Combunox

仅限森林实验室CII Rx

Combunox说明

每种Combunox™平板电脑组合均包含：

盐酸羟考酮，USP 5毫克

布洛芬，USP 400毫克

Combunox以固定组合片剂的形式提供，用于口服给药，并将阿片类镇痛药盐酸羟考酮与非甾体抗炎药（NSAID）布洛芬合用。

盐酸羟考酮是一种中枢半合成阿片类镇痛药。它的化学名称是4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-甲基吗啡喃-6-盐酸盐。其化学式为C 18 H 21 NO 4 HCl，分子量为351.83。其结构式为：

布洛芬是一种具有镇痛和解热特性的非甾体类抗炎药。它的化学名称是（±）-2-（对异丁基苯基）丙酸。其化学式为C 13 H 18 O 2 ，分子量为206.29。其结构式为：

Combunox片剂中的非活性成分包括：羟乙酸淀粉钠，微晶纤维素，胶体二氧化硅，硬脂酸，硬脂酸钙，羧甲基纤维素，聚维酮，Opadry®II White，Y-22 7719着色剂。 Opadry®II White，Y-22 7719着色剂由二氧化钛，聚葡萄糖，羟丙甲纤维素，三醋精和聚乙二醇8000组成。

Combunox-临床药理学

盐酸羟考酮成分：

盐酸羟考酮是一种半合成的阿片类镇痛药，具有多种作用，涉及中枢神经系统和平滑肌。羟考酮的作用机理尚不清楚，但被认为与它与中枢神经系统中阿片受体的结合有关。除镇痛外，阿片类药物还可能引起镇静作用和呼吸抑制。

布洛芬成分：

布洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有镇痛和解热作用。与其他NSAID相似，其作用方式尚未完全了解，但被认为与其对环氧合酶活性和前列腺素合成的抑制有关。布洛芬是一种外周作用止痛药。布洛芬对阿片受体没有任何已知作用。

药代动力学：

单剂量给予Combunox后，羟考酮迅速吸收。在服用Combunox后1.3小时至2.1小时内，羟考酮的最大浓度（C max ）为9.8 ng / mL至11.7 ng / mL。每6小时重复服用Combunox可使C max升高约50-65％。在有食物的情况下，羟考酮的生物利用度略有提高（25％）。

口服Combunox后，布洛芬迅速吸收。 C max值的范围从18.5 mcg / mL到34.3 mcg / mL，在口服Combunox后达到1.6 hr至3.1 hr。每6小时重复施用Combunox不会导致布洛芬的任何积累。在有食物的情况下，布洛芬的生物利用度不会改变。

羟考酮与血清中蛋白质的结合约为45％。

布洛芬广泛结合血浆蛋白（99％）。

羟考酮通过N-去甲基化和O-去甲基化，6-酮还原和葡萄糖醛酸化在肝脏中代谢。主要的循环代谢产物是去甲羟可待酮，其止痛活性较弱。

氧吗啡酮是O-去甲基化的最终产物，具有止痛活性，但血浆中的浓度较低。羟考酮通过CYP2D6代谢为羟吗啡酮。

布洛芬以外消旋体形式存在，吸收后，在血浆中从R-异构体向S-异构体进行相互转化。

R-和S-异构体均代谢为两个主要代谢产物：（+）-2-4'-（2-羟基-2-甲基-丙基）苯基丙酸和（+）-2-4'-（2 （羧丙基）苯基丙酸，两者均在血浆中以相对于母体低的水平循环。

单剂量施用Combunox后，羟考酮的半衰期（T 1/2 ）值从全身循环中消除，范围为3.1小时至3.7小时。不变的羟考酮的尿排泄量约为羟考酮剂量的4％。

单剂量施用Combunox后，布洛芬的半衰期（T 1/2 ）值从全身循环中消除，范围为1.8小时至2.6小时。不变的布洛芬的尿排泄极少（少于布洛芬剂量的0.2％）。

特殊人群：

性别：服用Combunox后，对羟考酮或布洛芬的药代动力学没有性别影响。

年龄：未评估使用Combunox后年龄对羟考酮和布洛芬药代动力学的影响。

当单独使用两种药物时，老年受试者中羟考酮和布洛芬的药代动力学与年轻健康受试者相似。

儿科：尚未评估儿科人群中羟考酮和布洛芬在服用Combunox后的药代动力学。

肾功能不全：未评估使用Combunox后肾功能不全对羟考酮和布洛芬药代动力学的影响。

肝功能不全：未评估肝功能不佳对Combunox给药后羟考酮和布洛芬药代动力学的影响。 （请参见预防措施；肝效应）

临床研究

在三项临床研究中对Combunox进行了研究。进行了两项涉及牙科手术（去除同侧磨牙）的949名患者的研究，以及第三项针对腹部/骨盆手术后的456名患者的研究。在这三项研究中，患者接受了单剂量的Combunox，单独的布洛芬，单独的盐酸羟考酮或安慰剂治疗急性，中度至重度疼痛。

在这些单剂量研究中，通过缓解疼痛的程度和在整个6小时内疼痛强度的降低来衡量，Combunox产生的功效比安慰剂和Combunox的各个成分更高。 Combunox尚未进行多剂量疗效研究。

combunox的适应症和用法

在决定使用Combunox之前，请仔细考虑Combunox和其他治疗方法的潜在收益和风险。与各个患者的治疗目标相一致，请在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Combunox片适用于急性，中度至重度疼痛的短期治疗（不超过7天）。

禁忌症

Combunox不应用于以前对盐酸羟考酮，布洛芬或任何Combunox成分过敏的患者。

禁止在任何阿片类药物禁忌的情况下使用Combunox。这包括患有严重呼吸抑制（在不受监视的环境中或没有复苏设备的患者）和患有急性或严重支气管哮喘或高碳酸血症的患者。已知对其他阿片类药物过敏的患者可能对羟考酮表现出交叉敏感性。患有或怀疑患有麻痹性肠梗阻的任何患者均禁用Combunox。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不应服用Combunox。在此类患者中已报告了对NSAID的严重类过敏反应，其中一些是致命的（请参阅警告；类过敏反应和注意事项；哮喘）。

在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中，禁忌使用Combunox来治疗围手术期疼痛（请参阅警告）。

警告事项

心血管作用

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及如果发生的话应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（请参阅警告；胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险）。

在CABG手术后的前10至14天内，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加（参见禁忌症）。

高血压

包括Combunox在内的NSAID可能导致新发高血压的发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括Combunox在内的NSAID。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

充血性心力衰竭和水肿

在服用NSAID的某些患者中观察到了液体retention留和水肿。出现retention留或心力衰竭的患者应谨慎使用Combunox。

胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险

包括Combunox在内的NSAID可能引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括炎症，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，以及大约2-4％的接受了一年治疗的患者中。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止NSAID直至排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

阿片类药物的滥用和转移

Combunox含有阿片类激动剂羟考酮和附表II受控物质。阿片类激动剂有被滥用的可能性，是滥用者和成瘾症患者所寻求的，并且会被转移。

可以以类似于其他合法或非法阿片类激动剂的方式滥用Combunox。在医师或药剂师担心滥用，滥用或转移的风险增加的情况下开处方或分配Combunox时，应考虑这一点（请参阅药物滥用和依赖性）。

呼吸抑制

羟考酮可能通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生剂量相关的呼吸抑制。盐酸羟考酮还会影响控制呼吸节律的中枢，并可能导致呼吸不规则和周期性呼吸。呼吸抑制在老年人或虚弱的患者中最常发生，通常是在不耐受的患者中使用大剂量的初始剂量后，或者与其他抑制呼吸的药物联合使用阿片类药物时。对于患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备明显降低，缺氧，高碳酸血症或已存在呼吸抑制的患者，应格外小心使用Combunox。在此类患者中，即使是常规治疗剂量的Combunox也会降低呼吸驱动到呼吸暂停的程度。

降压作用

像所有阿片类镇痛药一样，Combunox可能会导致个体的严重低血压，该个体的血压维持能力已因血容量不足而受到损害，或者与诸如吩噻嗪类药物或其他损害血管舒缩性调理剂的药物同时服用后。 Combunox可能在非卧床患者中产生体位性低血压。与所有阿片类镇痛药一样，对于循环休克的患者，应谨慎使用Combunox，因为该药物产生的血管舒张作用可能会进一步降低心输出量和血压。

头部受伤和颅内压增高

阿片类药物的呼吸抑制作用及其升高脑脊液压力的能力在出现头部受伤，颅内病变或颅内压力已有升高的情况下可能会明显夸大。此外，阿片类药物会产生不良反应，可能使头部受伤患者的临床病程难以理解。

急性腹部疾病

阿片类药物的给药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

过敏反应

没有事先接触Combunox的患者可能会发生类过敏反应。患有阿司匹林三联征或有血管性水肿病史的患者不应服用Combunox。三联征通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在此类患者中已报告了对NSAID的致命反应（请参阅禁忌症和预防措施；已有的哮喘）。发生类过敏反应时应寻求紧急帮助。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最高的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对于患有晚期肾脏疾病的患者，不建议使用Combunox治疗。对照临床研究尚无关于晚期肾脏疾病患者使用Combunox的信息。但是，如果必须使用Combunox治疗，由于NSAID成分，建议密切监测患者的肾功能（请参阅警告；肾脏影响） 。

皮肤反应

NSAID（包括Combunox）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应时应停止使用该药物。

怀孕

与其他含有NSAID的产品一样，妊娠晚期应避免使用Combunox，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

与酒精和滥用药物的相互作用

羟考酮与酒精，其他阿片类药物或引起中枢神经系统抑制的违禁药物合用时，有望产生加和作用。

预防措施

一般

不能期望用Combunox替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定中止皮质类固醇激素治疗，则长期接受皮质类固醇激素治疗的患者应逐渐降低其治疗剂量。

Combunox减少发烧和炎症的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非传染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

特殊风险患者

与任何阿片类镇痛药一样，对于年老或虚弱的患者以及肝，肺或肾功能严重受损，甲状腺功能减退，艾迪生氏病，急性酒精中毒，惊厥性疾病，中枢神经系统抑制或昏迷，del妄的患者，应谨慎使用Combunox片剂Tremens，与呼吸抑制有关的脊柱后凸，中毒性精神病，前列腺肥大或尿道狭窄。应注意通常的预防措施，并应注意呼吸抑制，体位性低血压和精神状态改变的可能性。

用于胰腺/胆道疾病

Combunox可能会导致Oddi括约肌痉挛，在胆道疾病（包括急性胰腺炎）患者中应谨慎使用。阿片类药物如Combunox可能导致血清淀粉酶水平升高。

咳嗽反射

羟考酮抑制咳嗽反射；与其他含阿片类药物的产品一样，术后或在患有肺病的患者中使用Combunox时应格外小心。

肝功能

服用Combunox的NSAID包括布洛芬的NSAID患者中，多达15％的患者可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在继续治疗后可能是短暂的。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，极少有发生严重肝反应的病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受Combunox治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现系统性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停用Combunox。

血液学影响

有时在接受NSAID的患者中会出现贫血，包括Combunox中发现的布洛芬。这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受包括布洛芬在内的非甾体抗炎药治疗的患者，如果有任何贫血迹象或症状，应检查其血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受Combunox的患者可能会因血小板功能的改变而受到不利影响，例如患有凝血障碍的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。先前接受过NSAIDs治疗且当前正在使用Combunox的患者，如果出现任何贫血迹象或症状，应检查其血红蛋白或血细胞比容。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此，Combunox不宜用于具有这种形式的阿司匹林敏感性的患者，在已有哮喘的患者中应谨慎使用。

无菌性脑膜炎

如在Combunox中发现的，布洛芬患者中很少见到发烧和昏迷的无菌性脑膜炎。尽管它更可能发生于系统性红斑狼疮和相关结缔组织疾病的患者中，但据报道，它没有潜在的慢性疾病。如果使用Combunox的患者出现脑膜炎的体征或症状，应考虑其与布洛芬有关的可能性。

给患者的信息

1. 在开始使用NSAID治疗之前以及在正在进行的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。
2. 与其他含阿片类镇痛药类似，Combunox可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的心理和/或身体能力；患者应相应注意。
3. 该产品与酒精和其他中枢神经系统抑制剂合用可能导致中枢神经系统抑郁症加重，应避免使用。
4. 可以以类似于其他合法或非法阿片类激动剂的方式滥用Combunox。患者应仅在处方药中以处方药量服药，服药时间不得长于处方药。
5. 像其他NSAID一样，Combunox可能引起严重的CV副作用，例如MI或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告；心血管效应）。
6. 像其他非甾体抗炎药一样，Combunox会引起胃肠道不适，很少会引起严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告；胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险）。
7. 像其他非甾体抗炎药一样，Combunox会引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能会导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无先兆，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
8. 患者应立即向医生报告原因不明的体重增加或水肿的体征或症状。
9. 应告知患者肝毒性的警告体征和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，妊娠，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者立即就医。
10. 应告知患者类过敏反应的体征和症状（例如呼吸困难，脸部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
11. 在妊娠后期，与其他NSAID一样，应避免使用Combunox，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受NSAID治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况。如果出现与肝脏或肾脏疾病相符的临床体征和症状，则出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），或者如果异常肝试验持续或恶化，则应停止Combunox。

药物相互作用

羟考酮通过细胞色素P 450同工酶CYP2D6代谢为羟吗啡酮。尽管该途径可能被多种药物（例如某些心血管药物和抗抑郁药）阻断，但这种药物的阻断作用尚未显示出临床意义。但是，临床医生应注意这种可能的相互作用。

抗胆碱药：将抗胆碱药与羟考酮制剂同时使用可能产生麻痹性肠梗阻。

中枢神经系统抑制剂：接受麻醉性镇痛药，全身麻醉药，吩噻嗪，其他镇静剂，镇静催眠药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）与羟考酮并用的患者可能会出现中枢神经系统抑郁症加重。如果将这些药物与羟考酮的常规剂量结合使用，可能会导致呼吸抑制，低血压，深度镇静或昏迷的相互作用。当考虑这种联合疗法时，应减少一种或两种药物的剂量。

混合激动剂/拮抗剂类阿片镇痛药：应谨慎对待已接受或正在接受纯阿片类激动剂镇痛剂（如羟考酮）治疗的患者使用激动剂/拮抗剂类镇痛剂（即喷他佐辛，纳布啡，丁啡诺和丁丙诺啡）。在这种情况下，混合的激动剂/拮抗剂的镇痛药可能会降低羟考酮的镇痛作用和/或使这些患者出现戒断症状。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：据报道，MAOI会增强至少一种阿片类药物的作用，引起焦虑，意识混乱和呼吸或昏迷的严重抑制。不建议对接受MAOI的患者或在停止此类治疗的14天内使用羟考酮。

神经肌肉阻滞剂：羟考酮和其他阿片类镇痛药可能会增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并导致呼吸抑制的程度增加。

ACE抑制剂：报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。在同时服用Combunox和ACE抑制剂的患者中应考虑这种相互作用。

阿司匹林：将Combunox与阿司匹林一起使用时，尽管未改变游离Combunox的清除率，但其蛋白质结合减少。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他含有NSAID的产品一样，一般不建议同时使用Combunox和阿司匹林，因为这可能增加不良反应。

利尿剂：布洛芬已被证明可减轻某些患者中速尿和噻嗪类的利尿钠作用。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在使用Combunox的同时治疗期间，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象（请参阅“警告；肾效应” ）和利尿药效。

锂：布洛芬已显示可引起血浆锂水平升高和肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用Combunox和锂时，应仔细观察受试者的锂中毒迹象。

甲氨蝶呤：布洛芬和其他非甾体抗炎药据报道可竞争性抑制甲氨蝶呤在兔肾脏切片中的蓄积。这可能表明布洛芬可以增强甲氨蝶呤的毒性。将Combunox与甲氨蝶呤并用时应谨慎。

华法林：华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此与单独使用任一药物相比，两种药物的使用者一起严重胃肠道出血的风险更高。

致癌性，致突变性和生育力受损

尚未进行评估羟考酮和布洛芬组合对致癌性，致突变性或生育力损害的潜在影响的研究。

怀孕

怀孕类别C

在大鼠和兔子模型中进行了动物研究，以评估羟考酮和布洛芬组合对胚胎胎儿发育的潜在影响。

在妊娠的第7-16天，通过口服强饲联合羟考酮：布洛芬mg / kg /天（0.25：20、0.5：40、1.0：80或2.0：160）来治疗妊娠大鼠。没有证据表明在任何剂量下都有发育毒性或致畸性，尽管在0.5：40及以上的剂量下发现母体毒性。在大鼠中测试的最高剂量（2.00：160 mg / kg / day）等于人体表面积（mg / m 2 ）上建议的最大人类日剂量（20：1600 mg / day）。该剂量与母体毒性有关（死亡，临床体征，体重减轻）。

在妊娠第7-19天，通过口服强饲联合羟考酮/布洛芬（0.38：30、0.75：60、1.50：120或3.00：240 mg / kg /天）治疗怀孕的兔子。羟考酮/布洛芬治疗在测定条件下不会致畸。在1.5：120（降低体重和食物消耗）和3：240 mg / kg /天（死亡率）的剂量下注意到母体毒性。产妇毒性的NOAEL为0.75：60 mg / kg /天，是人体表面积的每日建议最大人类剂量的0.75倍。发育迟缓的骨化和胎儿体重减少所证明的发育毒性是在最高剂量下进行的，最高剂量约为MRHD的3倍（以mg / m 2为基础），可能是由于母体毒性所致。 1.50：120 mg / kg /天的胎儿无不良反应水平（NOAEL）是基于mg / m 2的MRHD的1.5倍左右。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下才应在怀孕期间使用Combunox。

由于NSAID对胎儿心血管系统（动脉导管闭合）的已知作用，应避免在妊娠期特别是妊娠后期使用。

母亲在分娩前定期服用阿片类药物所生的婴儿将具有身体依赖性。戒断症状包括易怒和过度哭泣，震颤，反射亢进，呼吸频率增加，大便增加，打喷嚏，打哈欠，呕吐和发烧。综合征的强度并不总是与孕妇使用阿片或药物的持续时间相关。对于管理提款的最佳方法尚无共识。

人工与分娩

由于布洛芬有可能抑制前列腺素合成酶的作用，因此可能会延长妊娠和分娩的时间，因此在妊娠中期不要使用Combunox。不建议在分娩和分娩前以及分娩前立即在妇女中使用羟考酮，因为口服阿片类药物可能会导致新生儿呼吸抑制。

与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，在使用NSAIDs进行的大鼠研究中，难产发生率增加，分娩延迟和幼崽存活期降低。 Combunox对孕妇分娩和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

尚不知道Combunox是否从人乳中排泄。羟考酮从人乳中排出。在母亲在怀孕期间服用麻醉镇痛剂的新生儿中，观察到戒断症状和/或呼吸抑制。尽管尚未对哺乳期婴儿产生不良影响，但如果母体停用阿片类镇痛药，哺乳期婴儿可能会停药。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于Combunox对哺乳婴儿的潜在严重不良反应的可能性，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。 。

儿科用

在安慰剂对照的牙科手术后疼痛的临床研究中，对109位年龄在14至17岁之间的患者进行了单剂量Combunox的治疗。在17岁以下的患者中，Combunox的安全性未见明显差异。未对14岁以下的患者进行Combunox的研究。尚未确定14岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

在Combunox临床研究的受试者总数中，有89例年龄在65岁以上，而37例年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

但是，由于老年人可能对非甾体类抗炎药的肾脏和胃肠道作用更为敏感，并可能增加使用阿片类药物引起的呼吸抑制的风险，因此在用Combunox治疗老年人时应格外小心。

不良反应

下面列出的是单剂量镇痛试验的不良事件发生率，其中总共2437名患者接受了Combunox，布洛芬（400 mg），盐酸羟考酮（5 mg）或安慰剂的治疗。在多剂量镇痛试验中，没有安慰剂或活性成分比较组的另外334名暴露于Combunox的患者也提供了不良事件信息，每天最多4次，共7天。

至少有1％的服用Combunox的患者报告了不良事件，但在安慰剂治疗的患者中观察到的不良事件是发烧，头痛和瘙痒。

上面未列出的单剂量研究中，不足1％的患者和至少两名接受Combunox治疗的患者中发生的不良事件包括以下各项：全身：腹痛，乏力，胸痛，腹部肿大。心血管系统：低血压，晕厥，心动过速，血管舒张。消化系统：便秘，口干，消化不良，勃起，肠梗阻。血液和淋巴系统：贫血。代谢和营养失调：水肿。神经系统：欣快，失眠，神经质。呼吸系统：缺氧，肺部疾病，咽炎。泌尿生殖系统：尿retention留。

多剂量研究中至少有2％的用Combunox治疗的患者发生了不良事件，包括以下各项：整体：虚弱（3.3％），发烧（3.0％），头痛（10.2％）。心血管系统：血管舒张（3.0％）。消化系统：便秘（4.5％），腹泻（2.1％），消化不良（2.1％），恶心（25.4％），呕吐（4.5％）。神经系统：头晕（19.2％），嗜睡（17.4％）。

Adverse events that occurred in less than 2% of and at least two Combunox treated patients in the Multiple Dose study not listed previously include the following: Body as Whole: back pain, chills, infection. Cardiovascular System: thrombophlebitis. Hemic and Lymphatic System: ecchymosis. Metabolic and Nutritional Disorders: hypokalemia. Musculoskeletal System: arthritis. Nervous System: abnormal thinking, anxiety, hyperkinesia, hypertonia. Skin and Appendages: rash. Special Senses: amblyopia, taste perversion. Urogenital System: urinary frequency.

药物滥用和依赖性

Combunox contains oxycodone, which is a mu-opioid agonist with an abuse liability similar to other opioid agonists and is a Schedule II controlled substance. Combunox, and other opioids used in analgesia, can be abused and are subject to criminal diversion.

成瘾是一种主要的慢性神经生物学疾病，其遗传，社会心理和环境因素会影响其发展和表现。它的特征在于包括以下一项或多项行为：对药物使用的控制不力，强迫使用，尽管受到伤害仍继续使用和渴望。吸毒成瘾是一种可以通过多学科方法治疗的疾病，但是复发很常见。

“吸毒”行为在吸毒者和吸毒者中非常普遍。寻求药物的策略包括在办公时间结束时进行紧急电话或拜访，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，重复“丢失”处方，篡改处方以及不愿为其他主治医生提供先前的医疗记录或联系信息（s）。在吸毒者和未受治疗的成瘾者中，普遍使用“医生购物”来获得更多处方。

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是不同的。仅在持续使用阿片类药物几周后，身体依赖性通常才具有临床上重要的意义，尽管在使用阿片类药物几天后可能会出现轻度的身体依赖性。为了产生相同程度的镇痛，需要越来越大剂量的耐受性首先表现为镇痛作用持续时间缩短，随后表现为镇痛强度降低。耐受性的发生率因患者而异。医生应意识到，在没有真正上瘾的情况下会发生阿片类药物滥用，其特征是经常与其他精神活性物质联合用于非医疗目的。 Combunox, like other opioids, may be diverted for non-medical use.强烈建议对处方信息进行记录保存，包括数量，频率和续签请求。

适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

过量

Following an acute overdosage, toxicity may result from oxycodone and/or ibuprofen.

体征和症状

Acute overdosage with oxycodone may be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, bradycardia, or hypotension. In severe cases death may occur.

The toxicity of ibuprofen overdose is dependent on the amount of drug ingested and the time elapsed since ingestion, although individual response may vary, necessitating individual evaluation of each case. Although uncommon, serious toxicity and death have been reported in the medical literature with ibuprofen overdosage. The most frequently reported symptoms of ibuprofen overdose include abdominal pain, nausea, vomiting, lethargy, and drowsiness. Other central nervous system symptoms include headache, tinnitus, CNS depression, and seizures. Cardiovascular toxicity, including hypotension, bradycardia, tachycardia, and atrial fibrillation, have also been reported.

Treatment:

In the treatment of opioid overdosage, primary attention should be given to the re-establishment of a patent airway and institution of assisted or controlled ventilation. Supportive measures (including oxygen and vasopressors) should be employed in the management of circulatory shock and pulmonary edema accompanying overdose, as indicated.心脏骤停或心律不齐可能需要心脏按摩或除颤。 The narcotic antagonist naloxone hydrochloride is a specific antidote against respiratory depression, which may result from overdosage or unusual sensitivity to narcotics including oxycodone. An appropriate dose of naloxone hydrochloride should be administered intravenously with simultaneous efforts at respiratory resuscitation. Since the duration of action of oxycodone may exceed that of the naloxone, the patient should be kept under continuous surveillance and repeated doses of the antagonist should be administered as needed to maintain adequate respiration. Management of hypotension, acidosis and gastrointestinal bleeding may be necessary. In cases of acute overdose, the stomach should be emptied through ipecac-induced emesis or gastric lavage. Orally administered activated charcoal may help in reducing the absorption and reabsorption of ibuprofen. Emesis is most effective if initiated within 30 minutes of ingestion. Induced emesis is not recommended in patients with impaired consciousness or overdoses greater than 400 mg/kg of the ibuprofen component in children because of the risk for convulsions and the potential for aspiration of gastric contents.

Combunox Dosage and Administration

Carefully consider the potential benefits and risks of Combunox and other treatment options before deciding to use Combunox. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS ).

After observing the response to initial therapy with Combunox, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.”

For the management of acute moderate to severe pain, the recommended dose of Combunox is one tablet given orally.

Dosage should not exceed 4 tablets in a 24-hour period and should not exceed 7 days.

How is Combunox Supplied

Combunox are capsule shaped, white to off-white, film-coated tablets with “F” bisect “P” on one side and “5400” on the other side.

Bottles of 100-NDC #0456-5200-01

存储：

Store at 25ºC (77ºF); excursions permitted to 15º to 30ºC (59º to 86ºF).

A Schedule CII Narcotic

Forest Pharmaceuticals, Inc.
Subsidiary of Forest Laboratories, Inc.
St. Louis, MO 63045 USA

Rev 03/06
(c) 2006 Forest Laboratories, Inc.

用药指南
对于
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

(See the end of this Medication Guide for a list of prescription NSAID medicines.)

关于非甾体抗炎药（NSAID），我应该了解的最重要信息是什么？

NSAID medicines may increase the chance of a heart attack or stroke that can lead to death. This chance increases:

• with longer use of NSAID medicines
• in people who have heart disease

NSAID medicines should never be used right before or after a heart surgery called a “coronary artery bypass graft (CABG).”

NSAID medicines can cause ulcers and bleeding in the stomach and intestines at any time during treatment. Ulcers and bleeding:

• can happen without warning symptoms
• may cause death

The chance of a person getting an ulcer or bleeding increases with:

• taking medicines called “corticosteroids” and “anticoagulants”
• longer use
• 抽烟
• 饮酒
• 年龄较大
• having poor health

NSAID medicines should only be used:

• 完全按照规定
• at the lowest dose possible for your treatment
• for the shortest time needed

What are Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAID medicines are used to treat pain and redness, swelling, and heat (inflammation) from medical conditions such as:

• different types of arthritis
• menstrual cramps and other types of short-term pain

Who should not take a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID)?

Do not take an NSAID medicine:

• if you had an asthma attack, hives, or other allergic reaction with aspirin or any other NSAID medicine
• for pain right before or after heart bypass surgery

Tell your healthcare provider:

• about all your medical conditions.
• about all of the medicines you take.非甾体抗炎药和其他药物可能相互作用，并引起严重的副作用。 Keep a list of your medicines to show to your healthcare provider and pharmacist.
• 如果你怀孕了。 NSAID medicines should not be used by pregnant women late in their pregnancy.
• if you are breastfeeding. Talk to your doctor.

What are the possible side effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

Get emergency help right away if you have any of the following symptoms:

Stop your NSAID medicine and call your healthcare provider right away if you have any of the following symptoms:

These are not all the side effects with NSAID medicines. Talk to your healthcare provider or pharmacist for more information about NSAID medicines.

Other information about Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

• Aspirin is an NSAID medicine but it does not increase the chance of a heart attack.阿司匹林可引起脑，胃和肠出血。阿司匹林还可引起胃和肠道溃疡。
• Some of these NSAID medicines are sold in lower doses without a prescription (over-the-counter).在使用非处方NSAID超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

NSAID medicines that need a prescription