盐酸右美托咪定注射液，浓缩液

盐酸右美托咪定注射液浓缩剂的适应症和用法

1.2程序镇静

盐酸右美托咪定注射液可在手术和其他手术之前和/或期间用于非插管患者的镇静。

盐酸右美托咪定注射液，浓缩剂量和给药

剂量准则

• 盐酸右美托咪定注射剂的剂量应个体化，并滴定至所需的临床反应。
• 不建议使用盐酸右美托咪定注射液持续时间超过24小时。
• 盐酸右美托咪定注射液应使用可控输注装置进行注射。

剂量信息

剂量调整

由于可能的药效相互作用，当共同给药时，可能需要减少右美托咪定盐酸盐或其他伴随麻醉剂，镇静剂，催眠药或阿片类药物的剂量[见药物相互作用（7.1） ]。

成年肝功能不全患者和老年患者可能需要考虑减少剂量[见警告和注意事项（5.7），在特定人群中使用（8.6），临床药理学（12.3） ]。

溶液制备

在处理右美托咪定盐酸盐注射液时，必须始终保持严格的无菌技术。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

盐酸右美托咪定注射液200 mcg / 2 mL（100 mcg / mL）

给药前，必须用0.9％氯化钠注射液稀释盐酸右美托咪定注射液，以达到所需浓度（4 mcg / mL）。溶液的制备方法相同，无论是用于负荷剂量还是用于维持输注。

要准备输液，请取出2 mL右美托咪定盐酸盐注射液，然后将48 mL的0.9％氯化钠注射液加至50 mL。轻轻摇动以使其混合均匀。

使用其他液体进行管理

盐酸右美托咪定输注不应与血液或血浆通过同一静脉内导管同时给药，因为尚未建立物理相容性。

当与下列药物一起给药时，盐酸右美托咪定盐酸盐不相容：两性霉素B，地西epa。

右美托咪定盐酸盐与以下静脉注射液同时给药是相容的：

• 水中0.9％氯化钠
• 5％葡萄糖水溶液
• 20％甘露醇
• 乳酸林格氏液
• 100 mg / mL硫酸镁溶液
• 0.3％氯化钾溶液

与天然橡胶的相容性

相容性研究表明，右美托咪定盐酸盐可能被某些类型的天然橡胶吸收。尽管已使用右美托咪定盐酸盐，但建议使用由合成或涂层的天然橡胶垫圈制成的给药组件。

剂型和优势

盐酸右美托咪定注射液

盐酸右美托咪定注射液，在玻璃小瓶中注入200 mcg / 2 mL右美托咪定（100 mcg / mL）。稀释后使用。

禁忌症

没有

警告和注意事项

药物管理

盐酸右美托咪定注射液只能由手术室患者管理人员进行管理。由于盐酸右美托咪定具有已知的药理作用，因此在接受盐酸右美托咪定的同时应持续监测患者。

低血压，心动过缓和窦性发作

盐酸右美托咪定在年轻健康的高迷走动音或不同给药途径（包括快速静脉内或推注给药）的自愿者中，曾报道过临床上明显的心动过缓和窦性心律停止发作。

低血压和心动过缓的报道与盐酸右美托咪定输注有关。其中一些案件导致死亡。如果需要医学干预，则治疗可包括减少或停止右美托咪定盐酸盐的输注，增加静脉输液的速度，下肢抬高和使用加压药。由于右美托咪定盐酸盐有可能增加迷走神经刺激引起的心动过缓，因此临床医生应做好干预的准备。应考虑静脉给予抗胆碱能药（例如格隆溴铵，阿托品）以改变迷走神经张力。在临床试验中，格隆溴铵或阿托品可有效治疗大多数右美托咪定盐酸盐引起的心动过缓。但是，在一些患有严重心血管功能障碍的患者中，需要采取更先进的复苏措施。

对晚期心脏传导阻滞和/或严重心室功能不全的患者服用盐酸右美托咪定时应谨慎。由于盐酸右美托咪定会降低交感神经系统的活动，低血容量，糖尿病或慢性高血压的患者以及老年患者的低血压和/或心动过缓可能更为明显。

在将其他血管扩张药或阴性变时药与右美托咪定盐酸盐同时使用的临床试验中，未观察到累加药效学作用。但是，当此类药物与右美托咪定盐酸盐同时给药时应谨慎。

短暂性高血压

主要在负荷剂量期间观察到短暂性高血压，其与盐酸右美托咪定的初始外周血管收缩作用有关。尽管降低负荷输注速度可能是理想的，但一般不需要短暂性高血压的治疗。

可燃性

已经观察到一些接受右美托咪定盐酸盐的患者在刺激时可引起唤醒和警觉。在没有其他临床体征和症状的情况下，仅此一项不应视为缺乏疗效的证据。

退出

程序性镇静

在成年受试者中，短期停用盐酸右美托咪定（<6小时）后，未见戒断症状。

耐受性和速动

右美托咪定超过24小时的使用与耐受性和速激肽作用以及不良反应的剂量相关增加有关[见不良反应（6.1） ]。

肝功能不全

由于右美托咪定盐酸盐的清除率随肝功能损害的严重程度而降低，因此对于肝功能受损的患者应考虑减少剂量[见剂量和给药方法（2.2） ]。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

盐酸右美托咪定的使用与以下严重不良反应有关：

• 低血压，心动过缓和鼻窦停止[见警告和注意事项（5.2） ]
• 短暂性高血压[参见警告和注意事项（5.3） ]

在程序性镇静研究中，超过2％的患者最常发生的突发治疗不良反应包括低血压，心动过缓和口干。

程序性镇静

不良反应信息来自两项程序性镇静试验[参见临床研究（14.2） ]，其中318名成年患者接受了右美托咪定盐酸盐的治疗。平均总剂量为1.6 mcg / kg（范围：0.5至6.7），每小时平均剂量为1.3 mcg / kg /小时（范围：0.3至6.1），平均输注时间为1.5小时（范围：0.1至6.2） ）。人口年龄在18至93岁之间（ASA I-IV），其中30％≥65岁，男性52％，白种人61％。

表6提供了发生时> 2％的发生的治疗紧急不良反应。最常见的不良反应是低血压，心动过缓和口干[参见警告和注意事项（5.2） ]。下表中注明了应报告为不良反应的生命体征的预定标准。在两项研究中，右美托咪定盐酸盐和比较组之间的呼吸频率降低和缺氧相似。

上市后经验

在批准使用右美托咪定盐酸盐的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

低血压和心动过缓是药物批准后使用期间与右美托咪定盐酸盐使用相关的最常见不良反应。

药物相互作用

麻醉剂，镇静剂，催眠药，阿片类药物

盐酸右美托咪定与麻醉剂，镇静剂，催眠药和阿片类药物合用可能会增强疗效。专门研究证实七氟醚，异氟烷，异丙酚，阿芬太尼和咪达唑仑具有这些作用。尚未证明盐酸右美托咪定与异氟烷，丙泊酚，阿芬太尼和咪达唑仑之间存在药代动力学相互作用。然而，由于可能的药效相互作用，当与盐酸右美托咪定共同给药时，可能需要减少右美托咪定盐酸盐或伴随麻醉剂，镇静剂，催眠药或阿片类药物的剂量。

神经肌肉阻滞剂

在一项针对10名健康成人志愿者的研究中，以1 ng / mL的血浆浓度给予盐酸右美托咪定45分钟，导致与罗库溴铵相关的神经肌肉阻滞程度没有临床意义的增加。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚无足够的对孕妇使用右美托咪定盐酸盐的控制良好的研究。在体外人胎盘研究中，发生了右美托咪定的胎盘转移。在怀孕大鼠的一项研究中，皮下注射放射性标记的右美托咪定可观察到右美托咪定的胎盘转移。因此，应该预期人类会接触胎儿，只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用右美托咪定盐酸盐。

在胎儿器官发生期间（从妊娠第5天到第16天）皮下注射右美托咪定后，大鼠未观察到致畸作用，剂量高达200 mcg / kg（代表的剂量约等于人体最大推荐人静脉注射剂量）胎儿器官形成期间（从妊娠第6至18天）静脉内注射右美托咪定后的剂量，最高剂量为96 mcg / kg（约等于人体暴露量的一半，基于最大血浆剂量）时间曲线比较）。但是，在皮下注射剂量为200 mcg / kg的大鼠中，观察到胎儿毒性，如植入后损失增加和幼崽减少所证明。大鼠的无效剂量为20 mcg / kg（根据体表面积比较，该剂量小于推荐的最大人类静脉注射剂量）。在另一项生殖毒性研究中，从妊娠第16天到断奶，从妊娠第16天开始以8和32 mcg / kg皮下注射右美托咪定给怀孕大鼠皮下注射（根据体表面积比较，该剂量小于人推荐的最大静脉注射剂量）被观察。另外，当允许32 mcg / kg组的后代交配时，在第二代后代中观察到胎儿和杀胚胎毒性升高，运动发育延迟。

人工与分娩

尚未研究盐酸右美托咪定在分娩过程中的安全性。

护理母亲

尚不知道盐酸右美托咪定是否会从人乳中排出。皮下注射给哺乳雌性大鼠的放射性标记的右美托咪定从牛奶中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对护理妇女使用右美托咪定盐酸盐时应格外小心。

儿科用

尚未确定小儿患者手术镇静的安全性和有效性。尚未评估盐酸右美托咪定在小儿患者手术中的镇静作用。

老人用

程序性镇静

临床研究中共有131位患者年龄在65岁以上。共有47位年龄在75岁以上的患者。与65岁以下（47％）的患者相比，盐酸右美托咪定治疗的65岁以上（72％）和75岁以上（74％）的患者发生低血压的发生率更高。建议在10分钟内减少0.5 mcg / kg的负荷剂量，对于65岁以上的患者应考虑减少维持输注。

肝功能不全

由于右美托咪定盐酸盐的清除率随肝功能损害严重程度的增加而降低，因此对于肝功能受损的患者应考虑降低剂量[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

药物滥用和依赖性

受控物质

盐酸右美托咪定不是受控物质。

依存关系

尚未对人类右旋美托咪定盐酸盐的依赖性进行研究。但是，由于在啮齿动物和灵长类动物中的研究表明，右美托咪定盐酸盐显示出与可乐定相似的药理作用，因此，当突然停用时，右美托咪定盐酸盐可能会产生类似可乐定的戒断综合征[见警告和注意事项（5.5） ]。

过量

在一项研究中研究了右美托咪定盐酸盐的耐受性，在该研究中，健康成人受试者接受的推荐剂量为0.2至0.7 mcg / kg / hr或更高。在这项研究中达到的最大血药浓度约为治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显着效果是一级房室传导阻滞和二级心脏传导阻滞。房室传导阻滞未发现血液动力学损害，心脏传导阻滞在一分钟内自发消退。

一名患者接受了未稀释右旋美托咪定盐酸盐的大剂量推注（19.4 mcg / kg），因心脏骤停而成功复活。

盐酸右美托咪定注射液，浓缩液说明

盐酸右美托咪定注射液是一种无菌，无热原的溶液，适合稀释后静脉输注。盐酸右美托咪定是美托咪定的S-对映异构体，化学上描述为（+）-4-（S）-[1-（2,3-二甲基苯基）乙基] -1H-咪唑单盐酸盐。盐酸右美托咪定的分子量为236.7，分子式为C 13 H 16 N 2 •HCl，结构式为：

盐酸右美托咪定为白色结晶粉末，可自由溶于水，pKa为7.1。其在辛醇中的分配系数：pH 7.4的水为2.89。

盐酸右美托咪定注射液以pH 4.5至7.0的透明无色等渗溶液形式提供。每毫升在水中含有118 mcg右美托咪定盐酸盐，相当于100 mcg（0.1 mg）右美托咪定和9 mg氯化钠在水中，稀释后使用。该溶液不含防腐剂，不含任何添加剂或化学稳定剂。

盐酸右美托咪定注射液，浓缩液-临床药理学

作用机理

右美托咪盐酸盐是相对选择性α2 -肾上腺素能受体激动剂与镇静性质。阿尔法2选择性动物以下低和中等剂量的缓慢静脉输注（10至300微克/ kg）进行观察。缓慢静脉内大剂量（≥1000 mcg / kg）输注或快速静脉内给药后，均可观察到alpha 1和alpha 2活性。

药效学

在一项针对健康志愿者（N = 10）的研究中，呼吸道速率和血氧饱和度保持在正常范围内，并且当静脉注射右美托咪定盐酸盐的推荐剂量范围（0.2至0.7 mcg /公斤/小时）。

药代动力学

静脉内给药后，右美托咪定表现出以下药代动力学参数：快速分布阶段，分布半衰期（t 1/2 ）约为6分钟；最终消除半衰期（t 1/2 ）约为2小时；稳态分配量（V ss ）约为118升。间隙估计约为39 L / h。与清除率估计相关的平均体重为72千克。

当通过静脉内输注给药长达24小时时，右美托咪定在0.2至0.7mcg / kg / hr的剂量范围内表现出线性药代动力学。表8显示了以0.17 mcg / kg / hr（目标血浆浓度为0.3 ng / mL）的维持输注速率在12和24小时，0.33 mcg / kg / hr（目标血浆浓度为0.6 ng / mL）持续24小时，0.70 mcg / kg / hr（目标血浆浓度为1.25 ng / mL）持续24小时。

在其他研究中，右美托咪定盐酸盐维持剂量为0.2至1.4 mcg / kg / hr≥24小时后的右美托咪定药代动力学参数与右美托咪定盐酸盐维持维持<24小时的PK参数相似。清除率（CL），分布体积（V）和t 1/2的值分别为39.4 L / hr，152 L和2.67小时。

分配

右美托咪定的稳态分布体积（V ss ）约为118升。在正常健康的男性和女性受试者的血浆中评估了右美托咪定蛋白的结合。平均蛋白质结合率为94％，并且在测试的不同血浆浓度下保持恒定。蛋白质结合在男性和女性中相似。与健康受试者相比，肝功能不全的受试者与血浆蛋白结合的盐酸右美托咪定的比例显着降低。

体外研究了芬太尼，酮咯酸，茶碱，地高辛和利多卡因置换右美托咪定的蛋白质潜力，观察到盐酸右美托咪定血浆蛋白结合的变化可忽略不计。体外研究了盐酸右美托咪定可替代苯妥英钠，华法林，布洛芬，普萘洛尔，茶碱和地高辛的蛋白质结合潜力，而这些化合物似乎均未被盐酸右美托咪定置换。

代谢

右美托咪定几乎完成了生物转化，几乎没有不变的右美托咪定排泄到尿液和粪便中。生物转化涉及直接葡萄糖醛酸化以及细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄糖醛酸化成无活性的代谢物；右美托咪定的脂族羟基化作用（主要由CYP2A6介导，而CYP1A2，CYP2E1，CYP2D6和CYP2C19的次要作用）生成3-羟基-右美托咪定，3-羟基-右美托咪啶的葡糖醛酸和3-羧基-右美托咪啶右美托咪定的N-甲基化生成3-羟基N-甲基-右美托咪啶，3-羧基N-甲基-右美托咪啶和右美托咪啶-N-甲基O-葡糖醛酸。

消除

右美托咪定的末端消除半衰期（t 1/2 ）约为2小时，清除率约为39 L / h。一项质量平衡研究表明，九天后，静脉内施用放射性标记的右美托咪定后，平均95％的放射性从尿液中回收，而粪便中的回收率则为4％。在尿液中未检测到未改变的右美托咪定。输液后24小时内，尿液中回收的放射性约85％被排泄。尿中放射性的分级分离表明，N-葡萄糖醛酸化产物约占累积尿排泄的34％。另外，母体药物的脂族羟基化形成3-羟基-右美托咪定，3-羟基-右美托咪啶的葡糖苷酸和3-羧酸-右美托咪啶一起约占尿液剂量的14％。右美托咪定的N-甲基化形成3-羟基N-甲基右美托咪定，3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖醛酸苷右美托咪啶约占尿液剂量的18％。 N-甲基代谢物本身是次要的循环成分，在尿液中未检出。尚未发现约28％的尿代谢物。

性别

没有观察到由于性别导致的右美托咪定盐酸盐药代动力学差异。

老年医学

盐酸右美托咪定的药代动力学曲线并未随年龄而改变。盐酸右美托咪定在年轻（18至40岁），中年（41至65岁）和老年（> 65岁）受试者的药代动力学无差异。

肝功能不全

在具有不同程度肝功能不全（Child-Pugh A，B或C级）的受试者中，右美托咪定盐酸盐的清除率低于健康受试者。轻度，中度和重度肝功能不全患者的平均清除率分别是正常健康受试者的74％，64％和53％。游离药物的平均清除率分别是正常健康受试者中观察到的清除率的59％，51％和32％。

尽管右美托咪定盐酸盐的给药是有效的，但可能有必要考虑在肝功能不全的受试者中降低剂量[见剂量和用法（2.2），警告和注意事项（5.7） ]。

肾功能不全

与健康受试者相比，严重肾功能不全（肌酐清除率：<30 mL / min）的患者中，右美托咪定的药代动力学（C max ，T max ，AUC，t 1/2 ，CL和V ss ）无显着差异。

药物相互作用

体外研究：在人肝微粒体中的体外研究表明，没有证据表明细胞色素P450介导的药物相互作用可能具有临床意义。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

右美托咪定尚未进行动物致癌性研究。

在细菌反向突变测定（大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌）或哺乳动物细胞正向突变测定（小鼠淋巴瘤）中，右美托咪定在体外均不致突变。右美托咪定在体外人类淋巴细胞染色体畸变测试中具有致死性，但并非没有大鼠S9代谢激活。相反，在有或没有人S9代谢激活的体外人淋巴细胞染色体畸变测试中，右美托咪定不是致死性的。尽管在NMRI小鼠体内小鼠微核试验中右美托咪定具有致死性，但在CD-1小鼠中没有致死性的证据。

从雄性交配前的10周开始，每天皮下注射右美托咪定的剂量不超过54 mcg / kg（低于以mcg / m 2为基础的建议最大人类静脉注射剂量），不影响雄性或雌性大鼠的生育能力，以及雌性交配前和交配期间的3周。

动物药理和/或毒理学

与盐水对照组相比，单剂右美托咪定后狗的促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的皮质醇反应无差异。但是，在犬中连续皮下输注右美托咪定3 mcg / kg / hr和10 mcg / kg / hr 1周（暴露量估计在临床范围内）后，ACTH刺激的皮质醇反应减少了约27％与用盐水处理的对照动物相比，分别为50％和40％，表明剂量依赖性肾上腺抑制。

临床研究

在两项针对431名成年患者的随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床试验中，已评估了右美托咪定盐酸盐的安全性和有效性。

程序性镇静

在两项随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床试验中，评估了右美托咪定盐酸盐在未进行插管手术和其他手术之前和之后的镇静效果。研究1评估了右美托咪定盐酸盐对在麻醉监测下进行的各种选择性手术/程序的镇静作用。研究2在接受外科手术或诊断程序之前接受清醒光纤插管的患者中评估了盐酸右美托咪定。

在研究1中，使用标准化观察员的机敏性/镇静评估表（见表12），通过比较不需要急救咪达唑仑达到指定镇静水平的患者百分比，评估了右美托咪定盐酸盐的镇静特性。

患者被随机分配接受负荷输注，分别为1 mcg / kg的右美托咪定盐酸盐，0.5 mcg / kg的右美托咪定盐酸盐或安慰剂（生理盐水），持续10分钟，然后以0.6 mcg / kg / hr开始维持输注。可以将研究药物的维持输注量从0.2 mcg / kg / hr滴定至1 mcg / kg / hr，以达到目标的镇静评分（观察者的警觉性/镇静等级≤4）。允许患者接受急需的咪达唑仑，以达到和/或维持观察者评估的警觉/镇静评分≤4。在达到所需的镇静水平后，进行局部或区域麻醉。盐酸右美托咪定组与比较组之间的人口统计学特征相似。疗效结果表明，当右美托咪定盐酸盐用于隔离需要在手术和其他程序中进行麻醉护理的非插管患者时，其疗效优于对照组。（见表13）。

在研究2中，使用Ramsay镇静等级评分≥2，比较需要急救咪达唑仑达到或维持特定镇静水平的患者百分比，来评估右美托咪定盐酸盐的镇静特性。

患者被随机分配在10分钟内接受1 mcg / kg盐酸右美托咪定或安慰剂（生理盐水）的负荷输注，然后固定输注0.7 mcg / kg / hr。在达到所需的镇静水平后，发生气道局部化。允许患者根据需要接受咪达唑仑急救，以达到和/或维持Ramsay镇静评分≥2。有关功效的结果，请参见表13。