丹诺克林

Danocrine描述

Danocrine，达那唑的品牌，是一种从乙炔酮衍生的合成类固醇。它是白色至浅黄色的结晶性粉末，几乎不溶于水或不溶于水，几乎不溶于醇。化学上，达那唑是17α-Pregna-2，4-二烯-20-yno [2，3- d ]-异恶唑-17-ol。分子式为C 22 H 27 NO 2 。它的分子量为337.46，具有以下结构式：

用于口服的丹诺克林胶囊含有50 mg，100 mg或200 mg达那唑。

非活性成分：玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石粉。胶囊50 mg，100 mg和200 mg包含D＆C黄色＃10，FD＆C红色＃40，明胶，二氧化硅，月桂基硫酸钠，二氧化钛。 50毫克和200毫克胶囊还包含D＆C Red＃28。

丹诺克林-临床药理学

丹诺克林抑制垂体-卵巢轴。这种抑制可能是下丘脑-垂体对雌激素生成降低的反应降低，性类固醇代谢改变以及达那唑与性激素受体相互作用的综合作用。唯一可证明的激素作用是弱的雄激素活性。丹那克林同时抑制促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的输出。

最近的证据表明在性腺部位有直接的抑制作用，并且丹那克林与靶器官上的性腺甾体受体结合。此外，已证明丹诺克林可显着降低子宫内膜异位症患者的IgG，IgM和IgA水平以及磷脂和IgG同位素自身抗体，并伴有自身抗体升高，提示这可能是促进疾病消退的另一种机制。

生物利用度研究表明，血液水平不会随给药剂量的增加而按比例增加。当丹诺克林的剂量增加一倍时，血浆水平的升高仅为约35％至40％。

分别向女性志愿者单次服用100毫克和200毫克丹诺克林胶囊表明，进餐（> 30克脂肪）时，可利用程度和最大血浆浓度分别增加了三到四倍。与禁食状态相比此外，食物还使达诺克林峰值浓度的平均时间延迟了约30分钟。

在子宫内膜异位症的治疗中，丹诺克林会改变正常和异位的子宫内膜组织，使其变得无活性和萎缩。在大多数情况下，子宫内膜病变可以完全解决。

阴道细胞学和宫颈粘液的变化反映了丹诺克林对垂体-卵巢轴的抑制作用。

在治疗纤维囊性乳腺疾病中，丹诺克林通常会产生部分或完全消失的结节，并完全缓解疼痛和压痛。月经方式可能会发生变化。

通常，达诺克林的垂体抑制作用是可逆的。当停止使用丹那克林治疗时，排卵和周期性出血通常会在60至90天内恢复。

在遗传性血管性水肿的治疗中，有效剂量的丹那克林可预防以腹部内脏，四肢，面部和气道的偶发性水肿为特征的疾病的发作，这可能会致死，如果累及气道，则可能致命。此外，丹诺克林通过提高缺乏的C1酯酶抑制剂（C1EI）的水平来部分或完全纠正遗传性血管性水肿的主要生化异常。作为该作用的结果，补体系统的C4组分的血清水平也增加。

丹诺克林的适应症和用法

子宫内膜异位症

丹那克林适用于激素控制的子宫内膜异位症的治疗。

纤维囊性乳腺癌

多数症状性纤维囊性乳房疾病可以通过简单的措施（例如，填充胸罩和镇痛药）进行治疗。

在极少见的患者中，疼痛和压痛症状可能很严重，足以通过抑制卵巢功能进行治疗。丹诺克林通常可有效减少结节，疼痛和压痛。应该向患者强调，这种治疗并非无害，因为它涉及激素水平的显着改变，并且在停止治疗后症状复发非常普遍。

遗传性血管性水肿

丹那克林可预防男性和女性所有类型（皮肤，腹部，喉部）的血管性水肿发作。

禁忌症

患有以下情况的患者不应服用丹诺克林：

1. 未经诊断的生殖器异常出血。
2. 肝，肾或心脏功能明显受损。
3. 怀孕。 （请参阅警告。）
4. 母乳喂养。
5. 卟啉-丹参碱可诱导ALA合成酶活性，从而诱导卟啉代谢。
6. 雄激素依赖性肿瘤。
7. 活动性血栓形成或血栓栓塞性疾病以及此类事件的历史。
8. 对达那唑过敏。

警告事项

初步的流行病学证据表明，使用达那唑可能会增加子宫内膜异位症患者卵巢癌的基线风险。

在达那唑治疗期间已经报道了以减少的高密度脂蛋白和可能增加的低密度脂蛋白形式的脂蛋白的暂时改变。这些改变可能会被标记出来，处方者应根据治疗对患者的潜在益处，考虑对动脉粥样硬化和冠状动脉疾病风险的潜在影响。

在开始使用丹诺克林治疗纤维囊性乳腺癌之前，应排除乳腺癌。但是，由于纤维囊性乳腺疾病引起的结节，疼痛，压痛可能会阻止在开始治疗之前识别潜在的癌变。因此，如果在治疗过程中结节持续存在或增大，则应考虑并排除癌变。

应密切注意患者的雄激素作用迹象，即使停止给药也可能无法逆转。

预防措施

由于丹诺克林可能会导致一定程度的体液retention留，因此可能受到此因素影响的疾病，例如癫痫，偏头痛或心脏或肾脏功能障碍，红细胞增多症和高血压，需要仔细观察。糖尿病患者慎用。

由于已经报道了接受丹那克林治疗的患者血清转氨酶水平适度升高所表现出的肝功能不全，因此应定期进行肝功能测试（请参阅“警告和不良反应” ）。

据报道，达那唑的给药引起急性间歇性卟啉症的表现加重。 （请参阅禁忌症。）

应考虑对血液状态进行实验室监测。

药物相互作用

服用华法令稳定的患者会出现凝血酶原时间延长。达那唑治疗可能会使同时服用这两种药物的患者的卡马西平水平升高。与抗糖尿病药一起使用时，达那唑会引起胰岛素抵抗。

达那唑可以提高血浆中环孢菌素和他克莫司的水平，从而导致这些药物的肾脏毒性增加。

在原发性甲状旁腺功能减退症中，达那唑可以增加对α-降钙素的钙调反应。

达那唑会降低降压药的有效性。

实验室测试

达那唑的治疗可能会干扰实验室对睾丸激素，雄烯二酮和脱氢表雄酮的测定。其他代谢事件包括甲状腺结合球蛋白和T4的减少以及T3摄取的增加，但不会干扰甲状腺刺激激素或游离甲状腺素指数。

致癌，诱变，生育力受损

有关致癌的信息，请参见“警告”部分。

怀孕，致畸作用

（见禁忌。）妊娠类别X. Danocrine经由15口服给予妊娠大鼠从第六妊娠的第一天剂量高达250毫克/千克/天（7-15倍人用剂量）没有导致耐药诱导的胚胎毒性或致畸性，与对照相比，其产仔数，存活力或后代重量也无差异。在兔子中，在妊娠第6-18天以60 mg / kg /天及以上的剂量（人类剂量的2-4倍）施用丹诺克林可抑制胎儿发育。

护理母亲

（请参阅禁忌症。）

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

据报道，与达诺克林的使用相关的以下事件：

类似雄激素的作用包括体重增加，痤疮和皮脂溢。轻度的多毛症，水肿，脱发，声音改变可能会以声音嘶哑，喉咙痛或不稳定或音高加深的形式出现，并可能在停止治疗后持续存在。阴蒂肥大是罕见的。

其他可能的内分泌影响是月经紊乱，包括斑点，周期变化和闭经。尽管周期性的出血和排卵通常在停止使用丹诺克林治疗后60-90天内恢复，但偶尔有持续性闭经的报道。

潮红，出汗，阴道干燥和刺激感以及乳房尺寸减小，可能反映了雌激素的降低。据报道神经质和情绪不稳定。在男性中，治疗过程中精子发生的适度减少可能是明显的。长期治疗的患者可能会出现精液量，黏度，精子数量和运动能力异常。

据报道，每日接受400毫克或更多丹那克剂量的患者有肝功能异常，如血清酶和/或黄疸可逆性升高所证明。建议通过实验室检查和临床观察监测接受丹那克林的患者的肝功能障碍。已报道严重的肝毒性，包括胆汁淤积性黄疸，肝性肝硬化和肝腺瘤。 （请参阅警告和注意事项。）

丹那克林治疗期间实验室检查可能会出现异常，包括CPK，葡萄糖耐量，胰高血糖素，甲状腺结合球蛋白，性激素结合球蛋白，其他血浆蛋白，脂质和脂蛋白。

据报道有以下反应，既未证实也未反驳与丹那克林给药的因果关系；过敏：荨麻疹，瘙痒和很少鼻塞；中枢神经系统作用：头痛，神经质和情绪不稳，头晕和昏厥，抑郁，疲劳，睡眠障碍，震颤，感觉异常，虚弱，视力障碍，很少见，良性颅内高压，焦虑，食欲变化，发冷和很少抽搐-巴雷综合症；胃肠道：胃肠炎，恶心，呕吐，便秘，很少见胰腺炎；肌肉骨骼：肌肉痉挛或痉挛，或疼痛，关节痛，关节闭锁，关节肿胀，背部，颈部或四肢疼痛，很少发生腕管综合症，其可能是继发于retention留；泌尿生殖系统：血尿，治疗后长时间闭经；血液学：红细胞和血小板计数增加。可能会引起可逆的红细胞增多，白细胞增多或红细胞增多症。还注意到嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少和血小板减少。皮肤：皮疹（斑丘疹，水疱，丘疹，紫癜，瘀斑），很少见日光敏感，史蒂文斯-约翰逊综合症和多形性红斑；其他：糖尿病患者的胰岛素需求增加，性欲改变，心肌梗塞，心慌，心动过速，血压升高，间质性肺炎，很少发生白内障，牙龈出血，发烧，骨盆疼痛，乳头溢液。长期使用后，极少见有恶性肝肿瘤的报道。

丹诺碱剂量和给药

子宫内膜异位症

对于中度至重度疾病，或由于子宫内膜异位症而导致的不孕患者，建议分两次服用800毫克的起始剂量。在此剂量水平上，最好达到闭经和对疼痛症状的快速反应。根据患者的反应，可以考虑逐渐向下滴定至足以维持闭经的剂量。对于轻度病例，建议以200毫克至400毫克的初始日剂量分两次服用，并可以根据患者的反应进行调整。治疗应该在月经期间开始。否则，应进行适当的测试以确保患者接受丹诺克林治疗时未怀孕。 （请参阅禁忌症和警告。）至关重要的是，治疗应持续不间断地进行3到6个月，但必要时可以延长至9个月。终止治疗后，如果症状再次出现，可以重新开始治疗。

纤维囊性乳腺癌

Danocrine用于纤维囊性乳腺疾病的每日总剂量为100毫克至400毫克，分两次剂量服用，具体取决于患者的反应。治疗应该在月经期间开始。否则，应进行适当的测试以确保患者接受丹诺克林治疗时未怀孕。当以此剂量施用丹诺克林时，建议使用非激素避孕方法，因为排卵可能不会受到抑制。

在大多数情况下，乳房疼痛和触痛在第一个月即可得到明显缓解，并在2-3个月内消除。通常，消除结节需要4至6个月的不间断治疗。规律的月经方式不规则的月经方式和闭经分别发生在约100％丹那克治疗的患者中。高剂量时更经常观察到月经不调和闭经。临床研究表明，50％的患者可能在一年内显示出症状复发的证据。在这种情况下，可以恢复治疗。

遗传性血管性水肿

丹那克林持续治疗遗传性血管性水肿的剂量要求应根据患者的临床反应而定。建议患者每天两次或三次开始服用200 mg。在预防水肿发作方面获得良好的初始反应后，如果治疗前发作的频率决定了适当的持续剂量，则应通过间隔一到三个月或更长时间将剂量减少50％或以下来确定适当的持续剂量。如果发生发作，则每日剂量最多可增加200 mg。在剂量调整阶段，需要密切监测患者的反应，特别是如果患者有呼吸道受累史。

如何提供丹诺克林

胶囊200毫克（橙色），每瓶60毫升（NDC 0024-0305-60）。
胶囊200毫克（橙色），每瓶100毫克（NDC 0024-0305-06）。
胶囊100毫克（黄色），每瓶100毫克（NDC 0024-0304-06）。
胶囊50毫克（橙色和白色），每瓶100毫克（NDC 0024-0303-06）。

存放在15°C至30°C（59°F至86°F）的受控室温下。

制造用于
赛诺菲合成实验室公司
纽约，纽约10016
由Searle Ltd.
巴塞罗那，波多黎各00617

2008年9月修订

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