每毫升10毫克

静脉给药
在处理过程中必须始终保持严格的无菌技术。 Diprivan是一种单次使用的肠胃外产品（单次患者输液小瓶），其中含有0.005％的乙二胺四乙酸二钠（EDTA），可在意外外来污染的情况下在长达12小时的时间内抑制微生物的生长速度。但是，Diprivan仍然可以支持微生物的生长，因为根据USP标准，它不是抗菌保存的产品。如果怀疑有污染，请勿使用。在规定的期限内按照指示丢弃未使用的药品。有报告指出，在处理Diprivan时未使用无菌技术会与产品的微生物污染以及发烧，感染/败血症，其他威胁生命的疾病和/或死亡有关。

在文献和其他公共资源中，已经有报告指出，从不安全的注射方法中传播血源性病原体（例如乙型肝炎，丙型肝炎和艾滋病毒）的传播，以及旨在多次使用的丙泊酚小瓶的使用。 Diprivan样品瓶永远不能被访问一次或被多个人使用。

（请参阅警告，剂量和管理，处理程序）。

描述：

得普利麻®（丙泊酚）注射乳剂，USP是一种无菌，含有10毫克/毫升适合静脉内给药异丙酚无热原乳剂。丙泊酚在化学上被描述为2,6-二异丙基苯酚。结构式为：

丙泊酚微溶于水，因此被配制成白色水包油乳液。 pKa为11。在6至8.5的pH值下，丙泊酚的辛醇/水分配系数为6761：1。除活性成分丙泊酚外，该制剂还包含大豆油（100 mg / mL），甘油（22.5 mg / mL），卵磷脂（12 mg / mL）；依地酸二钠（0.005％）;用氢氧化钠调节pH值。 Diprivan是等渗的，pH值为7至8.5。

临床药理：

一般

Diprivan是一种静脉内全身麻醉和镇静药物，用于诱导和维持麻醉或镇静作用。静脉注射治疗剂量的异丙酚通常在注射开始后的40秒钟内（一次臂脑循环的时间）以最小的兴奋度诱导麻醉。与其他快速作用的静脉麻醉药一样，血脑平衡的半衰期约为1分钟至3分钟，这说明了麻醉诱导的速率。像所有普通麻醉剂一样，作用机理还知之甚少。然而，据认为丙泊酚是通过配体门控的GABA A受体正调控神经递质GABA的抑制功能而产生镇静/麻醉作用的。

药效学

丙泊酚的药效学性质取决于血液中丙泊酚的治疗浓度。稳态异丙酚血药浓度通常与输注速度成正比。在推注剂量或快速增加输注速度的情况下，较高的血药浓度可能会发生不良的副作用，例如心肺抑郁。两次剂量调整之间必须有足够的间隔（3分钟至5分钟），以评估临床效果。

Diprivan在麻醉诱导过程中的血液动力学效应各不相同。如果维持自发通气，则主要的心血管效应是动脉低血压（有时会降低30％以上），心率变化很小或没有变化，心输出量也没有明显下降。如果辅助或控制通气（正压通气），心输出量的发生率和抑郁程度会增加。添加阿片类药物作为前药会进一步降低心输出量和呼吸驱动力。

如果通过注入Diprivan继续麻醉，则气管插管和手术的刺激可能会使动脉压恢复正常。但是，心输出量可能仍然低落。比较临床研究表明，与其他静脉内（IV）诱导剂相比，麻醉诱导期间Diprivan的血流动力学效应通常更为明显。

在成人和儿童患者中，Diprivan引起的麻醉经常与呼吸暂停有关。在接受Diprivan（2 mg / kg至2.5 mg / kg）的成年患者中，7％的患者的呼吸暂停持续时间少于30秒，24％的患者的呼吸暂停持续时间少于30秒至60秒，而12％的患者的呼吸暂停持续时间超过60秒耐心。在接受Diprivan推注剂量（1 mg / kg至3.6 mg / kg）的可评估为窒息的从出生到16岁的儿科患者中，12％的患者的呼吸暂停持续时间少于30秒，10秒钟的持续时间为30秒至60秒％的患者，而5％的患者超过60秒。

在维持全身麻醉的过程中，Diprivan导致自发性分钟通气量减少，通常与二氧化碳张力增加有关，这可能取决于给药速度和其他药物（例如阿片类药物，镇静剂等）的使用。

在监测性麻醉护理（MAC）镇静过程中，必须注意Diprivan的心肺功能。可能发生低血压，氧合血红蛋白饱和度降低，呼吸暂停和气道阻塞，尤其是在快速推注Diprivan后。在MAC镇静开始期间，慢输注或慢注射技术优于快速推注。在维持MAC镇静期间，为了减少不良的心肺功能，与间歇推注相比，可变速率输注更为可取。对于年老，虚弱或美国麻醉医师协会身体状况（ASA-PS）III或IV患者，不应将快速（单次或重复）推注剂量用于MAC镇静（请参阅警告）。

临床和临床前研究表明，Diprivan很少与血浆组胺水平升高相关。

眼内压正常的患者的初步发现表明，Diprivan可使眼内压降低，这可能与全身血管阻力的降低有关。

临床研究表明，Diprivan与低碳血症合用会增加脑血管抵抗力，并降低脑血流量，脑代谢氧消耗和颅内压。 Diprivan不会影响脑血管对动脉二氧化碳张力变化的反应性（请参阅临床试验，神经麻醉）。

临床研究表明Diprivan不能抑制肾上腺对ACTH的反应。

动物研究和对易感患者的有限经验尚未表明Diprivan会诱发恶性高热。

在四个星期内，观察到接受Diprivan含有0.005％乙二胺四乙酸二钠的狗的肝脏中存在铁血黄素的沉积；其临床意义尚不清楚。

药代动力学

丙泊酚的药代动力学由三室线性模型很好地描述，其中三室分别代表血浆，快速平衡的组织和缓慢平衡的组织。

静脉推注剂量后，血浆和大脑之间迅速平衡，这说明了麻醉的快速发作。血浆水平最初由于分布和代谢清除而迅速下降。异丙酚推注后，分布减少了约一半。然而，分布不是随时间恒定的，而是随着人体组织与血浆平衡并饱和而降低。发生平衡的速率是输注速率和持续时间的函数。当发生平衡时，在组织和血浆之间不再存在丙泊酚的净转移。

维持麻醉约一小时后停止使用Diprivan的推荐剂量，或在ICU中镇静一天后停止使用，会使血液中的异丙酚浓度迅速下降并迅速苏醒。较长的输注时间（ICU镇静10天）会导致大量丙泊酚组织蓄积，从而使循环中的丙泊酚减少减慢并且唤醒时间增加。

通过每日滴定Diprivan剂量以仅达到最小有效治疗浓度，即使在长期给药后，也可能会在10分钟至15分钟之内迅速唤醒。但是，如果长时间维持高于必要水平的输注水平，则异丙酚从脂肪和肌肉向血浆的重新分配可能会很明显，并且恢复缓慢。

下图说明了输注各种持续时间以提供ICU镇静作用后血浆丙泊酚水平的下降。

短暂输注后，异丙酚血浆水平下降的分布很大（约占50％），这意味着在长时间输注后，为了保持恒定的血浆，输注速率的降低最好是初始输注速率的一半。水平。因此，长时间降低接受Diprivan的患者的输注速度可能会导致药物的血液浓度过高。因此，在使用Diprivan输注进行ICU镇静期间，对临床反应进行滴定和每日评估镇静水平非常重要。

大人

异丙酚的清除范围为23 mL / kg / min至50 mL / kg / min（70 kg成人为1.6 L / min至3.4 L / min）。它主要通过肝与非活性代谢物的结合而消除，这些代谢物由肾脏排泄。葡糖醛酸苷缀合物约占施用剂量的50％。在健康成人中，异丙酚的稳态分布量（10天输注）接近60 L / kg。尚未观察到由于性别引起的药代动力学差异。输注10天后，异丙酚的终末半衰期为1天至3天。

老年医学

随着患者年龄的增加，达到定义的麻醉终点（剂量要求）所需的异丙酚剂量减少。通过脑电图猝发抑制测量，这似乎不是药效学或脑敏感性的与年龄相关的变化。随着患者年龄的增加，药物动力学的变化使得对于给定的静脉推注剂量，出现更高的血浆峰值浓度，这可以解释剂量需求的减少。老年人中这些较高的血浆峰值浓度会使患者容易出现心肺功能，包括低血压，呼吸暂停，气道阻塞和/或动脉血氧饱和度下降。较高的血浆水平反映出与年龄有关的分布体积和室间清除率的降低。因此，建议在老年患者中开始和维持镇静和麻醉时使用较低的剂量（参见剂量和管理）。

儿科

在3至12岁的儿童中研究了异丙酚的药代动力学，他们接受了Diprivan大约1小时至2小时的时间。在这些儿童中观察到的异丙酚的分布和清除率与成人相似。

器官衰竭

与具有正常肝肾功能的成年人相比，在患有慢性肝硬化或慢性肾功能不全的人群中，异丙酚的药代动力学似乎没有差异。尚未研究急性肝或肾衰竭对丙泊酚药代动力学的影响。

临床试验

麻醉和麻醉监护下（MAC）镇静

小儿麻醉

在临床试验中研究了Diprivan，其中包括心脏外科手术患者。大多数患者为3岁或更大。大多数患者是健康的ASA-PS I或II患者。这些研究的剂量范围见表1和表2。

表1.小儿麻醉的诱发

表2.麻醉的儿科维护

神经麻醉

在两项临床试验中，针对颅上膜上肿瘤行开颅手术的患者研究了Diprivan。在一项试验中，平均病变大小（前/后x外侧）分别为31 mm x 32 mm，在另一项试验中为55 mm x 42 mm。麻醉的中位Diprivan剂量为1.4 mg / kg（范围：0.9 mg / kg至6.9 mg / kg），并维持中位维持Diprivan剂量为146 mcg / kg / min（范围：68 mcg / kg / min）至425 mcg / kg / min）。 Diprivan维持输注的中位时间为285分钟（范围：48分钟至622分钟）。

在一项受控的临床试验中，通过注入Diprivan来评估Diprivan对脑脊液压力（CSFP）的影响。平均动脉压在25分钟内保持相对恒定，相对于基线的变化为-4％±17％（平均值±SD）。 CSFP的变化为-46％±14％。由于CSFP是颅内压（ICP）的间接量度，因此Diprivan当通过输注或缓慢推注结合低碳血症给予时，能够降低ICP，而与动脉压的变化无关。

重症监护室（ICU）镇静

成年病人

在涉及ICU患者的临床试验中，将Diprivan与苯二氮卓类药物和阿片类药物进行了比较。其中，有302名患者获得了Diprivan，并包括ICU镇静的总体安全性数据库。

在所有临床研究中，所有Diprivan患者的平均输注维持率是27±21 mcg / kg / min。维持足够的镇静所需的维持输注速率在2.8 mcg / kg / min到130 mcg / kg / min的范围内。与55岁以下患者（约38 mcg / kg / min）相比，55岁以上患者（约20 mcg / kg / min）的输注率较低。尽管有报道减少了镇痛剂的使用量，但大多数患者在维持ICU镇静期间接受了镇痛的阿片类药物。在这些研究中，吗啡或芬太尼用于镇痛。一些患者还接受了苯二氮卓类和/或神经肌肉阻滞剂。在长期镇静期间，一些ICU患者每24小时醒来一次或两次，以评估神经功能或呼吸功能。

在医学和术后ICU研究中，比较Diprivan与苯二氮卓类药物的输注或推注，在维持足够的镇静，平均动脉压或实验室检查结果方面没有明显差异。与比较者一样，Diprivan在镇静期间减少了血液中的皮质醇，同时保持了对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应的敏感性。公开文献中的病例报告通常反映出Diprivan已安全用于患有卟啉病或恶性高热病史的患者。

在年龄从19岁至43岁的血液动力学稳定的颅脑外伤患者中，Diprivan或吗啡可维持足够的镇静作用。治疗组之间的镇静，颅内压，脑灌注压或神经系统恢复的充分性无明显差异。在神经外科ICU中严重颅脑损伤患者的文献报道中，有或没有利尿剂的Diprivan输注和过度换气控制了颅内压，同时维持了脑灌注压。在某些患者中，推注剂量会导致血压降低和脑灌注压力下降。

发现Diprivan可有效治疗癫痫持续状态，但对标准的抗惊厥治疗无效。对于这些患者，以及ARDS /呼吸衰竭和破伤风患者，镇静维持剂量通常高于其他危重患者人群。

小儿患者

对327名小儿ICU患者进行了一项随机，对照，临床试验，评估了Diprivan与标准镇静剂（SSA）的安全性和有效性。患者被随机分配接受Diprivan 2％（113例），Diprivan 1％（109例）或SSA（例如劳拉西m，水合氯醛，芬太尼，氯胺酮，吗啡或苯巴比妥）。 Diprivan治疗以5.5 mg / kg / hr的输注速度开始，并根据需要调整以维持镇静在标准水平。研究结果表明，与SSA相比，用Diprivan治疗的患者死亡人数增加。在试验期间或在28天随访期内死亡的25名患者中：Dilprivan 2％治疗组12例（占11％），Dilprivan 1％治疗组9例（8％）和4例在SSA治疗组中，％（4％）。两组之间的死亡率差异无统计学意义。对死亡的回顾未能揭示与潜在疾病状况的相关性，与药物的相关性或与死亡原因的明确模式。

心脏麻醉

在涉及接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者的临床试验中对Diprivan进行了评估。

在CABG（冠状动脉搭桥术）后患者中，由于术中使用高剂量的阿片类药物，异丙酚的维持率通常较低（中位值为11 mcg / kg / min）。接受Diprivan的患者比咪达唑仑患者需要的硝普钠少35％。在CABG后患者开始镇静期间，在前60分钟内血压下降了15％至20％。无法确定心室功能严重受损的患者的心血管作用。

适应症和用途：

Diprivan是一种静脉内麻醉剂和镇静剂，可以按下表所述使用。

表3. Diprivan的适应症

尚未为儿童人群的MAC镇静建立Diprivan的安全性，有效性和剂量指导；因此，不建议用于此用途（请参阅“注意事项” ，“儿科用途” ）。

不建议使用Diprivan来诱导3岁以下的麻醉或维持2个月以下的麻醉，因为在这些人群中尚未确定其安全性和有效性。

在重症监护室（ICU）中，仅具有重症患者医疗管理技能并接受过心血管复苏和气道管理培训的人员，才能对插管的，机械通气的成年患者给予Diprivan镇静和控制压力反应。

由于尚未确定Diprivan是否可用于小儿ICU镇静，因此尚未确定该方案的安全性（请参阅预防措施，小儿使用）。

不建议将Diprivan用于产科，包括剖宫产。 Diprivan穿过胎盘，与其他全身麻醉剂一样，Diprivan的使用可能与新生儿抑郁症有关（请参阅注意事项）。

不建议将Diprivan用于哺乳期母亲，因为据报道丙泊酚会从人乳中排泄，并且口服少量丙泊酚的吸收作用尚不清楚（请参阅注意事项）。

禁忌症：

已知对丙泊酚或任何Diprivan成分过敏的患者禁用Diprivan。

对鸡蛋，蛋制品，大豆或大豆制品过敏的患者禁用Diprivan。

警告：

Diprivan的使用已与致命和威胁生命的过敏反应和类过敏反应相关。

对于全身麻醉或监督麻醉护理（MAC）镇静，Diprivan仅应由接受过全身麻醉培训的人员来管理，而不应参与手术/诊断程序的进行。对镇静的患者应进行持续监测，必须立即提供维护专利气道，提供人工通气，补充氧气和进行心血管复苏的设施。应持续监测患者的低血压，呼吸暂停，气道阻塞和/或氧饱和度下降的早期迹象。快速推注后更容易发生这些心肺功能，特别是在年老，虚弱或ASA-PS III或IV患者中。

对于在加护病房（ICU）中对插管的机械通气患者进行镇静，Diprivan仅应由重症患者管理和心血管复苏和气道管理培训的技术人员进行管理。

成人和小儿ICU镇静均使用Diprivan输注与一系列代谢紊乱和器官系统衰竭（称为丙泊酚输注综合症）相关，导致死亡。该综合征的特征是严重的代谢性酸中毒，高血钾，血脂，横纹肌溶解，肝肿大，肾衰竭，心电图改变*和/或心力衰竭。以下是发生这些事件的主要危险因素：氧气向组织的输送减少；严重的神经系统损伤和/或败血症；高剂量的一种或多种下列药物：血管收缩剂，类固醇，正性肌力药和/或长期，大剂量的异丙酚输注（大于5 mg / kg / h大于48h）。在外科手术麻醉期间进行大剂量，短期输注后，也有该综合征的报道。在长期需要镇静，增加丙泊酚剂量以维持恒定镇静水平或在丙泊酚输注过程中发生代谢性酸中毒的情况下，应考虑使用其他镇静方法。

*凹陷的ST段抬高（类似于Brugada综合征的ECG变化）。

避免在断奶前或每日评估镇静水平之前突然终止Diprivan。这可能会导致快速唤醒，并伴有焦虑，激动和对机械通气的抵抗力。应调整Diprivan的输注量，以通过断奶过程或评估镇静水平来维持轻度镇静作用（请参阅注意事项）。

Diprivan不应通过同一IV导管与血液或血浆共同给药，因为尚未建立相容性。体外试验表明，乳剂载体的球状成分的聚集体已经与人和动物的血液/血浆/血清一起发生。这些发现的临床意义尚不清楚。

有报告指出，处理Diprivan时未使用无菌技术会与产品的微生物污染以及发烧，感染，败血症，其他威胁生命的疾病以及死亡有关。如果怀疑有污染，请勿使用。在规定的时限内按照指示丢弃未使用的药品（请参阅剂量和管理，处理程序）。

在文献和其他公共资源中，已经有报告指出，从不安全的注射方法中传播血源性病原体（例如乙型肝炎，丙型肝炎和艾滋病毒）的传播，以及旨在多次使用的丙泊酚小瓶的使用。迪普利凡（Diprivan）样品瓶永远不能被超过一次使用或被多个人使用。

小儿神经毒性

公开的动物研究表明，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用会增加发育中大脑的神经元凋亡，并在使用时间超过3小时后导致长期认知缺陷。这些发现的临床意义尚不清楚。但是，根据现有数据，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头三个月的妊娠中期有关，但在人类中可能会延续至大约三岁（请参阅注意事项）。 ，妊娠，儿科使用；动物毒理学和/或药理学）。

在儿童中发表的一些研究表明，在生命早期反复或长期接触麻醉剂后，可能会出现类似的缺陷，并可能导致不良的认知或行为影响。这些研究有很大的局限性，尚不清楚观察到的效果是否是由于麻醉/镇静药物的使用或其他因素（例如手术或潜在疾病）引起的。

麻醉和镇静药物是需要手术，其他程序或不能延误的检查的儿童护理的必要组成部分，没有证据表明特定药物比其他药物更安全。关于需要麻醉的任何选择性手术的时间安排的决定，应考虑到该手术的益处和潜在风险。

预防措施：

一般

成人和小儿患者

对于年老，虚弱的或ASA-PS III或IV患者，应使用较低的诱导剂量和较慢的给药维持率（请参见剂量和管理）。应持续监测患者的低血压和/或心动过缓的早期征兆。需要呼吸支持的呼吸暂停通常在诱导期间发生，并且可能持续超过60秒。当对患有脂质代谢异常（例如原发性高脂蛋白血症，糖尿病性高脂血症和胰腺炎）的患者给药时，使用Diprivan需要谨慎。

很少使用Diprivan可能与术后神志不清的时期有关，后者可能伴随着肌肉张力的增加。在此之前或之前，可能不会短暂唤醒。恢复是自发的。

当对癫痫患者使用Diprivan时，在恢复阶段可能会发生癫痫发作的风险。

应注意减少Diprivan的使用痛苦。如果使用前臂或肘前窝的大静脉，可以将暂时性局部疼痛降至最低。静脉注射利多卡因（1 mL 1％溶液）也可以减少静脉注射时的疼痛。当使用手的小静脉而不进行利多卡因预处理时，小儿患者经常会发生注射疼痛（45％）。利多卡因预处理或使用肘前静脉时，疼痛极小（发生率小于10％）且耐受性良好。文献中已有报道表明，向Diprivan中添加利多卡因的量大于20 mg利多卡因/ 200 mg Diprivan会导致乳剂不稳定，这与随时间推移的小球尺寸增加和（在大鼠研究中）减少有关在麻醉方面因此，建议利多卡因在Diprivan给药之前给药，或者在给药前立即加到Diprivan中，其量不超过20 mg利多卡因/ 200 mg Diprivan。

很少有静脉后遗症，即静脉炎或血栓形成（少于1％）。在两项使用专用静脉内导管的临床研究中，诱导后最多14天未观察到静脉后遗症。

动物的动脉内注射没有引起局部组织作用。据报道患者有意外的动脉内注射，除疼痛外，没有严重的后遗症。

有意向动物的皮下或血管周围组织注射可引起最小的组织反应。在上市后期间，很少有关于Diprivan意外渗入后局部疼痛，肿胀，水泡和/或组织坏死的报道。

围手术期肌阵挛发作，很少包括抽搐和眼袋抽搐，是与Diprivan给药相关的。

给予Diprivan后很少发生过敏反应的临床特征，包括血管性水肿，支气管痉挛，红斑和低血压。

尽管因果关系不明，但与Diprivan给药在时间上的关系中很少有肺水肿的报道。

很少有麻醉后发生无法解释的术后胰腺炎（需要住院）的病例，其中Diprivan是使用的诱导剂之一。由于这些情况下的各种混杂因素，包括伴随用药，与Diprivan的因果关系尚不清楚。

Diprivan没有vavalytic活动。关于心动过缓，心搏停止和极少发生心脏骤停的报道与Diprivan有关。小儿患者容易受到这种作用的影响，尤其是与芬太尼同时使用时。应考虑静脉给予抗胆碱能药（例如阿托品或格隆溴铵），以改变由于伴随药（例如琥珀酰胆碱）或手术刺激引起的迷走神经张力的潜在增加。

重症监护室镇静

成年病人

（请参阅“警告和剂量及用法，处理程序” 。 ）应该以连续输注的方式开始Diprivan的给药，并缓慢（大于5分钟）改变给药速率，以最大程度地降低低血压并避免急性过量（参见DOSAGE）。和管理）。

应该监测患者的明显低血压和/或心血管抑郁的早期征兆，这可能是深刻的。这些作用对Diprivan的停用，静脉输液和/或升压治疗有反应。在老年人，虚弱的或ASA-PS III或IV的患者中，在镇静过程中不应进行快速（单次或重复）推注给药，以最大程度地减少不良的心肺抑郁，包括低血压，呼吸暂停，呼吸道阻塞和氧饱和度降低。

与其他镇静药物一样，患者之间的Diprivan剂量要求存在很大差异，并且这些要求可能会随时间而变化。

如果长时间不能降低接受Diprivan的患者的输注速度，可能会导致药物的血液浓度过高。因此，在使用Diprivan输注进行ICU镇静期间，尤其是长时间使用时，对临床反应进行滴定和每日评估镇静水平非常重要。

在使患者从机械通气中断奶之前，应停止使用阿片类药物和麻痹剂并优化呼吸功能。在为患者从机械通气支持中撤机之前，应调整Diprivan的输注量以维持轻度镇静作用。在整个断奶过程中，可以在没有呼吸抑制的情况下保持这种镇静水平。由于Diprivan的快速清除，突然中断患者的输液可能会导致患者迅速醒来，并伴有焦虑，激动和对机械通气的抵抗力，从而难以从机械通气中退出。因此，建议继续给予Diprivan，以在整个断奶过程中保持轻度的镇静作用，直到拔管前10分钟至15分钟为止，此时可以中断输注。

由于Diprivan是在水包油乳剂中配制的，因此长时间服用Diprivan可能会导致血清甘油三酯升高。应监测有高脂血症风险的患者血清甘油三酸酯或血清浊度的升高。如果脂肪从体内的清除不充分，应调整Diprivan的给药方式。同时减少脂质的量表明可以补偿作为Diprivan制剂一部分注入的脂质的量。 1 mL Diprivan含有约0.1 g脂肪（1.1 kcal）。

EDTA是微量金属（包括锌）的强螯合剂。尽管没有关于Diprivan的锌水平降低或与锌缺乏相关的不良事件的报道，但Diprivan的输注时间不得超过5天，而不能提供休假来安全地替代估计或测量的尿锌损失​​。

在临床试验中，成年患者的尿锌平均流失量约为2.5 mg /天至3 mg /天，而儿科患者的平均尿锌流失量约为1.5 mg /天至2 mg /天。

对于易患锌缺乏症的患者，例如有烧伤，腹泻和/或严重脓毒症的患者，在长期使用Diprivan治疗期间应考虑补充锌。

据报道，在高剂量（每天2克至3克）下，EDTA对肾小管有毒性。迄今为止，对肾功能正常或受损的患者的研究尚未显示含0.005％乙二胺四乙酸二钠的Diprivan对肾功能有任何改变。 In patients at risk for renal impairment, urinalysis and urine sediment should be checked before initiation of sedation and then be monitored on alternate days during sedation.

The long-term administration of Diprivan to patients with renal failure and/or hepatic insufficiency has not been evaluated.

Neurosurgical Anesthesia

When Diprivan is used in patients with increased intracranial pressure or impaired cerebral circulation, significant decreases in mean arterial pressure should be avoided because of the resultant decreases in cerebral perfusion pressure. To avoid significant hypotension and decreases in cerebral perfusion pressure, an infusion or slow bolus of approximately 20 mg every 10 seconds should be utilized instead of rapid, more frequent, and/or larger boluses of Diprivan. Slower induction, titrated to clinical responses, will generally result in reduced induction dosage requirements (1 mg/kg to 2 mg/kg). When increased ICP is suspected, hyperventilation and hypocarbia should accompany the administration of Diprivan (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Cardiac Anesthesia

Slower rates of administration should be utilized in premedicated patients, geriatric patients, patients with recent fluid shifts, and patients who are hemodynamically unstable. Fluid deficits should be corrected prior to administration of Diprivan. In those patients where additional fluid therapy may be contraindicated, other measures, eg, elevation of lower extremities, or use of pressor agents, may be useful to offset the hypotension which is associated with the induction of anesthesia with Diprivan.

Information for Patients

Risk of Drowsiness

Patients should be advised that performance of activities requiring mental alertness, such as operating a motor vehicle, or hazardous machinery or signing legal documents may be impaired for some time after general anesthesia or sedation.

Effect of Anesthetic and Sedation Drugs on Early Brain Development

Studies conducted in young animals and children suggest repeated or prolonged use of general anesthetic or sedation drugs in children younger than 3 years may have negative effects on their developing brains. Discuss with parents and caregivers the benefits, risks, and timing and duration of surgery or procedures requiring anesthetic and sedation drugs (see WARNINGS, Pediatric Neurotoxicity ).

药物相互作用

The induction dose requirements of Diprivan may be reduced in patients with intramuscular or intravenous premedication, particularly with narcotics (eg, morphine, meperidine, and fentanyl, etc.) and combinations of opioids and sedatives (eg, benzodiazepines, barbiturates, chloral hydrate, droperidol, etc.). These agents may increase the anesthetic or sedative effects of Diprivan and may also result in more pronounced decreases in systolic, diastolic, and mean arterial pressures and cardiac output.

During maintenance of anesthesia or sedation, the rate of Diprivan administration should be adjusted according to the desired level of anesthesia or sedation and may be reduced in the presence of supplemental analgesic agents (eg, nitrous oxide or opioids). The concurrent administration of potent inhalational agents (eg, isoflurane, enflurane, and halothane) during maintenance with Diprivan has not been extensively evaluated. These inhalational agents can also be expected to increase the anesthetic or sedative and cardiorespiratory effects of Diprivan.

The concomitant use of valproate and propofol may lead to increased blood levels of propofol. Reduce the dose of propofol when co-administering with valproate. Monitor patients closely for signs of increased sedation or cardiorespiratory depression.

Diprivan does not cause a clinically significant change in onset, intensity or duration of action of the commonly used neuromuscular blocking agents (eg, succinylcholine and nondepolarizing muscle relaxants).

No significant adverse interactions with commonly used premedications or drugs used during anesthesia or sedation (including a range of muscle relaxants, inhalational agents, analgesic agents, and local anesthetic agents) have been observed in adults. In pediatric patients, administration of fentanyl concomitantly with Diprivan may result in serious bradycardia.

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of propofol.

诱变

Propofol was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames test) using Salmonella typhimurium strains TA98, TA100, TA1535, TA1537 and TA1538. Propofol was not mutagenic in either the gene mutation/gene conversion test using Saccharomyces cerevisiae, or in vitro cytogenetic studies in Chinese hamsters. In the in vivo mouse micronucleus assay with Chinese hamsters propofol administration did not produce chromosome aberrations.

生育能力受损

Female Wistar rats administered either 0, 10, or 15 mg/kg/day propofol intravenously from 2 weeks before pregnancy to day 7 of gestation did not show impaired fertility (0.65 and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area). Male fertility in rats was not affected in a dominant lethal study at intravenous doses up to 15 mg/kg/day for 5 days.

怀孕

风险摘要
没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 In animal reproduction studies, decreased pup survival concurrent with increased maternal mortality was observed with intravenous administration of propofol to pregnant rats either prior to mating and during early gestation or during late gestation and early lactation at exposures less than the human induction dose of 2.5 mg/kg. In pregnant rats administered 15 mg/kg/day intravenous propofol (equivalent to the human induction dose) from two weeks prior to mating to early in gestation (Gestation Day 7), offspring that were allowed to mate had increased postimplantation losses. The pharmacological activity (anesthesia) of the drug on the mother is probably responsible for the adverse effects seen in the offspring.

已发表的关于怀孕灵长类动物的研究表明，在大脑发育高峰期，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用时间超过3小时，会增加后代发育中大脑的神经元凋亡。 There are no data on pregnancy exposures in primates corresponding to periods prior to the third trimester in humans [See Data].

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 5, 10, and 15 mg/kg/day (0.3, 0.65, and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) during organogenesis (Gestational Days 6-15). Propofol did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 1 times the human induction dose despite evidence of maternal toxicity (decreased weight gain in all groups).

Pregnant rabbits were administered propofol intravenously at 0, 5, 10, and 15 mg/kg/day (0.65, 1.3, 2 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area comparison) during organogenesis (Gestation Days 6-18). Propofol treatment decreased total numbers of corpora lutea in all treatment groups but did not cause fetal malformations at any dose despite maternal toxicity (one maternal death from anesthesia-related respiratory depression in the high dose group).

Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 10, and 15 mg/kg/day (0.65 and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) from late gestation through lactation (Gestation Day 16 to Lactation Day 22). Decreased pup survival was noted at all doses in the presence of maternal toxicity (deaths from anesthesia-induced respiratory depression). This study did not evaluate neurobehavioral function including learning and memory in the pups.

Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 10, or 15 mg/kg/day (0.3 and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) from 2 weeks prior to mating to Gestational Day 7. Pup (F1) survival was decreased on Day 15 and 22 of lactation at maternally toxic doses of 10 and 15 mg/kg/day. When F1 offspring were allowed to mate, postimplantation losses were increased in the 15 mg/kg/day treatment group.

在灵长类动物的一项已发表研究中，在妊娠第122天给予麻醉剂量的氯胺酮24小时可增加胎儿发育中大脑的神经元凋亡。在其他已发表的研究中，在妊娠第120天给予异氟烷或丙泊酚5小时会导致后代发育中的大脑神经元和少突胶质细胞凋亡增加。关于大脑发育，该时间段对应于人类妊娠的晚期。这些发现的临床意义尚不清楚。 however, studies in juvenile animals suggest neuroapoptosis correlates with long-term cognitive deficits (see WARNINGS; Pediatric Neurotoxicity , PRECAUTIONS ; Pediatric Use , and ANIMAL TOXICOLOGY AND/OR PHARMACOLOGY ).

人工与分娩

Diprivan is not recommended for obstetrics, including cesarean section deliveries. Diprivan crosses the placenta, and as with other general anesthetic agents, the administration of Diprivan may be associated with neonatal depression.

护理母亲

Diprivan is not recommended for use in nursing mothers because Diprivan has been reported to be excreted in human milk and the effects of oral absorption of small amounts of propofol are not known.

儿科用

The safety and effectiveness of Diprivan have been established for induction of anesthesia in pediatric patients aged 3 years and older and for the maintenance of anesthesia aged 2 months and older.

Diprivan is not recommended for the induction of anesthesia in patients younger than 3 years of age and for the maintenance of anesthesia in patients younger than 2 months of age as safety and effectiveness have not been established.

In pediatric patients, administration of fentanyl concomitantly with Diprivan may result in serious bradycardia (see PRECAUTIONS , General ).

Diprivan is not indicated for use in pediatric patients for ICU sedation or for MAC sedation for surgical, nonsurgical or diagnostic procedures as safety and effectiveness have not been established.

There have been anecdotal reports of serious adverse events and death in pediatric patients with upper respiratory tract infections receiving Diprivan for ICU sedation.

In one multicenter clinical trial of ICU sedation in critically ill pediatric patients that excluded patients with upper respiratory tract infections, the incidence of mortality observed in patients who received Diprivan (n=222) was 9%, while that for patients who received standard sedative agents (n=105) was 4%. While causality has not been established, Diprivan is not indicated for sedation in pediatric patients until further studies have been performed to document its safety in that population (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacokinetics , Pediatric Patients and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

In pediatric patients, abrupt discontinuation of Diprivan following prolonged infusion may result in flushing of the hands and feet, agitation, tremulousness and hyperirritability. Increased incidences of bradycardia (5%), agitation (4%), and jitteriness (9%) have also been observed.

Published juvenile animal studies demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs, such as Diprivan, that either block NMDA receptors or potentiate the activity of GABA during the period of rapid brain growth or synaptogenesis, results in widespread neuronal and oligodendrocyte cell loss in the developing brain and alterations in synaptic morphology and neurogenesis.根据不同物种之间的比较，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头几个月中妊娠中期的暴露水平相关，但可能会延长到人类大约3岁。

在灵长类动物中，暴露于3小时的氯胺酮可产生轻度的麻醉手术平面，并不会增加神经元细胞的损失，但是，异氟烷5小时或更长时间的治疗方案会增加神经元细胞的损失。来自异氟烷处理过的啮齿动物和氯胺酮处理过的灵长类动物的数据表明，神经元和少突胶质细胞的损失与学习和记忆力的长期认知缺陷有关。 The clinical significance of these nonclinical findings is not known, and healthcare providers should balance the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women, neonates, and young children who require procedures with the potential risks suggested by the nonclinical data (see WARNINGS , Pediatric Neurotoxicity , Pregnancy , ANIMAL TOXICOLOGY AND/OR PHARMACOLOGY ).

老人用

The effect of age on induction dose requirements for propofol was assessed in an open-label study involving 211 unpremedicated patients with approximately 30 patients in each decade between the ages of 16 and 80. The average dose to induce anesthesia was calculated for patients up to 54 years of age and for patients 55 years of age or older. The average dose to induce anesthesia in patients up to 54 years of age was 1.99 mg/kg and in patients above 54 it was 1.66 mg/kg. Subsequent clinical studies have demonstrated lower dosing requirements for subjects greater than 60 years of age.

A lower induction dose and a slower maintenance rate of administration of Diprivan should be used in elderly patients. In this group of patients, rapid (single or repeated) bolus administration should not be used in order to minimize undesirable cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction, and/or oxygen desaturation. All dosing should be titrated according to patient condition and response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Elderly, Debilitated or ASA-PS III or IV Patients and CLINICAL PHARMACOLOGY, Geriatrics ).

不良反应：

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Fresenius Kabi USA, LLC at 1-800-551-7176 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

一般

Adverse event information is derived from controlled clinical trials and worldwide marketing experience. In the description below, rates of the more common events represent US/Canadian clinical study results. Less frequent events are also derived from publications and marketing experience in over 8 million patients; there are insufficient data to support an accurate estimate of their incidence rates. These studies were conducted using a variety of premedicants, varying lengths of surgical/diagnostic procedures, and various other anesthetic/sedative agents. Most adverse events were mild and transient.

Anesthesia and MAC Sedation in Adults

The following estimates of adverse events for Diprivan include data from clinical trials in general anesthesia/MAC sedation (N=2,889 adult patients). The adverse events listed below as probably causally related are those events in which the actual incidence rate in patients treated with Diprivan was greater than the comparator incidence rate in these trials. Therefore, incidence rates for anesthesia and MAC sedation in adults generally represent estimates of the percentage of clinical trial patients which appeared to have probable causal relationship.

The adverse experience profile from reports of 150 patients in the MAC sedation clinical trials is similar to the profile established with Diprivan during anesthesia (see below). During MAC sedation clinical trials, significant respiratory events included cough, upper airway obstruction, apnea, hypoventilation, and dyspnea.

Anesthesia in Pediatric Patients

Generally the adverse experience profile from reports of 506 Diprivan pediatric patients from 6 days through 16 years of age in the US/Canadian anesthesia clinical trials is similar to the profile established with Diprivan during anesthesia in adults (see Pediatric percentages [Peds %] below). Although not reported as an adverse event in clinical trials, apnea is frequently observed in pediatric patients.

ICU Sedation in Adults

The following estimates of adverse events include data from clinical trials in ICU sedation (N=159 adult patients). Probably related incidence rates for ICU sedation were determined by individual case report form review. Probable causality was based upon an apparent dose response relationship and/or positive responses to rechallenge. In many instances the presence of concomitant disease and concomitant therapy made the causal relationship unknown. Therefore, incidence rates for ICU sedation generally represent estimates of the percentage of clinical trial patients which appeared to have a probable causal relationship.

Incidence greater than 1% - Probably Causally Related