组合补丁

CombiPatch说明

CombiPatch®（雌二醇/醋炔诺酮透皮系统）是一种基于粘合剂的基质经皮贴剂设计为释放两个雌二醇，雌激素，和乙酸炔诺酮（NETA），促孕剂，在应用到完整皮肤连续地进行。

有两种系统可用，可提供下列雌二醇和NETA的体内递送速率。

雌二醇USP（雌二醇）是一种白色至乳白色，无臭的结晶性粉末，化学上描述为雌甾-1,3,5（10） -三烯-3,17-二醇β。雌二醇的分子量为272.39，分子式为C 18 H 24 O 2 。

NETA USP是白色至乳白色，无味的结晶性粉末，化学上称为17-羟基-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one醋酸盐。 NETA的分子量为340.47，分子式为C 22 H 28 O 3 。

雌二醇和NETA的结构式为：

CombiPatch由3层组成。从可见表面到附着于皮肤的表面，这些层是（1）半透明的聚烯烃薄膜背衬，（2）包含雌二醇，NETA，丙烯酸粘合剂，硅酮粘合剂，油酸NF，聚维酮USP和二丙烯的粘合剂层乙二醇和（3）聚酯剥离保护衬里，该衬里附着在粘合剂表面，在使用该系统之前必须将其除去。

该系统的活性成分是雌二醇USP和NETA USP。该系统的其余部分在药理上是无效的。

CombiPatch-临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物，雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出2种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学
吸收性

雌二醇：用于激素治疗的雌激素可通过皮肤，粘膜和胃肠道吸收。绝经后妇女每3至4天服用CombiPatch可使雌二醇的平均稳态血清浓度为45至50 pg / mL，这与绝经前妇女在卵泡早期所观察到的正常范围相等。在CombiPatch应用后的12至24小时内达到这些浓度。在CombiPatch施用后，观察到血清雌二醇浓度的波动最小，表明在施用间隔内激素的释放持续稳定。

在一项研究中，在40例健康，绝经后的女性中，连续3次连续向腹部应用CombiPatch（每剂3.5天，共3次），测量了雌二醇的血清浓度。表1总结了相应的药代动力学参数。

炔诺酮：用于激素治疗的孕激素可通过皮肤，粘膜和胃肠道很好地吸收。在使用CombiPatch透皮递送系统后24小时内即可达到炔诺酮稳态浓度。在CombiPatch治疗后，观察到血清炔诺酮浓度的最小波动，表明在整个应用间隔内激素的释放持续稳定。炔诺酮的血清浓度随NETA剂量的增加而线性增加。

在一项研究中，对40例健康，绝经后的妇女在连续3次连续向腹部应用CombiPatch的过程中测量了炔诺酮的血清浓度（每个剂量连续三个3.5天）。表2总结了相应的药代动力学参数。

分配

雌二醇：外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

炔诺酮：在血浆中，炔诺酮与SHBG和白蛋白结合约90％。

代谢

雌二醇：外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及在肠中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它可以作为循环储库，形成更多的活性雌激素。

炔诺酮： NETA在包括皮肤和血液在内的大多数组织中均水解为活性成分炔诺酮。炔诺酮主要在肝脏中代谢。

排泄

雌二醇：雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。雌二醇的消除半衰期短，约为2至3小时；因此，去除CombiPatch雌二醇/ NETA透皮系统后，血清水平迅速下降。在4至8个小时内，血清雌二醇浓度恢复到未经处理的绝经后水平（小于20 pg / mL）。

来自临床试验的浓度数据表明，雌二醇的药代动力学不会随时间变化，这表明没有证据表明延长贴剂使用期限（长达1年）后雌二醇会积累。

炔诺酮：炔诺酮的消除半衰期被报道为6至8小时。去甲炔诺酮的血清浓度迅速降低，并且在移除CombiPatch透皮给药系统后48小时内低于50 pg / mL。

来自临床试验的浓度数据表明，炔诺酮的药代动力学不会随时间变化，这表明没有证据表明延长贴剂使用期限（长达1年）后炔诺酮会积聚。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝功能不全患者。

药物相互作用

CombiPatch尚未进行药物相互作用研究。体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，抗惊厥药（例如苯巴比妥，苯妥英和卡马西平），苯基丁but和抗感染剂（例如利福平，利福布汀，奈韦拉平和依非韦伦的浓度降低，依维拉汀和依非韦伦的浓度）可能会导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，奈非那韦和葡萄柚汁可能会增加雌激素的血浆浓度并可能导致副作用。

附着力

在持续3个月至1年的6项临床试验中，CombiPatch透皮系统在3到4天的佩戴期内，平均有90％的时间完全粘附在皮肤上，平均持续3个月至1年。不到2％的患者由于举起或拆卸而需要重新安装或更换系统。在临床试验中，有2名患者（0.2％）因粘连失败而中断了治疗。

临床研究

对血管舒缩症状的影响

在两项旨在评估绝经后妇女中度至重度血管舒缩症状缓解程度（n = 332）的临床试验中，与安慰剂相比，在连续联合或连续序贯治疗方案中将CombiPatch给药3个28天周期。在连续联合治疗方案中，CombiPatch在整个3个周期中均使用，每周两次更换系统。在连续依次方案中，仅雌二醇透皮系统（Vivelle®0.05毫克）在28天周期的第14天，每周两次施用; CombiPatch用于周期的剩余14天，并且每周更换两次。在连续联合和连续序贯方案试验中，基线时的平均潮热次数分别为每天10到11次和每天11到12次。与安慰剂（意图治疗人群）相比，在所有剂量下连续联合或连续序贯施用CombiPatch，每日热潮红（意图治疗人群）的平均数量和强度从基线到终点均显着降低。 。 （见表3和表4 ）

对子宫内膜的影响

使用抗雌激素疗法与子宫内膜增生（子宫内膜腺癌的可能前体）的风险增加有关。孕激素通过减少核雌二醇受体的数量并抑制子宫内膜组织中的上皮DNA合成来对抗雌激素作用。

临床研究表明，在每个周期至少12天向雌激素方案中添加孕激素可降低子宫完好的女性子宫内膜增生的发生率和腺癌的潜在风险。对于其批准的适应症，尚未显示在雌激素方案中添加孕激素会干扰雌激素治疗的功效。

在两项临床试验中，CombiPatch治疗1年后可有效减少雌激素引起的子宫内膜增生的发生。 955名绝经后妇女（子宫完整）（955名）接受了以下治疗：（i）单独使用CombiPatch的连续治疗方案（ Continuous Combined方案），（ii）仅使用雌二醇（Vivelle 0.05 mg）的透皮治疗方案系统，然后使用CombiPatch透皮系统（连续顺序方案），或（iii）仅使用雌二醇的透皮系统（Vivelle 0.05 mg）的连续方案。使用CombiPatch方案治疗1年后，子宫内膜增生（主要终点）的发生率明显低于仅使用雌二醇的透皮系统。表5和表6总结了这些结果（意向性治疗人群）。

对子宫出血或斑点的影响

在连续联合治疗方案下，接受CombiPatch治疗并完成了1年研究的妇女中，累积性闭经的发生率（在28天的周期内没有出血或斑点，并且持续到研究结束）增加了。时间。 CombiPatch 0.05 / 0.14 mg /天和CombiPatch 0.05 / 0.25 mg /天的治疗组从周期10到12的闭经发生率分别为53％和39％。经历出血的女性通常将其表征为轻度（强度为1至4，强度为1.3），CombiPatch 0.05 / 0.14 mg /天和CombiPatch 0.05 / 0.25 mg /天的治疗组分别持续4天和6天。 （见图1 ）

图1.在一年的周期内，CombiPatch连续联合经皮治疗中累积性闭经的发生率（意向性治疗人群）

*累积性闭经定义为在28天周期内无出血且持续至研究结束。

妇女健康倡议研究

WHI在两个子研究中招募了约27,000名绝经后绝经后健康的妇女，以评估与安慰剂相比，口服口服CE（0.625 mg）单独或与MPA组合（2.5 mg）预防某些慢性疾病的风险和益处。主要终点为冠心病（CHD）的发生率（定义为非致命性MI，沉默MI和CHD死亡），浸润性乳腺癌为主要不良后果。 “全球指数”包括最早发生的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，PE，子宫内膜癌（仅在CE加MPA研究中），大肠癌，髋部骨折或因其他原因导致的死亡。这些子研究没有评估CE加MPA或单独使用CE对更年期症状的影响。

WHI雌激素加孕激素亚研究

WHI雌激素加孕激素亚组研究已提前停止。根据预先定义的停止规则，在平均随访5.6年后，浸润性乳腺癌和心血管事件的风险增加超过了“全球指数”所包含的特定益处。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。

对于WHI“全球指数”中包含的那些在5.6年的随访后达到统计学显着性的结果，接受CE + MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是另外7例CHD事件，8例中风，10例PE的增加和8种浸润性乳腺癌的发生，每10,000名女性-年的绝对风险降低是结直肠癌的减少了6个，髋部骨折的减少了5个。

雌激素加孕激素亚组研究，其中包括16608名妇女的结果（平均63年的年龄，范围50至79岁; 83.9％的白，黑6.8％，5.4％西班牙裔，3.9％其他），在呈现表7 。这些结果反映了平均随访5.6年后的中央评审数据。

相对于更年期开始，开始雌激素加孕激素治疗的时机可能会影响总体风险收益状况。按年龄分层的WHI雌激素和孕激素亚类研究显示，在50至59岁的女性中，总体死亡率降低的趋势不显着[危险比（HR）为0.69（95％CI为0.44至1.07）]。

WHI雌激素单独研究

由于观察到中风的风险增加，WHI单独的雌激素亚研究已被提前终止，并且认为在预定的主要终点指标中未获得有关单独雌激素的风险和益处的进一步信息。

在平均随访了7.1年后，包括10739名妇女（平均63岁，年龄在50-79岁；白人75.3％，黑人15.1％，西班牙裔6.1％，其他3.6％）的仅雌激素子研究的结果在表8中给出。

对于WHI“全球指数”中包含的达到统计学显着性的结果，仅接受CE治疗的组中每10,000妇女年的绝对过高风险增加了12招，而每10,000妇女年的绝对风险降低了7更少的髋部骨折9。 “全球指数”中所包含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年5个事件的不显着性。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。

仅接受雌激素治疗的妇女在接受最终平均评估后，未接受单纯CE治疗的女性原发性CHD事件（非致死性MI，沉默性MI和CHD死亡）和浸润性乳腺癌发生率与安慰剂相比无总体差异。最长7.1年（请参阅表8 ）。

在平均随访7.1年后，来自仅雌激素亚研究的中风事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，仅接受CE的女性中风亚型或严重程度（包括致命性中风）的分布无显着差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，这种过度存在于所有接受检查的女性亚组中10 （参见表8 ）。

相对于更年期开始的雌激素治疗开始时间可能会影响整体风险收益状况。按年龄分层的仅WHI雌激素亚研究显示在50至59岁的女性中，降低冠心病风险[HR 0.63（95％，CI 0.36至1.09）]和总死亡率[HR 0.71（95％CI ，0.46至1.11）]。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究招募了4,532名65岁以上的绝经后绝经后健康女性（47％为65至69岁； 35％为70至74岁； 18％为75岁，以及与安慰剂相比，评估每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）对可能的痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年为22例。在这项研究中定义的可能的痴呆症包括阿尔茨海默病（AD），血管性痴呆（VaD）和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性。 （请参阅警告，可能的痴呆症和注意事项，老人使用）

WHI的仅WHIMS雌激素辅助研究招募了2947名年龄在65至79岁之间的健康的子宫切除术绝经后女性（45％为65至69岁； 36％为70至74岁； 19％为75岁）和年龄较大的患者），以评估与安慰剂相比，每日仅服用CE（0.625 mg）对可能的痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访5.2年后，仅使用CE的人相对于安慰剂的可能痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名女性年中37例，相比25例。在这项研究中定义的可能的痴呆症包括AD，VaD和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性。 （请参阅警告，可能的痴呆症和注意事项，老人使用）

当按照WHIMS协议的计划将来自这两个人群的数据汇总时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅警告，可能的痴呆症和注意事项，老人使用）

CombiPatch的适应症和用途

患有子宫的女性在使用CombiPatch时表示：

• 治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。
• 治疗更年期引起的中至重度外阴和阴道萎缩症状。当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑使用局部阴道用品。
• 性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁用CombiPatch：

1. 未经诊断的生殖器异常出血。
2. 已知，怀疑或有乳腺癌史。
3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
4. 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录。
5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史。
6. CombiPatch已知的过敏反应或血管性水肿或超敏反应。
7. 已知肝功能不全或疾病。
8. 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
9. 已知或怀疑怀孕。

警告事项

请参阅盒装警告。

1.心血管疾病

据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

一种。中风

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险有统计学意义的显着增加（33）相比之下，每10,000妇女年有25人）。 （请参阅临床研究）风险增加已在第一年后得到证实并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。 （请参阅临床研究）风险的增加已在第1年得到证实并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

b。冠状动脉心脏疾病

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，与接受每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的女性相比，报告的CHD事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）的危险性在统计学上无显着增加。接受安慰剂的女性（每10,000名女性中有41位对比34位）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势（请参阅临床研究）。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂相比，没有单独接受雌激素的女性对CHD事件的总体影响没有报道。 2 （请参阅临床研究）

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的减少（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg]仅在统计学上无统计学意义）（每10,000女性年中8女性为16）。 1个

在患有心血管疾病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5毫克）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 Rates of CHD events were comparable among women in the CE plus MPA group and the placebo group in the HERS, the HERS II, and overall.

C。 Venous Thromboembolism

In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant 2-fold greater rate of VTE (DVT and PE) was reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to placebo (35 versus 17 per 10,000 women-years). Statistically significant increases in risk for both DVT (26 versus 13 per 10,000 women-years) and PE (18 versus 8 per 10,000 women years) were also demonstrated. The increase in VTE risk was demonstrated during the first year and persisted. 3 (See CLINICAL STUDIES ) Should a VTE occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.

In the WHI estrogen-alone substudy, the risk of VTE was reported to be increased for women receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to women receiving placebo (30 versus 22 per 10,000 women-years), although only the increased risk of DVT reached statistical significance (23 versus 15 per 10,000 women years). The increase in VTE risk was demonstrated during the first 2 years. 4 (See CLINICAL STUDIES ) Should a VTE occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

2. Malignant Neoplasms

一种。 Breast Cancera.乳腺癌

The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen plus progestin users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). After a mean follow-up of 5.6 years, the estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of invasive breast cancer in women who took daily CE plus MPA. In this substudy, prior use of estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy was reported by 26 percent of the women. The relative risk of invasive breast cancer was 1.24, and the absolute risk was 41 versus 33 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.86, and the absolute risk was 46 versus 25 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported no prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.09, and the absolute risk was 40 versus 36 cases per 10,000 women-years for CE plus MPA compared with placebo. In the same substudy, invasive breast cancers were larger, were more likely to be node positive, and were diagnosed at a more advanced stage in the CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) group compared with the placebo group. Metastatic disease was rare, with no apparent difference between the 2 groups. Other prognostic factors, such as histologic subtype, grade and hormone receptor status did not differ between the groups. (See ) The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen plus progestin users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). After a mean follow-up of 5.6 years, the estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of invasive bre