一次使用Ocaliva 10 mg开始治疗，因为增加了瘙痒的风险。

表3显示了试验1中最常见的不良反应，发生在至少Ocaliva治疗组的5％患者中，且发生率比安慰剂治疗组高至少1％。

肝相关不良反应

在试验1中，报告了在推荐的Ocaliva剂量下发生的下列严重或其他与临床相关的严重肝相关不良反应：Ocaliva 10 mg治疗组一名患者出现腹水； Ocaliva滴定治疗组中的一名患者经历了两次腹水发作和四次肝性脑病发作；安慰剂治疗组的一名患者发生了静脉曲张破裂出血。

瘙痒

约有60％的患者在参加试验1后有瘙痒病史。通常在开始使用Ocaliva治疗后的第一个月内开始出现包括表3中描述的所有术语在内的治疗性瘙痒病。

相对于Ocaliva滴定仪，开始每天服用10 mg Ocaliva的患者中瘙痒的发生率较高，分别为70％和56％。相对于Ocaliva滴定仪，每天一次口服10 mg Ocaliva的患者因瘙痒引起的停药率也更高，分别为10％和1％。

在Ocaliva 10 mg组中，需要干预（例如，剂量调整，治疗中断或开始胆汁酸结合树脂或抗组胺药）的瘙痒患者人数为51名患者中的30名（59％），39名患者中有24名（在Ocaliva滴定臂中占62％），在安慰剂臂中占28位患者中的14位（50％）。

上市后经验

在批准使用Ocaliva的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系，尤其是在患有进行性肝病的PBC患者中。

肝胆疾病：肝功能衰竭，新发肝硬化，直接和总胆红素增加，黄疸的新发或恶化，腹水，肝性脑病恶化[见警告和注意事项（5.1） ] 。

药物相互作用

胆汁酸结合树脂

胆汁酸结合树脂（例如，胆甾醇胺，考来替泊或秋水母胺）吸附并减少胆汁酸的吸收，并可能降低Ocaliva的吸收，全身暴露和功效。如果服用胆汁酸结合树脂，则在服用胆汁酸结合树脂之前至少4小时或之后4小时或以尽可能大的间隔服用Ocaliva [见剂量和用法（2.5） ] 。

华法林

华法林和奥卡利伐他汀并用后，国际归一化比率（INR）下降[见临床药理学（12.3） ] 。并用Ocaliva和Warfarin时，监测INR并根据需要调整华法林剂量，以维持目标INR范围。

具有较窄治疗指数的CYP1A2底物

奥贝胆酸可能增加对CYP1A2底物的伴随药物的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。与Ocaliva并用时，建议对具有较窄治疗指数的CYP1A2底物（例如茶碱和替扎尼定）进行治疗监测。

胆汁盐外排泵抑制剂

避免同时使用胆盐排泄泵（BSEP）的抑制剂，例如环孢霉素[见临床药理学（12.3） ] 。伴随抑制胆管膜胆汁酸转运蛋白的药物，如BSEP，可能会加剧包括牛磺酸胆酸的牛磺酸结合物在内的结合胆汁盐在肝脏中的积累，并导致临床症状。如果认为需要同时使用，请监测血清转氨酶和胆红素。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于妊娠期间使用奥贝胆酸的有限的现有人类数据不足以告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间，以最大推荐人剂量（MRHD）分别约13倍和6倍人暴露量给怀孕的大鼠或兔子服用奥贝胆酸，未观察到发育异常或胎儿伤害。 10 mg [请参阅下面的数据] 。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，奥贝胆酸在器官发生期间以5、25和75 mg / kg / day的剂量口服。在25 mg / kg / day（MRHD为10 mg时，该剂量产生的全身暴露量约为人体的13倍），没有母体或发育毒性。在75毫克/千克/天（大约是人类在MRHD暴露量的40倍）下，观察到胎儿体重下降，早期或晚期吸收和无生命胎儿的数量增加。在雌性动物中，以75 mg / kg / day观察到死亡率，胎儿流失，体重和食物消耗减少以及体重增加减少。因此，在该剂量下观察到的发育毒性可能是继母体毒性之后的。在兔子中，奥贝胆酸在器官发生期间以3、9和20 mg / kg / day的剂量口服。以最高20 mg / kg /天的剂量（约MRHD人体暴露量的6倍）施用的奥贝胆酸不会致畸，也不会产生任何胎儿伤害的证据。

在一项产前和产后发育研究中，以5、25和40 mg / kg / day的剂量通过泌乳在大鼠器官发生过程中向大鼠施用奥贝胆酸在任何剂量下均不会对妊娠，分娩或产后发育产生影响（ 40 mg / kg /天的剂量约为人类在MRHD暴露量的21倍）。

在动物（指定剂量）和人类（MRHD为10 mg）下，使用奥贝胆酸加奥贝胆酸的活性代谢产物结合物（牛磺-奥贝胆酸和乙二醇-奥贝胆酸）的全身暴露（AUC）值，计算奥贝胆酸的暴露裕度。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中奥贝胆酸的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Ocaliva的临床需求以及Ocaliva或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Ocaliva在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Ocaliva临床试验的201名接受推荐剂量（每天5 mg或10 mg一次）的患者中，有41名（20％）为65岁及以上，而9名（4％）为75岁及以上。 。在这些受试者与小于65岁的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的个体的敏感性更高。

肝功能不全

据报道，在服用Ocaliva的频率高于建议剂量的情况下，失代偿性肝硬化或Child-Pugh B或C肝功能不全的PBC患者上市后会出现肝失代偿和衰竭，在某些情况下是致命的。在PBC临床试验中，观察到与Ocaliva发生肝相关不良反应的剂量反应关系[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

中重度肝功能不全患者（Child-Pugh B级和C级）的血浆中奥贝胆酸及其活性缀合物的暴露显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

在开始使用Ocaliva之前，请确定患者的Child-Pugh分类以确定起始剂量。在治疗期间定期重新评估给药方案。

Child-Pugh B级和C级患者需要调整剂量。定期通过实验室和临床评估监测患者的PBC疾病进展。调整剂量，中断或停止，可能需要[见剂量和给药（2.1 ， 2.2 ， 2.3） ]。

过量

在每天两次接受Ocaliva 25毫克（最高推荐剂量的2.5倍）或每天50毫克（最高推荐剂量的5倍）的PBC患者中，肝脏相关不良反应的发生率呈剂量依赖性增加，其中包括据报道有肝脏生化检查，腹水，黄疸，门脉高压和原发性胆管性胆管炎发作。有报道称，在每周服用Ocaliva的频率高于建议的起始剂量5 mg的情况下，失代偿性肝硬化或Child-Pugh B级或C级肝功能不全的PBC患者上市后会出现严重的肝脏相关不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1 ， 5.2） ]。

过量时，应仔细观察患者并酌情给予支持治疗。

Ocaliva说明

Ocaliva是法尼醇X受体（FXR）激动剂。化学上，奥贝胆酸是3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆碱-24-oic酸。它是白色至类白色粉末。溶于甲醇，丙酮和乙酸乙酯。其在水中的溶解度取决于pH。在低pH下微溶，在高pH下非常溶。化学式为C 26 H 44 O 4 ，分子量为420.63 g / mol，化学结构为：

Ocaliva片剂的口服剂量为5毫克和10毫克。每片含有奥贝胆酸作为活性成分，还含有以下非活性成分：微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。薄膜包衣是欧巴代II（黄色），其中包含水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石粉和氧化铁黄。

Ocaliva-临床药理学

作用机理

奥贝胆酸是FXR的激动剂，FXR是在肝脏和肠道中表达的核受体。 FXR是胆汁酸，炎症，纤维化和代谢途径的关键调节剂。 FXR激活通过抑制胆固醇从头合成以及增加胆汁酸从肝细胞中的转运，降低了胆汁酸的细胞内肝细胞浓度。这些机制限制了循环胆汁酸池的总大小，同时促进了胆汁淤积，从而减少了肝对胆汁酸的暴露。

药效学

剂量滴定

在试验1中，在每天使用一次5毫克Ocaliva的大多数患者中，大约3个月观察到ALP下降至平稳状态。根据耐受性和反应，将Ocaliva的剂量增加到每天一次10 mg，这在大多数患者中提供了ALP的进一步降低[见剂量和给药方法（2.2） ，临床研究（14） ] 。

药效标记

在试验1中，从基线到第12个月，每天服用10毫克的Ocaliva与FGF-19（一种受FXR诱导的参与胆汁酸稳态的肠激酶）浓度增加173％有关​​，其中胆酸和鹅去氧胆酸的浓度为从基线到第12个月分别减少了2.7微摩尔和1.4微摩尔。这些发现的临床相关性未知。

心脏电生理学

在最大推荐剂量的10倍剂量下，Ocaliva不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

每天多次口服Ocaliva 10 mg后，奥贝胆酸的血浆血浆峰值浓度（C max ）在约1.5小时的中位时间（T max ）出现。奥贝胆酸的糖和牛磺共轭物的中值T max为10小时。与食物合用不会改变奥贝胆酸的吸收程度[见剂量和用法（2.5） ] 。

每天一次给予Ocaliva 5、10和25 mg多次剂量（最高推荐剂量的2.5倍），持续14天后，奥贝胆酸的全身暴露量成比例增加。糖基-奥贝胆酸和牛磺-奥贝胆酸以及总奥贝胆酸（奥贝胆酸及其两种活性缀合物的总和）的暴露量与剂量的增加成比例地增加。总obeticholic酸对Day14达到的稳态的全身暴露（AUC 0-24h）是4.2-，6.6-，7.8-和折叠的全身暴露（AUC 0-24h）在第1天达到后5，10和25每日一次一次，分别一次。

分配

奥贝胆酸及其结合物与人血浆蛋白的结合率大于99％。奥贝胆酸的分布体积为618L。尚未确定糖基和牛磺基奥贝胆酸的分布体积。

消除

代谢

奥贝胆酸在肝脏中与甘氨酸或牛磺酸缀合，并分泌为胆汁。这些奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物在小肠中吸收，导致肠肝再循环。结合物可以通过肠道菌群在回肠和结肠中解结合，导致转化为奥贝胆酸，后者可以在粪便中被重吸收或排泄，这是主要的清除途径。

每天服用奥贝胆酸后，奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸共轭物积聚，其体外药理活性类似于母体药物奥贝胆酸。每日给药后，奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物的代谢物对父母的比例分别为13.8和12.3。形成了另外的第三奥贝胆酸代谢物3-葡萄糖醛酸，但被认为具有最小的药理活性。

排泄

施用放射性标记的奥贝胆酸后，约87％的剂量通过胆汁分泌物排泄在粪便中。没有检测到奥贝胆酸的情况下，尿液中的排泄量不足3％。

特定人群

体重，年龄，性别/种族：根据人群药代动力学分析，体重是奥贝胆酸药代动力学的重要预测指标，预计奥贝胆酸的暴露量较低，而体重较高。预期体重影响不会对功效产生有意义的影响。奥贝胆酸的药代动力学不会因年龄，性别或种族/民族而改变。

肾功能不全：尚未对中度和重度肾功能不全（估计的肾小球滤过率[eGFR]低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者进行奥贝胆酸的研究。在总体药代动力学分析中，大于50 mL / min / 1.73 m 2的eGFR对奥贝胆酸及其共轭代谢产物的药代动力学没有有意义的影响。

Hepatic Impairment: Obeticholic acid is metabolized in the liver. In subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C, respectively), the mean AUC of total obeticholic acid increased 1.1-, 4- and 17-fold, respectively, compared to subjects with normal hepatic function following single-dose administration of 10 mg Ocaliva [see Use in Specific Populations (8.6) ].

药物相互作用研究

Effect of Obeticholic Acid on Other Drugs

Based on in vitro studies, obeticholic acid can inhibit CYP3A4. However, an in vivo study indicated no inhibition of CYP3A4 by obeticholic acid at the recommended dose of Ocaliva. Obeticholic acid is not expected to inhibit CYPs 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 2D6, or induce CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 3A4 at the recommended dose of Ocaliva. Down-regulation of mRNA was observed in a concentration-dependent fashion for CYP1A2 and CYP3A4 by obeticholic acid and its glycine and taurine conjugates.

In vitro studies suggest that there is potential for obeticholic acid and its glycine and taurine conjugates to inhibit OATP1B1 and OATP1B3 (the clinical significance of which is unknown), but not P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, and MATE transporters, at the recommended dose of Ocaliva.

In vitro studies showed that obeticholic acid and its glycine and taurine conjugates inhibit BSEP in a dose dependent manner. However, an in vivo drug interaction due to inhibition of BSEP in patients using the recommended dosage regimen appears unlikely.

Induction of BSEP can occur by FXR activation by obeticholic acid and its conjugates, which are FXR agonists.

Warfarin: Concomitant administration of 25 mg warfarin as a single dose with Ocaliva 10 mg once daily resulted in 13% increase in systemic exposure to S-warfarin and 11% decrease in maximum INR [see Drug Interactions (7.2) ].

Caffeine (CYP1A2 substrate): Concomitant administration of 200 mg caffeine as a single dose with Ocaliva 10 mg once daily resulted in a 42% increase in plasma AUC and 6% increase in C max of caffeine [see Drug Interactions (7.3) ] .

Omeprazole (CYP2C19 substrate): Concomitant administration of 20 mg omeprazole as a single dose with Ocaliva 10 mg once daily resulted in a 32% increase in AUC and a 33% increase in C max of omeprazole.临床意义未知。

No clinically relevant interactions were seen when the following drugs were administered as single doses concomitantly with Ocaliva 10 mg once daily:

Midazolam 2 mg (CYP3A4 substrate): 2% increase in AUC and C max of midazolam.

Dextromethorphan 30 mg (CYP2D6 substrate): 11% decrease in AUC and 12% decrease in C max of dextromethorphan.

Digoxin 0.25 mg (P-gp substrate): 1% increase in AUC and 3% decrease in C max of digoxin.

Rosuvastatin 20 mg (BCRP, OATP1B1, OATP1B3 substrate): 22% increase in AUC and a 27% increase in C max of rosuvastatin.

Effect of Other Drugs on Obeticholic Acid

In vitro data suggest that obeticholic acid is not metabolized to any significant extent by CYP450 enzymes.

Proton Pump Inhibitors (omeprazole): Concomitant administration of 20 mg omeprazole once daily with Ocaliva 10 mg once daily resulted in a less than 1.2-fold increase in obeticholic acid exposure. This increase is not expected to be clinically relevant. Concomitant administration of 40 mg omeprazole once daily with Ocaliva 10 mg once daily was not studied.

BSEP inhibitors: In vitro data indicate that tauro-obeticholic acid is a substrate of BSEP [see Drug Interactions (7.4) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenic potential of obeticholic acid was assessed in carcinogenicity studies of up to 2 years in duration in mice and rats. In mice, there were no drug-related neoplastic findings at doses up to 25 mg/kg/day obeticholic acid, a dose that produced systemic exposures approximately 12 times those in humans at the MRHD of 10 mg. In rats, obeticholic acid was administered at doses of 2, 7, and 20 mg/kg/day. At 20 mg/kg/day (approximately 12 times the human exposure at the MRHD), obeticholic acid caused an increase in the incidence of benign granulosa cell tumors in the ovaries and benign granular cell tumors in the cervix and vagina of female rats. There were no drug-related neoplastic findings in male rats.

Obeticholic acid was not genotoxic in the Ames test, a human peripheral blood lymphocyte chromosomal aberration test, and a mouse micronucleus test. The glycine conjugate of obeticholic acid was also not genotoxic in an Ames test and human peripheral blood lymphocyte chromosome aberration test. The taurine conjugate of obeticholic acid was not genotoxic in an Ames test, and was negative in a human peripheral blood lymphocyte chromosomal aberration test in the presence of metabolic activation; the findings of the chromosomal aberration assay in the absence of metabolic activation were inconclusive.

Obeticholic acid, administered at oral doses of 5, 25 and 50 mg/kg/day to male rats for 28 days before mating and throughout the mating period, and to female rats from 14 days before mating through mating and until gestation day 7, did not alter male or female fertility or early embryonic development at any dose (the 50 mg/kg/day dose is approximately 13 times the human exposure at the MRHD).

临床研究

The recommended starting dosage of Ocaliva is 5 mg orally once daily for 3 months with titration to 10 mg once daily based upon tolerability and response [see Dosage and Administration (2.2) ]. Initiation of therapy with a starting dosage Ocaliva 10 mg once daily is not recommended due to an increased risk of pruritus [see Adverse Reactions (6.1) ].

Trial 1 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, 12-month trial which evaluated the safety and efficacy of Ocaliva in 216 patients with PBC who were taking UDCA for at least 12 months (on a stable dosage for at least 3 months), or who were unable to tolerate UDCA and did not receive UDCA for at least 3 months. Patients were included in the trial if the ALP was 1.67-times upper limit of normal (ULN) or greater and/or if total bilirubin was greater than 1-times ULN but less than 2-times ULN. Patients were excluded from the trial if they had other liver disease, presence of clinically significant hepatic decompensation events (ie, portal hypertension and its complications, cirrhosis with complications, or hepato-renal syndrome), severe pruritus, or Model for End Stage Liver Disease (MELD) score of 15 or greater.

Patients were randomized (1:1:1) to receive either Ocaliva 10 mg once daily for the entire 12 months of the trial, (n=73); Ocaliva titration (5 mg once daily for the initial 6 months, with the option to increase to 10 mg once daily for the last 6 months if the patient was tolerating Ocaliva but had ALP 1.67-times ULN or greater, and/or total bilirubin greater than ULN, or less than 15% ALP reduction) (n=70); or placebo (n=73). Ocaliva or placebo was administered in combination with UDCA in 93% of patients during the trial and as monotherapy in 7% of patients who were unable to tolerate UDCA.

The primary endpoint was a responder analysis at Month 12, where response was defined as a composite of three criteria: ALP less than 1.67-times the ULN, total bilirubin less than or equal to ULN, and an ALP decrease of at least 15%. The ULN for ALP was defined as 118 U/L for females and 124 U/L for males. The ULN for total bilirubin was defined as 1.1 mg/dL for females and 1.5 mg/dL for males.

The study population was 91% female and 94% white. The mean age was 56 years (range 29 to 86 years). The mean baseline ALP concentration was 323.2 U/L, corresponding to 2.74-times ULN. Approximately 29% of the patients had ALP concentration levels greater than 3-times the ULN. The mean baseline total bilirubin concentration was 0.65 mg/dL, and was less than or equal to the ULN in 92% of the enrolled patients. Distribution of patients by Rotterdam disease stage criteria at baseline is shown in Table 4. Cirrhosis was present at baseline in 4 patients (5%) in the Ocaliva 10 mg arm, 7 patients (10%) in the Ocaliva titration arm, and 9 patients (12%) in the placebo arm.

Table 5 shows the percentage of patients by treatment arm in Trial 1 who achieved a response to the primary composite endpoint at Month 12, and to the individual components of the primary endpoint (ie, ALP less than 1.67-times the ULN, total bilirubin less than or equal to ULN, and an ALP decrease of at least 15%). A total of 33 patients in the Ocaliva titration arm, who did not achieve a response at 6 months and tolerated Ocaliva, had their dosage increased from 5 mg once daily to 10 mg once daily. Of these 33 patients, 13 (39%) achieved the primary composite endpoint at 12 months.