描述

双氯芬酸钠缓释片USP是苯乙酸衍生物。双氯芬酸钠缓释片剂可以100毫克（黄色）的薄膜衣片形式口服使用。 USP双氯芬酸钠为淡黄色至浅米色的结晶性粉末，在25°C时微溶于水。化学名称为[邻-（（2,6-二氯苯胺基）苯基]乙酸钠]。分子量为318.13。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式：

双氯芬酸钠缓释片中的非活性成分包括：D＆C黄色10号铝色淀，FD＆C蓝色2号铝色淀，FD＆C黄色6号铝色淀，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚葡萄糖，聚乙二醇，聚维酮，十二烷基硫酸钠，二氧化钛和三醋精。

符合USP溶出度测试4。

临床药理学

作用机理

双氯芬酸钠缓释片具有镇痛，抗炎和解热的特性。与其他NSAID一样，双氯芬酸钠缓释片的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

与通过尿液回收率进行的静脉注射相比，口服口服双氯芬酸的吸收率为100％。但是，由于首过代谢，全身吸收的吸收剂量只有约50％（见表1）。与食物一起服用双氯芬酸钠缓释片剂时，T max会延迟1至2个小时，而C max值会增加2倍。但是，双氯芬酸的吸收程度不受食物摄入量的显着影响。

双氯芬酸钠的表观分布体积（V / F）为1.4 L / kg。双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。在推荐剂量下，血清蛋白结合在浓度范围（0.15至105 mcg / mL）中保持恒定。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基-二氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基-双氯芬酸的形成主要是由CYP2C9介导的。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CYP2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢物5-羟基和3'-羟基-二氯芬酸的形成。在患有肾功能不全的患者中，单次口服给药后，代谢物4'-羟基-和5-羟基-二氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50％和4％，而正常健康受试者为27％和1％。

排泄

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄，可以消除双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。作为不变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。由于肾脏消除不是消除双氯芬酸不变的重要消除途径，因此对于轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变的双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

特殊人群

尚未在儿科患者中研究双氯芬酸钠缓释片的药代动力学。

尚未确定由于种族引起的药代动力学差异。

肝代谢几乎消除了双氯芬酸钠缓释片的100％，因此与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少双氯芬酸钠缓释片的剂量。

已经在患有肾功能不全的受试者中研究了双氯芬酸药代动力学。在肾功能不全患者的研究中，未发现双氯芬酸的药代动力学差异。在肾功能不全的患者（菊粉清除率60至90、30至60和<30 mL / min；每组N = 6）中，AUC值和清除率与健康受试者相当。

药物相互作用研究

与伏立康唑（CYP2C9、2C19和3A4酶抑制剂）共同给药时，双氯芬酸的C max和AUC分别增加114％和78％（请参见注意事项：药物相互作用）。

当阿司匹林与NSAID一起使用时，NSAID的蛋白质结合减少，尽管游离NSAID的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用请参见表2（请参见预防措施：药物相互作用）。

适应症和用途

在决定使用双氯芬酸钠缓释片之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片的潜在益处和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短时间内使用最低有效剂量（请参阅警告：胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

双氯芬酸钠缓释片说明：

•

缓解骨关节炎的体征和症状

•

减轻类风湿关节炎的体征和症状

禁忌症

双氯芬酸钠缓释片禁止用于以下患者：

•

对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）（请参阅警告：过敏反应，严重的皮肤反应）。

•

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或过敏反应的病史。在这类患者中已报告了对NSAIDs的严重过敏反应，有时甚至是致命的过敏反应（请参阅警告：过敏反应，注意事项：与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。

•

在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下（请参阅警告：心血管血栓事件）。

警告

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险（请参阅警告：胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

在CABG手术后的前10到14天，进行了COX-2选择性NSAID治疗疼痛的两项大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG设置中是禁忌的（请参见禁忌症）。

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期所带来的益处超过复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠缓释片。如果近期患有心梗的患者使用双氯芬酸钠缓释片，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约2％至4％接受了一年治疗的患者。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

与没有这些危险因素的患者相比，有NSAIDs且有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血先史的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗持续时间，同时使用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；吸烟，饮酒，年纪大，身体健康状况差。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

•

使用尽可能短的有效剂量。

•

避免一次管理多个NSAID。

•

除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。

•

在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。

•

如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停用双氯芬酸钠缓释片，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。

•

在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据（请参阅预防措施：药物相互作用）。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT ）。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2到6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3至8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），双氯芬酸钠缓释片剂应立即停药。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸钠缓释片，并对患者进行临床评估。

为了使双氯芬酸钠缓释片治疗的患者发生肝脏不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。在开具双氯芬酸钠缓释片和已知具有潜在肝毒性的药物（例如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）时，应谨慎行事。

高血压

包括双氯芬酸钠缓释片在内的非甾体抗炎药可导致高血压的新发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用非甾体抗炎药时，服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者对这些疗法的反应可能受损（请参见预防措施：药物相互作用）。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院治疗的人数增加了约2倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。使用双氯芬酸可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效应（请参阅预防措施：药物相互作用）。

患有严重心力衰竭的患者应避免使用双氯芬酸钠缓释片，除非预期其益处会超过使心力衰竭恶化的风险。如果患有严重心力衰竭的患者使用双氯芬酸钠缓释片，请监测患者心衰恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，进而导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无关于晚期肾病患者使用双氯芬酸钠缓释片的信息。双氯芬酸钠缓释片的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能障碍的进展。

在开始使用双氯芬酸钠缓释片之前，要纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠缓释片期间监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能（参见预防措施：药物相互作用），对于晚期肾脏患者避免使用双氯芬酸钠缓释片除非预期收益大于肾脏功能恶化的风险。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸钠缓释片，请监测患者肾功能恶化的迹象。

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关（见禁忌症，警告：与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠缓释片（见禁忌证）。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸钠缓释片时，应监测患者的体征和症状变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠缓释片。双氯芬酸钠缓释片禁用于先前对NSAID发生严重皮肤反应的患者（请参阅禁忌症）。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠缓释片（请参阅预防措施：怀孕）。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用双氯芬酸钠缓释片治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括双氯芬酸钠缓释片在内的非甾体抗炎药可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监视这些患者是否有出血迹象（请参阅预防措施：药物相互作用）。

预防措施

一般

双氯芬酸钠缓释片不能预期替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，接受长期皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢，并且应严密观察患者的不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

双氯芬酸钠缓释片在减少发烧和炎症方面的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

给患者的信息

建议患者阅读每张配药随附的FDA批准的患者标签（药物指南）。在开始使用双氯芬酸钠缓释片治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期向患者，家属或他们的护理人员告知以下信息。

劝告患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状（请参阅警告：心血管血栓形成事件）。

建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，告知患者胃肠道出血的体征和症状的风险增加（请参阅警告：胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

告知患者肝毒性的警告体征和症状（例如恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，请指示患者停止使用双氯芬酸钠缓释片，并立即寻求药物治疗（请参阅警告：肝毒性）。

建议患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或水肿，如果出现此类症状，请与医疗人员联系（请参阅警告：心力衰竭和水肿）。

告知患者过敏反应的征兆（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告：过敏反应）。

如果患者出现任何类型的皮疹，建议他们立即停止服用双氯芬酸钠缓释片，并尽快与医疗人员联系（请参阅警告：严重的皮肤反应）。

建议有怀孕潜力的有生育能力的女性注意，包括双氯芬酸钠缓释片在内的非甾体抗炎药可能与可逆的排卵延迟有关（见预防措施：致癌作用，诱变作用，生育能力障碍）。

告知孕妇避免从妊娠30周开始使用双氯芬酸钠缓释片和其他NSAID，因为存在动脉导管过早闭合的危险（请参阅警告：动脉导管未闭）。

告知患者，不建议将双氯芬酸钠缓释片与其他NSAID或水杨酸酯（例如，双氟尼磺胺，水杨酸酯）同时使用，因为这会增加胃肠道毒性的风险，并且疗效几乎没有增加（见警告：胃肠道出血） ，溃疡，穿孔和药物相互作用）。提醒患者NSAIDs可能存在于“非处方”药物中，用于治疗感冒，发烧或失眠。

告知患者在与医疗保健提供者交谈之前，请勿将低剂量阿司匹林与双氯芬酸钠缓释片同时使用（请参阅预防措施：药物相互作用）。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠缓释片在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的GI出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者（请参阅警告：胃肠道出血，溃疡，穿孔和肝毒性） 。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

致癌，诱变，生育力受损

给予大鼠双氯芬酸钠最高2 mg / kg /天的长期致癌性研究（约200毫克/天的双氯芬酸钠缓释片最大推荐人剂量（MRHD）的0.1倍，基于体表面积（BSA） ）比较）并未显示出肿瘤发生率显着增加。一项为期两年的致癌性研究在雄性小鼠中使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.3 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.007倍），对雄性小鼠的剂量为1 mg / kg /天（约为MRHD的0.02倍）女性的牛血清白蛋白（BSA）比较未显示任何致癌潜力。

双氯芬酸钠在哺乳动物（小鼠淋巴瘤）和微生物（酵母，Ames）测试系统的体外点突变测定中均未显示诱变活性，并且在一些哺乳动物的体外和体内试验（包括主要的致死性和雄性生殖上皮染色体研究）中均未致突变在小鼠中进行，以及在中国仓鼠中进行核异常和染色体畸变研究。

以4 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.2倍）对雄性和雌性大鼠施用双氯芬酸钠并不影响生育能力。

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸钠缓释片）可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的不孕症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在进行不育检查的妇女中停用包括双氯芬酸钠缓释片在内的非甾体抗炎药。

怀孕

在妊娠晚期，使用NSAIDs（包括双氯芬酸钠缓释片）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠缓释片（请参阅警告：胎管动脉过早关闭）。

尚无对孕妇双氯芬酸钠缓释片的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的怀孕，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2％至4％，对于失去妊娠的背景发生率为15％至20％。在动物生殖研究中，没有观察到在器官发生期间每天给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子的致畸性证据，分别高达最大推荐人剂量（MRHD）的0.5倍，0.5倍和1倍。双氯芬酸钠缓释片，尽管在这些剂量下均存在母体和胎儿毒性[见数据] 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

动物资料

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg /天的小鼠会产生母体毒性和胎儿毒性（大约是人体最大推荐剂量的0.5倍，但在小鼠体内会产生母体毒性和胎儿毒性），但在器官发生过程中给予双氯芬酸钠不会产生致畸作用的双氯芬酸钠缓释片200毫克/天（基于体表面积（BSA）比较），在大鼠和兔子中口服剂量最高10毫克/千克/天（分别约为0.5和1倍），基于BSA比较的MRHD）。在一项研究中，从怀孕15天到哺乳期21天，口服给怀孕的大鼠口服2 mg / kg或4 mg / kg双氯芬酸（基于BSA的MRHD的MRHD的0.1和0.2倍），观察到明显的母体毒性（腹膜炎，死亡率） 。这些对母体有毒的剂量与难产，妊娠延长，胎儿体重和生长减少以及胎儿存活率降低有关。已显示双氯芬酸可在小鼠，大鼠和人类中穿越胎盘屏障。

人工或分娩

没有关于双氯芬酸钠缓释片在分娩或分娩过程中的作用的研究。在动物研究中，包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药抑制前列腺素的合成，导致延迟分娩并增加死产的发生率。

护理母亲

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对双氯芬酸钠缓释片的临床需求，以及双氯芬酸钠缓释片或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，则从给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应（请参阅警告：心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，肝毒性，肾毒性）和高钾血症，预防措施：实验室监测）。

已知双氯芬酸基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅临床药理学，不良反应）。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

•

心血管血栓事件（请参阅警告）

•

胃肠道出血，溃疡和穿孔（请参阅警告）

•

肝毒性（请参阅警告）

•

高血压（请参阅警告）

•

心力衰竭和水肿（请参阅警告）

•

肾毒性和高钾血症（请参阅警告）

•

过敏反应（请参阅警告）

•

严重的皮肤反应（请参阅警告）

•

血液毒性（请参阅警告）

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在服用双氯芬酸钠缓释片或其他NSAID的患者中，大约1％至10％的患者中最常报告的不良经历是：

胃肠道经验包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，恶心，胃肠道溃疡（胃/十二指肠）和呕吐。

肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹和耳鸣。

偶尔报告的其他不良经历包括：

身体整体：发烧，感染，败血症

心血管系统：充血性心力衰竭，高血压，心动过速，晕厥

消化系统：口干，食道炎，胃/消化性溃疡，胃炎，胃肠道出血，舌炎，呕血，肝炎，黄疸

血液和淋巴系统：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少症，黑便，紫癜，直肠出血，口腔炎，血小板减少

代谢和营养：体重变化

神经系统：焦虑，乏力，神志不清，沮丧，梦想异常，嗜睡，失眠，不适，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕

呼吸系统：哮喘，呼吸困难

皮肤和附属物：脱发，光敏性，出汗增加

特殊感官：视力模糊

泌尿生殖系统：膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，尿少/多尿，蛋白尿蛋白衰竭

其他不良反应很少发生：

整个身体：过敏反应，食欲变化，死亡

心血管系统：心律不齐，低血压，心肌梗塞，心，血管炎

消化系统：结肠炎，勃起，有或没有黄疸的暴发性肝炎，肝衰竭，肝坏死，胰腺炎

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

代谢与营养：高血糖

神经系统：惊厥，昏迷，幻觉，脑膜炎

呼吸系统：呼吸抑制，肺炎

皮肤和附属物：血管性水肿，毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯约翰逊综合征，荨麻疹

特殊感觉：结膜炎，听力障碍

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见（见警告：心血管血栓事件，胃肠道出血，溃疡和穿孔，高血压，肾毒性和高钾血症）。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。呕吐和/或活性炭（成年人为60至100克，小儿患者为每公斤1至2克）和/或摄入四小时内或有大剂量过量（5至10）的有症状患者应考虑渗透性通便倍推荐剂量）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的更多信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

剂量和给药

在决定使用双氯芬酸钠缓释片之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片的潜在益处和风险以及其他治疗方案。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

观察双氯芬酸钠缓释片对初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需要。

为了缓解骨关节炎，建议剂量为每天100毫克。

为了缓解类风湿关节炎，推荐剂量为每天100毫克。对于罕见的双氯芬酸钠缓释片100 mg /天不能令人满意的患者，如果其益处超过了下列药物的临床风险，则每天两次可将剂量增加至100 mg：

综上所述

较常报道的副作用包括：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，体液retention留，恶心和头痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于双氯芬酸：口服胶囊，口服胶囊液，口服粉剂，口服片剂，口服片剂肠溶衣，口服片剂缓释

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，双氯芬酸可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用双氯芬酸时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部胀气，灼痛，痉挛或疼痛
• ching
• 血腥或黑色的柏油样便
• 尿液混浊
• 便秘
• 尿量减少或尿液浓缩能力降低
• 腹泻
• 头晕
• 消化不良的感觉
• 头痛
• 出血时间增加
• 皮肤瘙痒或皮疹
• 食欲不振
• 恶心和呕吐
• 胸骨下方胸部疼痛
• 皮肤苍白
• 严重的胃痛
• 肿胀
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 减肥

如果服用双氯芬酸时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 搅动
• 模糊的视野
• 意识改变
• 看到颜色的能力变化，尤其是蓝色或黄色
• 混乱
• 萧条
• 呼吸困难或困扰
• 麻疹
• 敌意
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 易怒
• 意识丧失
• 肌肉抽搐
• 紧张
• 胸部，上腹部或喉咙疼痛或不适
• 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 体重快速增加
• 癫痫发作
• 嗜睡
• 缓慢或快速的心跳
• 麻木
• 脸，脚踝或手肿胀
• 胸闷
• 睡眠困难
• 不寻常的嗜睡，迟钝或呆滞感

不需要立即就医的副作用

双氯芬酸可能会产生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 持续不断的耳鸣或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 听力损失
• 力量不足或丧失
• 通过气体

对于医疗保健专业人员

适用于双氯芬酸：复方散剂，静脉内溶液剂，口服胶囊剂，口服缓释片，复方口服粉剂，口服片，口服缓释片

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高24％），便秘（最高13％）

常见（1％至10％）：腹痛，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血/穿孔，胃灼热，胃和十二指肠溃疡，呕吐

罕见（少于0.1％）：结肠炎，勃起，胰腺炎

未报告频率：口干，食道炎，胃炎，舌炎，呕血，口腔炎^[参考]

包括该药在内的NSAID可能会导致严重的胃肠道（GI）事件，无论是否发出警告，都可能随时发生。对于发生严重上消化道事件的患者，只有约20％有症状。接受NSAIDs治疗3至6个月的患者中约有1％发生上消化道溃疡，大出血或穿孔，治疗1年的患者中约有2％至4％发生上消化道溃疡。既往有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血史的患者比没有这些危险因素的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。 ^[参考]

肝的

接受这种药物治疗的患者中，有1项或多项肝脏检查的临界值升高到正常值上限（3 x ULN）的3倍以下或转氨酶更高的升高。在治疗过程中的某个时刻，约2％（n = 5700）的患者出现AST大于3 x ULN的升高。在接受NSAID的患者中进行的开放标签试验中，与其他NSAID相比，双氯芬酸患者的转氨酶升高发生率更高。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肝酶升高

罕见（小于0.1％）：肝炎，黄疸，肝病

非常罕见（少于0.01％）：暴发性肝炎，肝坏死，肝衰竭

上市后报告：药物引起的肝毒性^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾功能异常，血清肌酐升高

罕见（小于0.1％）：肾病综合征，间质性肾炎，肾乳头坏死，急性肾衰竭，尿频，夜尿症，蛋白尿和血尿^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹

罕见（小于0.1％）：血管性水肿，中毒性表皮坏死，多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯约翰逊综合征，荨麻疹

非常罕见（少于0.01％）：大疱性爆发，湿疹，红斑，多形性红斑，中毒性表皮坏死溶解（莱尔综合症），皮炎剥脱，脱发，光敏反应

未报告频率：出汗增加^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：贫血，出血时间增加

罕见（少于0.1％）：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，淋巴结病，全血细胞减少症

非常罕见（少于0.01％）：血小板减少症，白细胞减少症，库姆氏试验阳性

未报告频率：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多症，黑便，紫癜，直肠出血^[参考]

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，NSAID对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。 ^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：荨麻疹，皮疹，血管性水肿，支气管痉挛

稀有（小于0.1％）：过敏反应

非常罕见（少于0.01％）：血管神经性水肿（包括面部水肿） ^[参考]

新陈代谢

稀有（小于0.1％）：食欲变化，高血糖

未报告频率：重量变化^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，头痛

罕见（小于0.1％）：脑膜炎

非常罕见（小于0.01％）：记忆障碍

未报告的频率：混乱，嗜睡，失眠，感觉异常，震颤^[参考]

心血管的

几种长达3年的环氧合酶（COX）-2选择性和非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有的NSAID似乎都具有类似的风险。没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可以减轻这种增加的风险，并且可能与发生严重胃肠道事件的风险增加有关。

药物流行病学数据显示，与双氯芬酸使用相关的动脉血栓形成事件的风险增加，尤其是在大剂量和长期治疗期间。在对150 mg /天双氯芬酸长期治疗的荟萃分析中，与安慰剂相比，该药物的使用导致每1000名参与者大约发生3次主要血管事件。 ^[参考]

常见（1％至10％）：水肿

罕见（0.1％至1％）：心脏衰竭，胸痛

罕见（小于0.1％）：心律不齐，低血压，心肌梗塞，心

非常罕见（少于0.01％）：血管炎

未报告频率：充血性心力衰竭，心动过速，晕厥，高血压^[参考]

精神科

稀有（小于0.1％）：幻觉

非常罕见（少于0.01％）：迷失方向，沮丧，噩梦，易怒，精神病

未报告频率：焦虑，神经过敏^[参考]

其他

普通（1％至10％）：耳鸣，

罕见（少于0.1％）：听力障碍

未报告频率：发烧，虚弱，眩晕^[参考]

眼科

罕见（少于0.1％）：结膜炎

非常罕见（小于0.01％）：视力模糊，视觉障碍，复视

未报告频率：视神经炎

一般

用这种药物治疗的患者中最常见的不良反应包括：胃肠道疾病，包括腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，大出血，/穿孔，胃灼热，恶心，胃和十二指肠溃疡和呕吐；肾功能异常，贫血，头晕，水肿，肝酶升高，头痛，出血时间增加，瘙痒，皮疹和耳鸣。

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

未报告频率：膀胱炎，排尿困难，血尿，间质性肾炎，少尿/多尿

免疫学的

未报告频率：感染，败血症

本地

常见（1％到10％）：局部反应，例如瘙痒，灼热和使用栓剂时肠蠕动增加

非常罕见（少于0.01％）：栓剂加重痔疮

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻窦炎，上呼吸道感染，鼻咽炎，支气管炎

罕见（少于0.1％）：肺炎

未报告频率：哮喘，呼吸困难

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人骨关节炎的常用剂量

双氯芬酸游离酸胶囊：口服35毫克，每天3次
双氯芬酸钾速释片：50毫克口服，每日2或3次
双氯芬酸钠肠溶片：每天2次或3次口服50毫克，或每天2次口服75毫克
最大剂量：每天150毫克

双氯芬酸钠缓释片：每天一次口服100毫克

使用：用于缓解骨关节炎的体征和症状。

强直性脊柱炎的成人剂量

双氯芬酸钠肠溶片和延迟释放片：口服25毫克，每天4次。必要时可在睡前服用25 mg的其他剂量
最大剂量：每天125毫克

用途：用于缓解强直性脊柱炎的体征和症状的急性或长期使用。

痛经的常规成人剂量

双氯芬酸钾速释片：50毫克，每天口服3次

注释：口服100 mg的初始剂量，然后口服50 mg的剂量，可能会为某些患者带来更好的缓解。在出现第一个症状时开始治疗，并持续几天。

使用：用于缓解原发性痛经的体征和症状。

类风湿关节炎的成人剂量

双氯芬酸钾速释片：50毫克，每日口服3或4次
双氯芬酸钠肠溶片和延迟释放片：口服50毫克，每日3至4次，或口服75毫克，每日两次
最大剂量：每天225 mg

双氯芬酸钠缓释片：每天一次口服100毫克
最大剂量：每天两次100毫克口服；对于那些受益大于临床风险的罕见患者而言。

用于缓解类风湿关节炎的体征和症状

偏头痛通常的成人剂量

双氯芬酸钾口服液包装：50毫克（1包）口服一次

评论：该药未用于偏头痛的预防性治疗或用于丛集性头痛。还没有确定第二剂的安全性和有效性。

使用：用于偏头痛的急性治疗，有或没有先兆。

通常的成人止痛药

口头：
双氯芬酸钾液体填充胶囊：口服25毫克，每天4次
双氯芬酸游离酸胶囊：每天3次，口服18 mg或35 mg
双氯芬酸钾速释片：每日3次，口服50毫克；在某些患者中，口服100 mg的初始剂量，然后口服50 mg的剂量可能会更好。

注释：双氯芬酸钾液体填充胶囊和双氯芬酸游离酸胶囊都不能相互互换，也不能与其他含有钠或钾盐的双氯芬酸产品互换。

肠胃外：
疼痛需要每6小时15秒内37.5 mg静脉推注
最大剂量：每天150毫克

评论：在静脉内施用该药之前，患者应充分补水，以减少不良肾脏反应的风险。

用途：用于单独或与阿片类镇痛药（IV）联合治疗轻度至中度的急性疼痛（口服，静脉内）和中度至重度疼痛。

肾脏剂量调整

口头：
晚期肾脏疾病患者慎用；如果开始治疗，建议密切监测肾功能。

肠胃外：
围手术期中度至严重肾功能不全，有容量减少的危险：禁忌使用
中度至严重肾功能不全：不建议使用

肝剂量调整

口头：
谨慎使用；肝病患者可能需要减少剂量；从最低剂量开始，如果未达到疗效，请考虑停药。

肠胃外：
轻度肝功能不全：不建议调整剂量
中度至重度肝功能不全：不建议使用

剂量调整

-在最短的时间内使用最低的有效剂量。
-建议不要根据体重调整剂量。

预防措施

美国盒装警告：严重心血管和胃肠道疾病的风险：
-非甾体类抗炎药（NSAIDs）导致发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。这种风险可能在治疗初期发生，并可能随着使用时间的增加而增加。
-该药物在冠状动脉旁路移植术（CABG）手术中是禁忌的。
-NSAIDs引起严重胃肠道（GI）不良事件的风险增加，包括出血，溃疡和胃或肠穿孔可能是致命的。这些事件可以在使用期间的任何时间发生，而不会出现警告症状。老年患者和有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血史的患者更有可能发生严重的胃肠道事件。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

由于双氯芬酸具有很高的蛋白结合度，因此预计不会通过透析去除。

其他的建议

行政建议：
口头：
-肠溶衣：最好在饭前用液体吞下整粒
-立即释放，延长或更改释放的片剂：最好与餐后或饭后一起吞服整粒液体
-液体填充胶囊和口服液粉：空腹服用；
-口服液粉末：将50毫克一小包的内容物倒入1至2盎司的水中，充分混合并立即饮用；与食物一起服用可能会降低疗效。
肠胃外：
-仅适用于静脉注射； 15秒内通过静脉推注给予
-患者在服用前应充分补充水分

存储：
静脉注射：避光；不要冻结；储存在20C至25C（68F至77F）的受控室温下

一般：
-双氯芬酸的制剂不是生物等效的或不可互换的。
-该药物未用于偏头痛的预防性治疗或用于丛集性头痛。
-通过在控制症状所需的最短时间内使用最低有效剂量，可以将不良影响降至最低。

监控：
-在开始治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压。
-监测胃肠道出血的体征/症状。
-监测肾脏状况，尤其是在肾脏前列腺素在维持肾脏灌注中起支持作用的患者中。
-定期监测接受长期治疗的患者的血细胞计数，肾脏和肝功能。

患者建议：
-患者应就心血管事件，胃肠道事件，不良皮肤反应，过敏反应，肝毒性或无法解释的体重增加或水肿的体征和症状寻求医疗建议。
-如果孕妇怀孕，计划怀孕或哺乳，则应与医疗保健提供者联系。
-在使用非处方止痛药之前，患者应与医疗保健提供者进行交谈。

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2020年3月19日。