达芬斯

1适应症和用途

1.1急性细菌皮肤和皮肤结构感染

Dalvance®（达巴万星），用于注入被指示用于治疗成年患者的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），由下面的革兰氏阳性微生物的敏感株：金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感的和耐甲氧西林的菌株），酿脓链球菌，无乳链球菌，链球菌DYS galactiae，咽峡炎链球菌组 （包括S上。咽峡炎链球菌，S中间体ËDIUS，S。星座） 和粪肠球菌（对万古霉素敏感的菌株） 。

1.2用法

为了减少耐药菌的产生并保持Dalvance和其他抗菌剂的有效性，Dalvance仅应用于治疗已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

2剂量和给药

2.1推荐剂量方案

肾功能正常的患者，Dalvance的推荐剂量方案为1500 mg（单剂量或1000 mg），一周后再服用500 mg。静脉注射应在30分钟内给予Dalvance [请参阅剂量和用法（ 2.3 ）] 。

2.2肾功能不全患者的剂量

对于已知肌酐清除率低于30 mL / min且未接受定期血液透析的肾功能不全的患者，推荐的Dalvance方案为1125 mg（单剂）或750 mg，一周后加375 mg （请参阅表1）。建议不接受定期血液透析的患者调整剂量，并且可以在不考虑血液透析时间的情况下使用达芬太[见特定人群使用（ 8.5 ） ，临床药理学（ 12.3 ）] 。

*使用Cockcroft-Gault公式计算得出

** 30分钟内静脉注射

2.3准备和管理

达芬斯 （达巴万星）注射液必须用无菌注射用水（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）配制，然后仅用5％葡萄糖注射液（USP）稀释至终浓度1 mg / mL至5 mg /毫升

重构：必须在无菌条件下重新配制达芬斯，每500毫克小瓶使用25 mL无菌注射用水（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）。为避免起泡，请在小瓶缓慢旋转和倒转之间交替，直到其内容物完全溶解为止。不要摇晃。重构的小瓶包含20 mg / mL达巴万星，为透明，无色至黄色的溶液。

复原后的样品瓶可以冷藏在2至8°C（36至46°F）或在受控的室温20至25°C（68至77°F）下保存。不要冻结。

稀释： 将所需剂量的达巴万星重构溶液从小瓶中无菌转移到装有5％葡萄糖注射液USP的静脉注射袋或瓶中。稀释溶液的最终达巴万星浓度必须为1 mg / mL至5 mg / mL。丢弃重新配制的溶液中任何未使用的部分。

如上所述，一旦稀释到静脉注射袋或瓶子中，Dalvance可以冷藏在2至8°C（36至46°F）或在20至25°C（68至77°F）的受控室温下保存。 。不要冻结。

从复原到稀释到给药的总时间不应超过48小时。

像所有肠胃外药品一样，稀释的达芬奇 输注前应目视检查颗粒物。如果发现颗粒物，请勿使用。

给药：复溶和稀释后，将通过静脉内输注达芬斯，总输注时间为30分钟。

不要共同注入达芬斯 与其他药物或电解质。基于盐的输注溶液可能会导致沉淀，因此不应使用。重构的丹佛斯的相容性 对于静脉注射药物，添加剂或5％葡萄糖注射液以外的其他物质，尚未建立USP。

如果除了Dalvance之外，还使用普通的静脉输注管线来给药其他药物，则在每次输注Dalvance前后都要用5％葡萄糖注射液USP冲洗管线。

3剂型和强度

达芬太斯装在透明的玻璃小瓶中，其中装有等于500毫克达巴万星的无菌粉末（白色/灰白色至浅黄色） 。

4禁忌症

在已知对达巴万星过敏的患者中禁用达芬太。没有关于达巴万星与其他糖肽（包括万古霉素）之间的交叉反应性的数据。

5警告和注意事项

5.1过敏反应

据报道，用达芬斯治疗的患者出现严重的超敏反应（过敏性）和皮肤反应。如果发生过敏反应，应停止使用达芬斯治疗。在使用Dalvance之前，请仔细询问以前对糖肽的超敏反应，并且由于交叉敏感性的可能性，对有糖肽过敏史的患者要谨慎[见患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.2输注相关反应

通过静脉内输注给药达芬太，总输注时间为30分钟，以最大程度减少与输注相关的反应的风险。快速静脉注射达芬奇可引起类似“红人综合症”的反应，包括上身潮红，荨麻疹，瘙痒，皮疹和/或背痛。停止或减慢输注速度可能会导致这些反应停止。

5.3肝效应

在2期和3期临床试验中，基线转氨酶水平正常的对照者的达芬太尔基线后丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高大于正常上限（ULN）的3倍。总体而言，据报道在达芬斯和比较者组中，肝脏测试异常（ALT，AST，胆红素）的发生频率相似[见不良反应（ 6.1 ）]。

5.4艰难梭菌相关性腹泻

çlostridium艰难-相关的腹泻（CDAD）据报道，在几乎所有全身抗菌药物，包括Dalvance用户，严重程度从轻度腹泻致命性结肠炎。用抗菌剂治疗可改变结肠的正常菌群，并可能使艰难梭菌过度生长。

温度。艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的C.菌株。艰难的事业增加发病率和死亡率，因为这些感染可能是难治抗菌治疗，并且可能需要结肠切除术。所有在使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在服用抗菌剂后2个月以上。

如果CDAD被怀疑或证实，目前抗菌药物使用不针对温度。如有可能，应停止艰难梭菌治疗。适当的措施，例如液体和电解质管理，蛋白质补充， C的抗菌处理。难于诊断，应根据临床情况进行手术评估。

5.5耐药细菌的发展

开处方 在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下，不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能直接将达芬斯的临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的反应率直接比较，也可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

评价了2473例接受Dalvance治疗的患者的不良反应：在7项将Dalvance与比较抗菌药物进行比较的2/3期试验中，对1778例患者进行了Dalvance治疗；在一项比较了Dalvance单一剂量和两种剂量方案的3期试验中，对695名患者进行了Dalvance治疗。研究药物与不良反应之间的因果关系并不总是确定的。达芬斯治疗的患者的中位年龄为48岁，介于16至93岁之间。达芬斯治疗的患者主要是男性（59.5％）和白人（81.2％）。

严重不良反应和导致停药的不良反应

任何采用Dalvent方法治疗的患者中，有121/2473（4.9％）发生了严重的不良反应。在将Dalvance与比较剂进行比较的2/3期试验中，Dalvance组的患者中有109/1778（6.1％）发生了严重的不良反应，在比较组中的患者中发生了80/1224（6.5％）的严重不良反应。在一项比较Dalvance单剂和两剂方案的3期试验中，Dalvance单剂组的7/349（2.0％）患者和Dalvance两剂患者的5/346（1.4％）发生了严重的不良反应。组。由于采用任何Dalvance方案治疗的64/2473（2.6％）患者出现不良反应，因此终止了Dalvance。在将Dalvance与比较剂进行比较的2/3期试验中，由于Dalvance组的53/1778（3.0％）患者和比较组的35/1224（2.9％）患者出现不良反应，因此中断了Dalvance。在一项比较Dalvance单次和两次剂量方案的3期试验中，由于在Dalvance单次给药组中有6/349（1.7％）患者和在Dalvance单次给药组中有5/346（1.4％）患者出现不良反应，因此中断了Dalvance。达芬斯二剂量组。

最常见的不良反应

在达芬斯治疗的患者中，最常见的不良反应是恶心（4.7％），头痛（3.8％）和腹泻（3.4％）。在达芬斯治疗的患者中，不良反应的中位持续时间为3.0天。在将达芬斯与比较剂进行比较的2/3期试验中，达芬斯组患者的不良反应中位持续时间为3.0天，而对照组为4.0天。在一项比较Dalvance单剂和两剂方案的3期试验中，Dalvance单剂和两剂组患者的不良反应中位时间为3.0天。

表2列出了在2/3期临床试验中，在2％或更多接受达芬奇治疗的患者中发生的某些不良反应。

在比较Dalvance单次和两次剂量方案的3期试验中，在2％或更多接受Dalvance治疗的患者中发生的不良反应是恶心的（Dalvance单剂量组为3.4％，Dalvance两剂量组为2％，剂量组）。

在这些临床试验中，经达芬斯治疗的患者报道以下不良反应，其发生率低于2％：

血液和淋巴系统异常：贫血，出血性贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，瘀斑，嗜酸性粒细胞增多症，血小板增多症

胃肠d isorders：消化道出血，黑便，便血，腹痛

一般d isorders和管理现场条件：输液有关的反应

肝胆疾病：肝毒性

免疫系统疾病：过敏反应

感染和侵袭：C lostridium艰难性肠炎，口腔念珠菌病，外阴阴道真菌感染

研究：肝转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，国际标准化比率升高，血液乳酸脱氢酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高

代谢物和营养失调：低血糖

神经变体系紊乱：头晕

呼吸，胸腔 和介质■tinal疾病：支气管痉挛

皮肤和S ubcutaneous Z文档版本d isorders：皮疹，瘙痒，荨麻疹

血管疾病：潮红，静脉炎，伤口出血，自发性血肿

丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

在通过Dalvance 17治疗的基线ALT正常的患者中，基线后ALT升高大于正常上限（ULN）的3倍，其中包括五名基线后ALT值大于ULN十倍的受试者。在使用非Dalvance比较剂治疗的基线ALT正常的患者中，基线后ALT升高大于正常上限的3倍[2]（0.2％）。在接受达尔伐斯治疗的17例患者中，有15例和其他比较者存在可能影响肝酶的潜在疾病，包括慢性病毒性肝炎，酗酒史和代谢综合征。此外，在1期试验中，一名接受Dalvance治疗的受试者的基线后ALT升高大于ULN的20倍。通过随访评估，所有受试者的ALT升高都是可逆的。基线转氨酶正常的经比较者治疗的受试者，基线后ALT升高不超过ULN的10倍。

6.2营销经验

在达巴万星的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于该反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估算频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般疾病和给药部位情况：背痛作为输液相关反应[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

7药物相互作用

7.1药物实验室测试的相互作用

尚未有药物实验室测试相互作用的报道。在治疗浓度下达芬奇不会人为地延长凝血酶原时间（PT）或活化的部分凝血活酶时间（aPTT）。

7.2药物相互作用

尚未通过Dalvance进行临床药物相互作用的研究。存在用于Dalvance和细胞色素P450（CYP450）底物，抑制剂，或诱导剂之间的药物-药物相互作用最小电位[请参阅C linical P harmacology（ 12.3 ）。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

对于孕妇，尚没​​有足够的关于达芬奇的良好对照研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用助眠药。

在达巴万星的临床相关暴露下，未在妊娠大鼠或家兔中观察到与治疗相关的畸形或胚胎胎儿毒性。在胚胎早期发育期间以及从植入到哺乳结束期间，以暴露量为基础以达3.5倍人剂量的达巴万星治疗妊娠大鼠，分别导致胎儿成熟延迟和胎儿流失[见数据] 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的妊娠的2％至4％，流产是15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠或兔子中，以15 mg / kg / day的剂量（分别是人体剂量的1.2倍和0.7倍），没有发现胚胎或胎儿毒性的证据。在大鼠中观察到延迟的胎儿成熟，剂量为45 mg / kg /天（以暴露量为人剂量的3.5倍）。

在一项大鼠产前和产后发育研究中，以45 mg / kg /天的剂量（在暴露基础上为人剂量的3.5倍）观察到，在产后第一周胚胎致死率增加，后代死亡增加。

8.2哺乳

风险摘要

达巴万星或其代谢产物是否从人乳中排泄尚不明确；因此，对哺乳期妇女服用达芬太时应格外小心。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对达芬奇的临床需求以及达芬斯或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

达巴万星从泌乳大鼠的乳汁中排出。

8.4小儿使用

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

8.5老年用途

在2期和3期临床试验中，有2473例接受达芬奇治疗的患者中，有403例（16.3％）年龄在65岁以上。无论年龄大小，Dalvance的疗效和耐受性与比较者相似。达芬斯的药代动力学并没有随着年龄的增长而明显改变。因此，无需仅根据年龄调整剂量。

肾脏会大量分泌Dalvance，并且肾功能受损的患者发生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在该年龄组中应谨慎选择剂量。

8.6肾功能不全

对于已知肌酐清除率低于30 mL / min且未接受定期血液透析的肾功能不全患者，推荐的Dalvance方案为1125 mg（单剂）或750 mg（一周后，375 mg） 。建议不接受定期血液透析的患者调整剂量，并且可以在不考虑血液透析时间的情况下使用Dalvance [请参阅剂量和用法（ 2.2 ） ，临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.7肝功能不全

对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，建议不要调整Dalvance的剂量。当对患有中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）的患者开具Dalance药物时应谨慎，因为没有数据可确定这些患者的适当剂量[请参阅临床药理学] （ 12.3 ） ] 。

10过量

由于在临床研究中未观察到剂量限制的毒性，尚无法获得有关用达芬奇治疗过量的具体信息。在第1阶段研究中，健康志愿者在长达8周的时间内累计服用了最高4500毫克的剂量，没有毒性迹象或临床关注的实验室结果。

用达芬奇治疗过量应包括观察和一般支持措施。尽管尚无关于使用血液透析治疗药物过量的具体信息，但在肾功能不全患者的1期研究中，达巴万星的推荐剂量不足6％ [请参见临床药理学] （ 12.3 ）]。

11说明

注射用的达尔万斯（达巴万星）是从野望菌属物种的发酵产物合成的脂糖肽。

达巴万星是五个紧密相关的活性同源物（A 0 ，A 1 ，B 0 ，B 1和B 2 ）的混合物；组分B 0是达巴万星的主要组分。同源物具有相同的核心结构，并且在N-酰基氨基葡萄糖醛糖醛酸部分（R 1 ）结构的脂肪酸侧链和/或末端氨基上存在附加的甲基（R 2 ）（在下面的图1和表3）。

图1.达巴万星的结构式

*无水游离碱

B 0 INN的化学名称为：5,31-二氯-38-脱（甲氧羰基）-7-脱甲基-19-脱氧-56-O- [2-脱氧-2-[（10-甲基十一烷酰基）氨基]-β -D-吡喃葡萄糖醛糖基] -38-[[3-（二甲基氨基）丙基]氨基甲酰基]-42-O-α-D-甘露吡喃糖基-15-N-甲基（香豆素A糖苷配基）盐酸盐。

达芬斯以透明，无菌，不含冻干剂，无防腐剂的白色至灰白色至浅黄色固体形式在透明玻璃瓶中提供。每个小瓶包含相当于500毫克达巴万星的HCl达巴万星的游离碱，以及乳糖一水合物（129毫克）和甘露醇（129毫克）作为赋形剂。可以在制造时加入氢氧化钠或盐酸以调节pH。该粉末需重新配制并进一步稀释以进行静脉输注[参见剂量和用法（ 2.3 ） ， 如何供应/存储和处理（ 16 ） ] 。

12临床药理学

12.1行动机制

达巴万星是一种抗菌药物[请参见微生物学 （ 12.4 ）] 。

12.2药效学

根据感染动物模型，达巴万星的抗菌活性似乎与浓度-时间曲线下面积与金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度（AUC / MIC）的比率最佳相关。对患有复杂皮肤和皮肤结构感染的患者进行的一项研究的暴露-反应分析支持两剂治疗方案[请参阅剂量和用法 （ 2.1 ） ， 临床药理学 （ 12.3 ）] 。

心脏电生理：在一项随机，阳性和安慰剂对照的全面QT / QTc研究中，200名健康受试者接受达巴万星1000毫克静脉注射，达巴万星1500毫克静脉注射，口服莫西沙星400毫克或安慰剂。达巴万星1000毫克和达巴万星1500毫克均未对心脏复极产生任何临床相关的不良影响。

12.3药代动力学

达巴万星的药代动力学参数已在健康受试者，患者和特定人群中表征。如表4所示，单次静脉内1000mg和1500mg剂量给药后的药代动力学参数。达巴万星的药代动力学可以用三室模型描述。

在健康受试者中，达巴万星的AUC 0-24h和Cmax均与单次达巴万星的140 mg至1500 mg静脉注射剂量成正比增加，表明其线性药代动力学。

图2显示了达巴万星在建议的两次剂量1000毫克之后，一周后再服用500毫克后达巴万星的平均血浆浓度-时间曲线。

图2.健康受试者（n = 10）中达1000万的达巴万星（第1天）和500 mg达巴万星（第8天）静脉输注30分钟后，达巴万星血浆平均浓度（±标准偏差）与时间的关系。

在肾功能正常的健康成人中，每周一次连续最多八周静脉内输注达8周，第1天每天1000 mg，随后每周7次每周500 mg剂量后，未观察到达巴万星的明显蓄积。

分布：达巴万星可逆地与人血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。达巴万星的血浆蛋白结合率约为93％，并且不会随药物浓度，肾功能损害或肝功能损害而改变。静脉注射达巴万星后1000天内，达7天（约146小时）后，皮肤起泡液中达巴万星的平均浓度保持在30 mg / L以上。 AUC 0-144的平均比率 在皮肤水泡液小时/ AUC 0-144小时在血浆中是0.60（范围0.44至0.64）。

代谢：使用人微粒体酶和肝细胞的体外研究表明达巴万星不是CYP450同工酶的底物，抑制剂或诱导剂。在健康受试者的尿液中观察到了达巴万星的少量代谢物（羟基-达巴万星）。在人血浆中未观察到羟基-达巴万星代谢产物的定量浓度（定量下限= 0.4 µg / mL） [参见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

排泄：在健康受试者中单次注射1000 mg剂量后，在给药后70天，粪便中有20％排泄。给药后42天，平均33％的达巴万星剂量作为未改变的达巴万星排泄在尿中，并且约12％的给药剂量作为代谢产物羟基-达巴万星在尿中排泄。

特定人群

肾功能不全：达巴万星的药代动力学在28位不同程度肾功能不全的受试者和15位匹配的肾功能正常的对照受试者中进行了评估。

单次服用500 mg或1000 mg达巴万星后，轻度（CL CR 50至79 mL / min），中度（CL CR ）患者的平均血浆清除率（CL T ）降低11％，35％和47％与具有正常肾功能的受试者相比，肾功能损害分别为30至49 mL / min）和重度（CL CR低于30 mL / min）。这些达巴万星对严重肾功能不全患者的药代动力学研究表明，平均血浆CL T降低以及AUC0 -∞升高的相关临床意义尚未确定[见 剂量和给药 （ 2.2 ） ， 在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

对于CLCR大于30 mL / min的患者或接受血液透析的患者，无需调整剂量。对于未接受定期血液透析的严重肾功能不全患者，推荐的达巴万星治疗方案为1125 mg（单剂）或750 mg（一周后再加375 mg）。

接受定期定期血液透析的终末期肾脏疾病患者的达巴万星药代动力学参数（3次/周）与轻度至中度肾功能不全患者所观察到的相似，并且在3小时的服药后少于6％的给药剂量血液透析。

因此，不建议定期进行血液透析的患者调整剂量，而达巴万星可在不考虑血液透析时间的情况下进行给药[见剂量和给药方法（ 2.1 ） ， 过量（ 10 ） ]。

肝功能不全：达巴万星的药代动力学在17位轻度，中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A，B或C级）受试者中进行了评估，并与9名肝功能正常的健康受试者进行了比较。与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能不全的受试者的平均AUC 0-336小时没有变化。然而，与肝功能正常的受试者相比，中度和重度肝功能不全受试者的平均AUC 0-336小时分别降低了28％和31％。在中度和重度肝功能患者中，AUC 0-336小时减少的临床意义尚不清楚。

对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。向中度或重度肝功能不全患者开具达巴万星处方时应谨慎，因为尚无数据可确定适当的剂量。

性别：在健康受试者或感染患者中，未观察到达巴万星药代动力学在临床上与性别相关的显着差异。建议不要根据性别调整剂量。

老年患者：在感染患者中未观察到达巴万星药代动力学的临床显着年龄相关差异。建议不要仅根据年龄调整剂量。

儿科患者：达巴万星在<12岁的儿科人群中的药代动力学尚未确定。

药物相互作用

非临床研究表明达巴万星不是CYP450同工酶的底物，抑制剂或诱导剂。在人群药代动力学分析中，达巴万星的药代动力学不受与已知CYP450底物，诱导剂或抑制剂共同给药的影响，也不受包括对乙酰氨基酚，氨曲南，芬太尼，甲硝唑，呋塞米，质子泵抑制剂（奥美拉唑，埃索美拉唑，pan托拉唑， ），咪达唑仑和辛伐他汀。

12.4微生物学

作用机理

达巴万星是一种半合成的脂糖肽，通过与新生细胞壁肽聚糖中的五肽茎的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结合而干扰细胞壁合成，从而防止了交联。达巴万星在体外对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌具有杀菌作用，其浓度与根据推荐剂量方案治疗的整个治疗过程中持续的浓度相似。

抵抗机制

在体外，使用连续传代的研究或在动物感染实验中，都未观察到对达巴万星具有抗性的细菌分离物的形成。

与其他抗菌药物的相互作用

当在体外测试时，达巴万星表现出与奥沙西林的协同相互作用，而未表现出与以下各种抗菌剂的拮抗或协同相互作用：庆大霉素，万古霉素，左氧氟沙星，克林霉素，奎奴普丁/达福普汀，利奈唑胺，氨曲南或利福平。这些体外发现的临床意义尚不清楚。

达巴万星已经显示是对以下微生物活性，在体外和在临床感染[秒EE适应证和用途（ 1 ）]。

革兰氏阳性菌

金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）

化脓性链球菌

无乳链球菌

链球菌性乳腺炎

链球菌性心绞痛组 （包括链球菌，中间链球菌，星座链球菌）

肠球菌 faecali s （仅对万古霉素敏感的分离物）

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。此外，以下细菌中至少有90％的生物体的体外最小抑制浓度（MIC）小于或等于0.25 mcg / mL的达巴万星敏感断裂点。但是，达巴万星在治疗由于这些细菌引起的临床感染中的安全性和有效性尚未在充分良好控制的临床试验中确立。

革兰氏阳性菌

粪肠球菌（仅对万古霉素敏感的分离株）

药敏试验

有关此药物的药敏试验解释标准，相关试验方法和FDA认可的质量控制标准的详细信息，请访问：https://www.fda.gov/STIC

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以确定达巴万星的致癌潜力。

达巴万星在细菌反向突变（Ames）试验，哺乳动物HGPRT基因突变试验，中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变试验或体内小鼠微核试验中均无遗传毒性。

在15 mg / kg /天的剂量下（以暴露量为人剂量的1.2倍）未观察到大鼠生育力受损。在45 mg / kg / day的剂量下（暴露量的人剂量的3.5倍）发生了雄性和雌性生育力的降低和胚胎吸收的增加，在这种情况下还观察到了亲本毒性的迹象。

13.2动物毒理学和/或药理学

在大鼠和狗的毒理学研究中注意到，肝脏酶的血清水平（ALT，AST）的升高与肝脏的微观发现有关，在大鼠和狗中每天服用达巴万星28天至90天。在剂量≥10mg / kg / day的狗中观察到肝细胞坏死超过2个月，即以暴露量为预期人剂量的约5至7倍。每天分别以40 mg / kg和80 mg / kg / day的剂量给药4周的大鼠观察到组织细胞空泡化和肝细胞坏死（以暴露量为基础，分别约为预期人类剂量的3倍和6倍）。另外，在大鼠和狗中，以暴露量为预期人剂量的5至7倍，观察到以血清BUN和肌酐增加以及肾脏有微观发现为特征的肾脏毒性。在动物毒理学研究中，在连续28天和90天给药后与7天间隔2剂剂量的指定临床剂量之间的关系尚不清楚。

14临床研究

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染：

达芬斯两剂方案（第1天1000毫克;第8天500毫克）

成人ABSSSI患者参加了两项类似设计的三期随机，双盲，双模拟临床试验（试验1和试验2）。意向治疗（ITT）人群包括1,312名随机分组的患者。患者接受两周静脉内达芬奇静脉给药（1000 mg，一周后再口服500 mg）或万古霉素（每12小时1000 mg或15 mg / kg）的两周治疗，可以选择改用口服利奈唑胺3天后）。肌酐清除率低于30 mL / min的经Dalvance处理的患者接受750 mg，一周后接受375 mg。大约5％的患者还接受了协议规定的经验性疗程，静脉内注射氨曲南以治疗革兰氏阴性病原体。

这些试验中的特定感染包括蜂窝组织炎（治疗组中约50％的患者），严重脓肿（约30％）和伤口感染（约20％）。基线处的中位病变面积为341 cm 2 。除了感染的局部体征和症状外，还要求患者在基线时至少有一种全身性疾病，即体温38°C或更高（约占患者的85％），白细胞计数大于12,000个细胞/ mm 3 （约40％），或10％或更多的白细胞差异带状带形式（约23％）。在两项试验中，59％的患者来自东欧，36％的患者来自北美。大约89％的患者是白种人，而58％是男性。平均年龄为50岁，平均体重指数为29.1 kg / m 2 。

这两项ABSSSI试验的主要终点是临床缓解率，其中缓解率定义为在开始治疗后48至72小时内病变区域的基线水平没有升高，并且反复出现温度恒定在37.6°C或以下的患者测量。表5使用ITT人群中预先指定的主要疗效终点总结了这两项ABSSSI试验中的总体临床缓解率。

1在试验2中，有7名未接受治疗的患者被计为无反应者：6名达芬奇患者（每项试验3名）和1名万古霉素/利奈唑胺患者。

2死亡或使用非研究性抗菌疗法或缺少测量值的患者被归类为无反应者。

3使用Miettinen和Nurminen方法计算95％的置信区间（CI），以基线发烧状态分层。

在这两项ABSSSI试验中，一个主要的次要终点评估了在开始治疗后48-72小时，ITT患者的病灶面积较基线减少20％或更多的百分比。表6总结了这两项ABSSSI试验中该终点的发现。

1个 有7名患者（如表5中所述）未接受治疗，被视为无反应。

2死亡或使用非研究性抗菌疗法或缺少测量值的患者被归类为无反应者。

3 95％的CI是使用Miettinen和Nurminen方法计算的，按基线发烧状态分层。

这两项ABSSSI试验的另一个次要终点是在第26天至第30天之间进行随访时评估的临床成功率。该随访中的临床成功率定义为病变大小（长度和宽度测量值）均减小，温度为37.6°C或更低，并且符合当地体征的预先指定标准：无脓性或轻度脓性分泌物和排泄物，并且从基线，无热/温和波动，无肿胀/刺激和触痛到无或轻度触诊有所改善。

表7总结了这两项ABSSSI试验中ITT和临床可评估人群随访时的临床成功率。请注意，在随访期间，与安慰剂相比，尚无足够的历史数据来确定抗菌药物的药效大小。因此，基于这些访视的临床成功率将达芬斯与万古霉素/利奈唑胺的比较不能用于确定非自卑性。

1个 有7例患者（如表5所述）未接受治疗，被视为分析失败。

2 在治疗开始后72小时内死亡，使用非研究性抗菌治疗或计划外的手术干预的患者被分类为临床失败。

3 95％的CI是使用Miettinen和Nurminen方法计算的，按基线发烧状态分层。

表8使用微生物ITT（microITT）人群中来自试验1和2的汇总数据显示了已确定基线病原体的患者的结局。表中显示的结果是如上定义的48到72小时的临床反应率和随访（第26到30天）的临床成功率。

表8.基线病原体的结果（试验1、2； MicroITT） 1

48-72小时的早期临床反应
	早期Respon DER 2		≥ 病变尺寸减少20 ％		第26至30天的临床成功
病原	达芬斯 n / N [％ ）	比较器<b 药物相互作用（7） 疾病相互作用（3） 已知总共有7种药物与达芬斯（达巴万星）相互作用。 3种主要药物相互作用 4种适度的药物相互作用 在数据库中显示可能与达芬斯（达巴万星）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与达芬斯（dalbavancin）的相互作用。 已知与达芬斯（达巴万星）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 bcg 霍乱疫苗，活的 雌二醇 乙炔雌二醇 霉酚酸酯 麦考酚酸 伤寒疫苗，活 达芬斯（达巴万星）疾病相互作用 与达芬斯（达巴万星）有3种疾病相互作用，包括： 结肠炎 肝病 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 阿奇霉素 头孢芬 环丙沙星 Augmentin 头孢曲松 头孢地尼 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 无法头痛的人的头痛挑衅 无法头痛的人的痛苦感知 头痛后创伤后脑损伤的针灸：可行性研究 语义特征分析治疗以进行失语 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 选定参数与磨牙症之间的关系（WMU1/2019） 用利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（蒸发）评估促进型抗炎球菌疫苗接种 视听分心在卵母细胞检索期间焦虑和疼痛的管理（happy-fiv）中的兴趣（fiv） 通过习惯存储的习惯 双铅丘脑深脑记录（DBR）-DBS接口，用于严重震颤的闭环控制