Dostinex说明

Dostinex片剂含有一种多巴胺受体激动剂卡麦角林。卡麦角林的化学名称为1-[（（6-烯丙基甘油-8β-基）-羰基] -1- [3-（二甲基氨基）丙基] -3-乙基脲。其经验式为C 26 H 37 N 5 O 2 ，分子量为451.62。结构式如下：

卡麦角林为白色粉末，可溶于乙醇，氯仿和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；微溶于0.1N盐酸；极易溶于正己烷；不溶于水。

口服Dostinex片剂含有0.5 mg卡麦角林。非活性成分由亮氨酸USP和乳糖NF组成。

Dostinex-临床药理学

作用机理

垂体前叶的催乳素分泌主要在下丘脑抑制性控制下，可能是通过肺漏斗神经元释放多巴胺而发挥的。卡麦角林是一种长效多巴胺受体激动剂，对D 2受体具有高度亲和力。体外研究结果表明，卡麦角林对大鼠垂体泌乳素对催乳素的分泌具有直接的抑制作用。卡麦角林降低了再固定化大鼠的血清催乳素水平。受体结合研究表明，卡麦角林与多巴胺d 1的低亲和力，α1 -和α2 -肾上腺素能，和5-HT 1 -和5-HT 2受体-serotonin。

临床研究

在两项随机，双盲，对比研究中，高催乳素的妇女证明了Dostinex的催乳素降低功效，其中一项研究使用安慰剂，另一项使用溴隐亭。在安慰剂对照研究中（安慰剂n = 20；卡麦角林n = 168），Dostinex治疗4周后血清催乳素水平与剂量有关，催乳素正常化的比例分别为29％，76％，74％和95％每周两次分别接受0.125、0.5、0.75和1.0毫克的患者。

在为期8周的双盲试验中，使用溴隐亭（cabergoline n = 223；溴隐亭n = 236在意向性治疗中），在接受Dostinex 0.5的患者中有77％的催乳素正常化每周两次两次，而每天两次2.5毫克的溴隐亭治疗者中有59％的人服用。经Dostinex治疗的女性中，有77％的女性出现月经恢复，而使用溴隐亭治疗的女性中，有70％的女性恢复经期。在溢乳症患者中，用Dostinex治疗的患者中73％的症状消失，而用溴隐亭治疗的患者中56％的症状消失。

药代动力学

在对12位健康成人志愿者进行0.5 mg至1.5 mg单次口服剂量后，在2至3小时内观察到卡麦角林的平均血浆峰值水平为30至70皮克（pg）/ mL。在0.5至7 mg的剂量范围内，卡麦角林的血浆水平似乎与12名健康成人志愿者和9名成人帕金森病患者的剂量成正比。在12位健康志愿者中进行的重复剂量研究表明，每周一次给药计划后的稳态水平预计比单次给药后高出两倍至三倍。卡麦角林的绝对生物利用度未知。给药剂量的很大一部分经历了首过效应。根据12位健康受试者的尿液数据估计的麦角灵消除半衰期为63到69小时。卡麦角林延长的催乳激素降低作用可能与其消除缓慢和半衰期长有关。

在动物中，基于总放射性，卡麦角林（和/或其代谢物）已显示出广泛的组织分布。垂体的放射性超过血浆的> 100倍，并被半衰期约60小时消除。这一发现与该药物的长效催乳激素降低作用相一致。对怀孕大鼠进行的全身放射自显影研究表明，没有胎儿摄取，但是子宫壁的水平很高。泌乳大鼠乳汁中检测到的显着放射性（父母和代谢物）表明可能会暴露于哺乳期婴儿。该药物广泛分布于全身。卡麦角林以与浓度无关的方式与人血浆蛋白适度结合（40％至42％）。高蛋白结合药物的同时给药不太可能影响其处置。

在动物和人类中，卡麦角林主要通过酰基脲键或尿素部分的水解而广泛代谢。细胞色素P-450介导的新陈代谢似乎很小。卡麦角林不会在大鼠中引起酶的诱导和/或抑制。酰脲或尿素部分的水解消除了麦角麦角碱的催乳激素降低作用，并且迄今鉴定出的主要代谢物对治疗作用没有贡献。

在对五名健康志愿者进行口服卡麦角林口服给药后，大约20％和60％的剂量在20天之内分别从尿液和粪便中排出。不到4％的剂量不变地排泄到尿液中。卡麦角林的非肾脏清除率和肾脏清除率分别约为3.2 L / min和0.08 L / min。高泌乳素血症患者的尿排泄情况相似。

特殊人群

通过肌酐清除率评估，在12例中至重度肾功能不全的患者中，卡麦角林的药代动力学没有改变。

在12例轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分≤10）的患者中，未观察到对卡麦角林C max或血浆浓度曲线（AUC）下面积的影响。但是，严重供血不足的患者（Child-Pugh评分> 10）显示平均麦角麦角C max和AUC显着增加，因此需要谨慎。

年龄对卡麦角林药代动力学的影响尚未研究。

药品相互作用

在12名健康的成人志愿者中，食物没有改变麦角林的动力学。

药效学

在对健康志愿者（0.05至1.5 mg）和催乳激素过多的患者（0.3至1 mg）单次使用卡麦角林后，已记录了抑制血浆催乳激素，最大作用发作和作用持续时间的剂量反应。在志愿者中，> 0.2 mg剂量的催乳素抑制作用明显，而≥0.5mg的剂量在大多数受试者中引起最大抑制作用。较高剂量可在更大比例的受试者中产生催乳素抑制作用，且起效较早，作用时间更长。在12名健康志愿者中，分别以0.5、1和1.5 mg的剂量完全抑制了催乳激素，以1和1.5 mg的剂量服用后92％至100％的受试者在3小时内产生最大的作用，而0.5的剂量则为50％毫克剂量。

在高泌乳素血症患者（N = 51）中，单剂量卡麦角林0.6 mg后卡普汀的最大泌乳素减少量与溴隐亭2.5 mg可比。但是，效果持续时间明显更长（14天对比24小时）。溴隐亭的最佳作用时间比卡麦角林短（6小时比48小时）。

在72名健康志愿者中，单次或多次剂量（最高2 mg）卡麦角林可选择性抑制催乳激素，而对其他垂体前叶激素（GH，FSH，LH，ACTH和TSH）或皮质醇没有明显作用。

Dostinex的适应症和用法

Dostinex片剂适用于治疗特发性或垂体腺瘤引起的催乳激素过多症。

禁忌症

Dostinex片禁用于以下患者

• 高血压不受控制或已知对麦角衍生物过敏。
• 肺，心包，心脏瓣膜或腹膜后纤维化疾病的病史。 （请参阅预防措施，纤维化）

警告事项

瓣膜病

有报道称接受Dostinex的患者出现心脏瓣膜病的上市后病例。这些情况通常发生在长期服用高剂量Dostinex（> 2mg /天）用于治疗帕金森氏病的过程中。据报道罕见的病例与短期治疗（<6个月）有关，或接受较低剂量的高泌乳素血症治疗的患者。

医师应使用最低有效剂量的Dostinex来治疗高泌乳素血症，并应定期重新评估继续使用Dostinex进行治疗的需要。此外，接受Dostinex长期治疗的患者应定期重新评估其心脏状况，并应考虑超声心动图检查。在接受Dostinex治疗的过程中，如果出现心脏病的症状或体征，包括呼吸困难，水肿，充血性心力衰竭或新发的心脏杂音，应评估其可能的瓣膜病。

对于患有血液动力学上重要的瓣膜疾病或已暴露于其他与瓣膜病相关的药物的患者，应谨慎使用Dostinex。

怀孕

多巴胺受体激动剂通常不用于患有妊娠高血压综合征（例如先兆子痫和产后高血压）的患者，除非已判断其潜在的益处大于可能的风险。

预防措施

一般

初始剂量高于1.0毫克可能会导致体位性低血压。将Dostinex与其他已知能降低血压的药物一起给药时，应格外小心。

Dostinex不适用于抑制或抑制生理性泌乳。为此目的，另一种多巴胺激动剂溴隐亭的使用与高血压，中风和癫痫发作有关。

由于卡麦角林广泛地被肝脏代谢，因此在对肝功能不全的患者使用Dostinex时，应谨慎行事，并进行认真的监测。

与其他麦角衍生物一样，长期服用卡麦角林后有胸腔积液或肺纤维化的报道。一些报道是以前使用麦角多巴胺激动剂治疗的患者。 Dostinex不应用于具有与纤维化组织有关的呼吸系统或心脏疾病的病史，当前体征和/或临床症状的患者。

在诊断出胸腔积液或肺纤维化后，据报道卡麦角林的停药可改善体征和症状。

已发现与胸腔积液/纤维化相关的红细胞沉降率（ESR）异常增加。如果原因不明的ESR升高至异常值，建议进行胸部X光检查。血清肌酐测量值也可用于诊断纤维化疾病。

据报道，接受多巴胺激动剂（包括卡麦角林）治疗的患者存在病理性赌博，性欲增加和性欲亢进的现象。在减少剂量或停止治疗后，这通常是可逆的（请参见上市后监测数据）。

给患者的信息

如果患者怀疑自己怀孕，怀孕或打算在治疗期间怀孕，则应指示患者通知医生。如果怀疑有妊娠，应进行妊娠试验，并应与医师讨论继续治疗的方法。

如果患者出现呼吸急促，持续咳嗽，躺下呼吸困难或四肢肿胀，应通知医生。

药物相互作用

Dostinex不应与D 2-拮抗剂（例如吩噻嗪，丁苯酮，噻吨类或胃复安）同时给药。

致癌，诱变，生育力受损

分别对卡麦角林的老鼠和大鼠进行管饲，分别以高达0.98 mg / kg /天和0.32 mg / kg /天的剂量进行致癌性研究。这些剂量是按人体表面积计算的最大推荐人类剂量的7倍和4倍，这是使用啮齿动物的总mg / m 2 /周和50千克人类的mg / m 2 /周来计算的。

小鼠的宫颈和子宫平滑肌瘤和子宫平滑肌肉瘤的发生率略有增加。在大鼠中，子宫颈和子宫的恶性肿瘤以及间质细胞腺瘤略有增加。雌性啮齿动物中肿瘤的发生可能与催乳素分泌的长期抑制有关，因为在啮齿动物中需要催乳素来维持黄体。在不存在催乳激素的情况下，雌激素/孕激素的比例会增加，从而增加患子宫肿瘤的风险。在雄性啮齿动物中，血清催乳素水平的降低与血清黄体生成激素的增加有关，这被认为是维持睾丸类固醇合成的补偿作用。由于这些激素机制被认为是物种特异性的，因此尚不清楚这些肿瘤与人类的相关性。

评估了卡麦角林的诱变潜力，并在一系列体外测试中发现其为阴性。这些测试包括鼠伤寒沙门氏菌的细菌突变（Ames）测试，粟酒裂殖酵母P 1和V79中国仓鼠细胞的基因突变测定，酿酒酵母D 4中的DNA损伤和修复以及人淋巴细胞的染色体畸变。卡麦角林在小鼠的骨髓微核试验中也呈阴性。

在雌性大鼠中，交配前2周和整个交配期间每天0.003 mg / kg的剂量抑制了受孕。该剂量表示使用总毫克/米2 /周的大鼠和毫克/米2 /周，50千克的人的身体表面面积的基础上计算出的大约1/28的最大推荐人用剂量。

怀孕

卡麦角林已通过管饲法在小鼠，大鼠和兔子中进行了生殖研究。

（本节中最大推荐人剂量的倍数是根据体表面积计算的，其中动物的总mg / m 2 /周和50 kg的人的mg / m 2 /周。）

在器官发生期间，给予卡麦角林的剂量高达8 mg / kg /天（约是最大推荐人类剂量的55倍），对小鼠有放线毒性作用，但没有致畸作用。

大鼠器官发生期间的0.012 mg / kg / day剂量（约为最大推荐人剂量的1/7）引起了植入后胚胎胎儿损失的增加。这些损失可能是由于卡麦角林在大鼠中具有催乳激素抑制特性。卡麦角林在兔子器官发生期间的每日剂量为0.5 mg / kg /天（约为最大推荐人类剂量的19倍）时，会引起中毒，其特点是体重减轻和食物消耗减少。在兔子的器官发生期间，每天4 mg / kg /天的剂量（约为最大推荐人剂量的150倍）导致各种畸形的发生率增加。但是，在另一项针对兔子的研究中，最高剂量为8 mg / kg /天（约是人体最大推荐剂量的300倍），未观察到与治疗相关的畸形或胚胎胎儿毒性。

在大鼠中，从分娩前6天到整个哺乳期，高于0.003 mg / kg /天的剂量（约为建议的最大人类剂量的1/28）抑制生长，并由于乳汁分泌减少而导致后代死亡。

但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于使用卡麦角林的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。不建议将Dostinex用于抑制或抑制生理性泌乳（请参阅“注意事项”部分）。

卡麦角林的催乳激素降低作用表明它将干扰泌乳。由于这种干扰哺乳，不应将Dostinex用于正在哺乳或计划哺乳的产后妇女。

儿科用

尚未确定Dostinex在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Dostinex的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻患者有所不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

已对900多名患有催乳激素过多症的患者评估了Dostinex片剂的安全性。大多数不良事件为轻度或中度。

在一项为期4周，双盲，安慰剂对照的研究中，治疗由安慰剂或卡麦角林组成，固定剂量为0.125、0.5、0.75或1.0 mg，每周两次。在第一周的剂量减半。由于仅对恶心观察到可能的剂量相关作用，所以将四个卡麦角林治疗组合并使用。下表显示了安慰剂对照研究期间最常见的不良事件的发生率。

在使用溴隐亭的对比试验的8周双盲期间，由于221例患者中有4例（2％）服用溴隐亭，但停药了Dostinex（每周两次，剂量为0.5 mg）（2％） 231例患者中有14例（6％）停药2.5毫克，一天两次）。停用Dostinex的最常见原因是头痛，恶心和呕吐（分别为3、2和2例患者）。停用溴隐亭的最常见原因是恶心，呕吐，头痛，头晕或眩晕（分别为10、3、3和3例患者）。下表列出了溴隐亭在双盲试验中最常见不良事件的发生率。

在整个临床研究中还报告了其他不良事件，其发生率＜1.0％。

整体身体：面部水肿，流感样症状，不适
心血管系统：低血压，晕厥，心pal
消化系统：口干，肠胃胀气，腹泻，厌食
代谢和营养系统：体重减轻，体重增加
神经系统：嗜睡，神经质，感觉异常，失眠，焦虑
呼吸系统：鼻塞，鼻epi
皮肤和附属物：粉刺，瘙痒
特殊感觉：视力异常
泌尿生殖系统：痛经，性欲增加

卡麦角林的安全性已通过对照和非对照研究在约1,200例帕金森氏病患者中进行了评估，剂量高达11.5 mg /天，大大超过了卡麦角林用于高催乳激素疾病的最大推荐剂量。除了在泌乳素过多症患者中发生的不良事件之外，帕金森氏病患者中最常见的不良事件是运动障碍，幻觉，精神错乱和周围性水肿。心力衰竭，胸腔积液，肺纤维化以及胃或十二指肠溃疡很少发生。据报道有1例缩窄性心包炎。

上市后监控数据

据报道与卡麦角林有关的下列事件：瓣膜病和纤维化（见警告，瓣膜病和预防措施，纤维化）。

与卡麦角林有关的其他事件也有报道：性欲亢进，性欲增加，病理性赌博（参见预防措施，精神病学）。此外，在上市后的监测中，已报道服用Dostinex的患者出现脱发，攻击性和精神病性疾病。这些报告中有一些是针对多巴胺激动剂产品有不良反应的患者。

过量

服用过量可能会导致鼻塞，晕厥或幻觉。如有必要，应采取支持血压的措施。

Dostinex用法用量

Dostinex片剂开始治疗的推荐剂量为0.25毫克，每周两次。根据患者的血清催乳素水平，每周两次可增加0.25 mg剂量，每周两次可增加1 mg剂量。在开始治疗之前，应进行心血管评估，并应考虑超声心动图以评估瓣膜疾病。

剂量增加不应比每4周更快，以便医生可以评估患者对每种剂量水平的反应。如果患者不能充分缓解病情，并且在高剂量时未观察到其他益处，则应使用达到最大缓解的最低剂量，并考虑其他治疗方法。接受Dostinex长期治疗的患者应定期评估其心脏状况，并应考虑超声心动图检查。

在维持正常的血清催乳素水平6个月后，可以停止Dostinex，并定期监测血清催乳素水平，以确定是否或何时重新使用Dostinex进行治疗。尚未确定使用Dostinex治疗超过24个月的疗效是否持久。

Dostinex如何提供

Dostinex片剂为白色，刻痕的胶囊状片剂，含有0.5 mg卡麦角林。每个图形输入板都在一侧刻痕，并且在折断线的两侧都有字母P和字母U。数位板的另一面刻有数字700。

Dostinex的可用方式如下：

瓶装8片NDC 0013-7001-12

存储

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。

仅Rx

LAB-0030-8.0
2007年12月