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Dotti贴片的适应症和用法

DOTTI用于：

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

使用限制：当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩的中度至重度症状时，应考虑使用局部阴道产品。

性腺功能减退，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗

预防绝经后骨质疏松

使用限制：仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对有骨质疏松症严重风险的女性进行治疗，并应谨慎考虑使用非雌激素药物。

Dotti贴片剂量和管理

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。没有子宫的女人不需要孕激素。然而，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的子宫切除手术妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（5.2，5.14）] 。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量和最短持续时间与个体妇女的治疗目标和风险相一致。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

DOTTI的粘性面应放在身体躯干（包括腹部或臀部）的清洁干燥区域。 DOTTI不应应用于乳房。

DOTTI应该每周更换两次。应用程序的站点必须轮换，到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻，损坏或发炎。应避免腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后，应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟，以确保接触良好，尤其是边缘周围。如果某个系统崩溃，则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统，则应将新系统应用于另一个位置。无论哪种情况，都应继续原始治疗计划。如果女性忘记了申请补丁，则应尽快申请新的补丁。新的修补程序应在原始治疗时间表上应用。服用DOTTI的妇女中断治疗可能会增加突破性出血，斑点和症状复发的可能性。

中度至严重的血管舒缩症状

开始治疗，每天两次，每天两次将DOTTI 0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。

外阴和阴道萎缩的中度至重度症状

开始治疗，每天两次，每天两次将DOTTI 0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。

没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。

性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足

预防绝经后骨质疏松

开始治疗，每周两次，每天将DOTTI 0.025 mg涂在皮肤上。

对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。

没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。

剂型和优势

雌二醇透皮系统，USP：0.025 mg /天，0.0375 mg /天，0.05 mg /天，0.075 mg /天和0.1 mg /天。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁用DOTTI：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• 已知的DOTTI过敏反应或血管水肿或超敏反应
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

患有以下任何一种情况的女性均禁止使用雌二醇透皮系统：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• 已知的雌二醇透皮系统过敏反应或血管性水肿或超敏反应
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实，并持续存在[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，据报道，接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加。每10,000妇女年25） [参见临床研究（14.3）] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.3 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，与绝经后不到10年的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性单独服用CHD的统计学差异无统计学意义（每10,000女性年8对比16） ）。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上没有显着增加（每10,000妇女年41例中34例）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.3）] 。

在患有心血管疾病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5毫克）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II以及总体上，安慰剂组中女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年内就证明了VTE风险的增加，并持续存在4 [见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 5 [参见临床研究（14.3）] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。

在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。 6在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[见临床研究（14.3）] 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素加孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的风险增加在统计学上无统计学意义。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合并使用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27至1.48），单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。仅使用CE的患者和使用安慰剂的痴呆症的绝对风险为每10,000名女性-年为37例，而女性为25例[ 8] （请参阅“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

在WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配至每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名女性-年则为22例8 [请参阅特定人群的使用率（8.5）和临床研究（14.4）] 。

在WHIMS方案中按计划收集来自WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的2个人群的数据时，报告的可能痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

严重的过敏/类过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了在DOTTI治疗过程中随时发生的过敏/类过敏反应病例，需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌舌肿胀）和呼吸道（呼吸困难）或胃肠道（腹部疼痛，呕吐）受累。

在使用DOTTI的上市后经验中，发生了涉及眼/眼睑，面部，喉，咽，舌和四肢（手，腿，脚踝和手指）的血管性水肿，伴或不伴荨麻疹，需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。在DOTTI治疗过程中任何时候出现血管水肿的患者都不应再次接受。

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩的中度至重度症状的管理。

实验室参数可能在指导治疗由于性腺功能低下，去势和原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足的剂量方面很有用。

药物实验室测试的相互作用

• 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物增加;和β-血球蛋白；抗因子Xa和抗凝血酶III水平降低；抗凝血酶III活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
• 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
• 血清中的其他结合蛋白可能升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
• 血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
• 葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅带框警告，警告和注意事项，（5.1）]
• 恶性肿瘤[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。没有使用DOTTI进行的临床试验。 DOTTI与雌二醇透皮系统的原始制剂具有生物等效性。雌二醇透皮系统疗法的原始配方已报告以下不良反应：

上市后经验

在DOTTI的批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

阴道出血和异常抽血或流血，突破性出血，斑点，子宫平滑肌瘤，阴道炎，白带，卵巢癌，子宫内膜增生，痛经。

乳房

肿大，疼痛，乳头溢液，乳腺纤维囊变，乳腺癌。

心血管的

深静脉血栓形成，肺栓塞，血栓性静脉炎。

胃肠道

恶心，呕吐，腹部绞痛，腹胀，胆石症，肝功能检查异常，腹泻。

皮肤

应用部位的反应包括局部出血，瘀伤，灼痛，不适，干燥，湿疹，水肿，红斑，多形红斑，结节性红斑，炎症，刺激，疼痛，丘疹和囊泡。其他皮肤反应包括感觉异常，皮肤变色，皮肤色素沉着，荨麻疹，肿胀，头皮头发脱落，多毛症，瘙痒和皮疹。

眼睛

隐形眼镜不耐。

中枢神经系统

偏头痛，头昏眼花，舞蹈病，神经质，影响负担，烦躁。

杂

体重减轻，糖耐量降低，水肿，关节痛，腿抽筋，性欲改变，紫癜，超敏反应，过敏反应，类过敏反应，血管性水肿。

药物相互作用

DOTTI尚未进行药物相互作用研究。

代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 Inducers of CYP3A4 such as St. John's wort ( Hypericum perforatum ) preparations, phenobarbital, carbamazepine and rifampin may reduce plasma concentrations of estrogens, possibly resulting in a decrease in therapeutic effects and/or changes in the uterine bleeding profile. Inhibitors of CYP3A4 such as erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, and grapefruit juice may increase plasma concentrations of estrogens and may result in side effects.

在特定人群中的使用

No drug interaction studies have been conducted with estradiol transdermal system.

怀孕

DOTTI should not be used during pregnancy [see Contraindications (4)] . There appears to be little or no increased risk of birth defects in children born to women who have used estrogens and progestins as an oral contraceptive inadvertently during early pregnancy.

护理母亲

DOTTI should not be used during lactation. Estrogen administration to nursing women has been shown to decrease the quantity and quality of the breast milk. Detectable amounts of estrogens have been identified in the breast milk of women receiving estrogens. Caution should be exercised when DOTTI is administered to a nursing woman.

儿科用

Estrogen therapy has been used for the induction of puberty in adolescents with some forms of pubertal delay. Safety and effectiveness in pediatric patients have not otherwise been established.

Large and repeated doses of estrogen over an extended time period have been shown to accelerate epiphyseal closure, which could result in short adult stature if treatment is initiated before the completion of physiologic puberty in normally developing children. If estrogen is administered to patients whose bone growth is not complete, periodic monitoring of bone maturation and effects on epiphyseal centers is recommended during estrogen administration.

Estrogen treatment of prepubertal girls also induces premature breast development and vaginal cornification, and may induce vaginal bleeding.

老人用

There have not been sufficient numbers of geriatric women involved in clinical studies utilizing DOTTI to determine whether those over 65 years of age differ from younger subjects in their response to DOTTI.

The Women's Health Initiative Studies

In the WHI estrogen-alone substudy (daily CE [0.625 mg]-alone versus placebo), there was a higher relative risk of stroke in women greater than 65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Studies (14.3)] .

In the WHI estrogen plus progestin substudy (daily CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] versus placebo), there was a higher relative risk of nonfatal stroke and invasive breast cancer in women greater than 65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Studies (14.3)] .

The Women's Health Initiative Memory Study

In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo [see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.4)] .

Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women [see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.4)] .

肾功能不全

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DOTTI has not been studied.

肝功能不全

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of DOTTI has not been studied.

过量

Overdosage of estrogen may cause nausea, vomiting, breast tenderness, abdominal pain, drowsiness and fatigue, and withdrawal bleeding may occur in women. Treatment of overdose consists of discontinuation of DOTTI therapy with institution of appropriate symptomatic care.

Dotti Patch Description

DOTTI (estradiol transdermal system, USP) contains estradiol, USP in a multipolymeric adhesive. The system is designed to release estradiol, USP continuously upon application to intact skin.

Five dosage strengths of DOTTI are available to provide nominal in vivo delivery rates of 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, or 0.1 mg of estradiol, USP per day via the skin. Each corresponding system has an active surface area of 1.89, 2.83, 3.78, 5.66, or 7.55 cm 2 and contains 0.314, 0.470, 0.627, 0.940, or 1.253 mg of estradiol, USP, respectively. The composition of the systems per unit area is identical.

Estradiol, USP is a white to practically white powder, chemically described as estra-1,3,5 (10)- triene-3,17β-diol.

结构式为：

The molecular formula of estradiol, USP is C 18 H 24 0 2 . The molecular weight is 272.39.

DOTTI is comprised of 3 layers. Proceeding from the visible surface toward the surface attached to the skin, these layers are (1) polyester and ethylene vinyl acetate copolymer film (2) an adhesive formulation containing estradiol, acrylic adhesive, silicone adhesive, oleyl alcohol, NF, povidone, USP and dipropylene glycol, and (3) a polyester release liner which is attached to the adhesive surface and must be removed before the system can be used.

The active component of the system is estradiol, USP. The remaining components of the system are pharmacologically inactive.

FDA approved acceptance criteria for dissolution test specifications differ from USP.

Dotti Patch - Clinical Pharmacology

作用机理

Endogenous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondary sexual characteristics. Although circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions, estradiol is the principal intracellular human estrogen and is substantially more potent than its metabolites, estrone and estriol, at the receptor level.

The primary source of estrogen in normally cycling adult women is the ovarian follicle, which secretes 70 to 500 mcg of estradiol daily, depending on the phase of the menstrual cycle. After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women.

Estrogens act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. To date, 2 estrogen receptors have been identified. These vary in proportion from tissue to tissue.

Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated levels of these hormones seen in postmenopausal women.

药效学

There are no pharmacodynamics data for DOTTI.

药代动力学

吸收性

In a multiple-dose study consisting of 3 consecutive system applications of the original formulation of estradiol transdermal system which was conducted in 17 healthy, postmenopausal women, blood levels of estradiol and estrone were compared following application of these units to sites on the abdomen and buttocks in a crossover fashion. Systems that deliver nominal estradiol doses of approximately 0.0375 mg per day and 0.1 mg per day were applied to abdominal application sites while the 0.1 mg per day doses were also applied to sites on the buttocks. These systems increased estradiol levels above baseline within 4 hours and maintained respective mean levels of 25 and 79 pg/mL above baseline following application to the abdomen; slightly higher mean levels of 88 pg/mL above baseline were observed following application to the buttocks. At the same time, increases in estrone plasma concentrations averaged about 12 and 50 pg/mL, respectively, following application to the abdomen and 61 pg/mL for the buttocks. While plasma concentrations of estradiol and estrone remained slightly above baseline at 12 hours following removal of the systems in this study, results from another study show these levels to return to baseline values within 24 hours following removal of the systems.

Figure 1 illustrates the mean plasma concentrations of estradiol at steady-state during application of these patches at 4 different dosages.

Figure 1. Steady-State Estradiol Plasma Concentrations for Systems Applied to the Abdomen Nonbaseline-corrected Levels

The corresponding pharmacokinetic parameters are summarized in Table 2.

Table 2. Steady-State Estradiol Pharmacokinetic Parameters for Systems Applied to the Abdomen (mean ± standard deviation) Nonbaseline-corrected Data*

剂量 （毫克/天）

注意：本文包含有关雌二醇的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Dotti品牌。 综上所述 Dotti的常见副作用包括：头痛。其他副作用包括：肢体疼痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于雌二醇：阴道胶囊填充液，阴道乳膏，阴道插剂延长释放，阴道片 其他剂型： 透皮凝胶/果冻，透皮贴剂缓释，透皮喷雾 警告 阴道途径（插入，延长释放；乳霜） 雌激素会增加子宫内膜癌的风险；监视阴道异常出血。含或不含孕激素的雌激素均不得用于预防心血管疾病或痴呆症。据报道，绝经后妇女（50至79岁）的心肌梗塞，中风，浸润性乳腺癌，肺栓塞和深静脉血栓形成的风险增加。在单独接受雌激素或雌激素与孕激素联合使用的妇女中，也有报道65岁以上的绝经后妇女罹患痴呆症的风险增加。对于其他剂量，组合以及雌激素和孕激素剂型，应假定风险相似。不论是否服用孕激素，都应以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素处方。 阴道路线（插入，扩展发布） 使用无抵抗的雌激素会增加子宫内膜癌的风险，而孕激素的添加会降低子宫内膜增生的风险。如果出现异常阴道出血，请排除恶性肿瘤。不要单独使用雌激素或与孕激素联合使用以预防心血管疾病或痴呆。 50岁或50岁以上女性联合治疗有心血管疾病（即DVT，肺栓塞，中风，心肌梗塞）的风险增加，而65岁或65岁以上雌激素单一治疗或联合治疗的妇女患痴呆症的风险增加。联合疗法也增加了浸润性乳腺癌的风险。处方具有或不含孕激素的雌激素，其最低有效剂量和最短持续时间符合风险和治疗目标。 需要立即就医的副作用 雌二醇（Dotti中所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用雌二醇时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生： 不常见 阴道酵母菌感染 发病率未知 白带改变 乳头明显或血性排出 尿量减少 乳房皮肤凹陷 快速的心跳 发热 荨麻疹，瘙痒或皮疹 嘶哑 乳头内陷 刺激 关节疼痛，僵硬或肿胀 乳房或手臂下方有肿块 嘈杂，呼吸嘶哑 骨盆疼痛或压迫感 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀 乳头持续结s或结垢 皮肤发红 乳房发红或肿胀 乳房皮肤疼痛，无法愈合 眼睑，脸，手指，嘴唇，手，脚或小腿肿胀 胸闷 休息时呼吸困难 呼吸困难或吞咽 阴道流血 如果服用雌二醇时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助： 服用过量的症状 头晕 睡意 恶心 肚子痛 乳房的压痛 异常疲倦或虚弱 呕吐 不需要立即就医的副作用 可能会发生一些雌二醇的副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 背疼 头痛 阴道或生殖器部位瘙痒或疼痛 白带厚实，白带，无或无异味 体重增加 不常见 身体酸痛或疼痛 发冷 咳嗽 腹泻 耳部充血 失去声音 鼻充血 流鼻涕 打喷嚏 咽喉痛 发病率未知 感到悲伤或空虚 头痛，剧烈和跳动 易怒 食欲不振 疲倦 麻烦集中 睡眠困难 贴边 对于医疗保健专业人员 适用于雌二醇：复方散剂，肌内溶液，口服片剂，透皮乳液，缓释透皮膜，透皮凝胶，透皮喷雾剂，阴道环 泌尿生殖 很常见（10％或更多）：乳房疼痛（29％） 常见（1％至10％）：阴道瘙痒，白带，阴道出血，白带，阴道不适，更年期症状，突破性出血或斑点，痛经，乳房肿胀，月经过多，子宫出血，子宫内膜增生 罕见（0.1％至1％）：泌尿系统疾病 稀有（小于0.1％）：溢乳 上市后报告：阴道刺激，阴道疼痛，生殖器瘙痒，出血模式改变，骨盆疼痛，乳房压痛，阴道溃疡，子宫肌瘤[参考] 胃肠道 很常见（10％或更多）：腹痛（16％）， 常见（1％至10％）：肠胃胀气，恶心，腹泻 罕见（0.1％至1％）：呕吐 上市后报道：腹胀[参考] 肌肉骨骼 非常常见（10％或更多）：背痛（11％），关节痛（11％） 常见（1％至10％）：腿抽筋[参考] 心血管的 常见（1％至10％）：静脉曲张，心脏症状（例如心） 罕见（0.1％至1％）：潮热，高血压，静脉血栓栓塞性疾病 罕见（少于0.1％）：动脉高血压 上市后报告：深静脉血栓形成，血压变化[参考] 神经系统 非常常见（10％或更多）：头痛（18％） 罕见（0.1％至1％）：眩晕，偏头痛 稀有（小于0.1％）：癫痫病加重 上市后报告：偏头痛加重，感觉异常，头晕[Ref] 肿瘤的 罕见（0.1％至1％）：良性乳腺肿瘤，子宫平滑肌瘤体积增加 上市后报告：子宫内膜癌，乳腺癌[参考] 其他 很常见（10％或更多）：疼痛（11％） 常见（1％至10％）：水肿 罕见（0.1％至1％）：体重增加，乏力 上市后报道：药物无效，血液中雌激素增加，疲劳，遗传性血管性水肿加重[参考] 精神科 常见（1％至10％）：抑郁 罕见（0.1％至1％）：睡眠障碍，神经质，情绪波动 稀有（小于0.1％）：性欲变化 上市后报告：阴道痉挛，失眠，焦虑，烦躁[参考] 皮肤科 常见（1％至10％）：瘙痒 罕见（0.1％至1％）：皮疹 稀有（小于0.1％）：皮肤变色，粉刺 上市后报告：荨麻疹，红斑或瘙痒性皮疹，脱发，多汗症，盗汗，接触性皮炎，湿疹[参考] 眼科 罕见（0.1％至1％）：视觉异常NOS 售后报告：视觉障碍，隐形眼镜不耐受[参考] 肝的 罕见（小于0.1％）：肝功能检查异常 上市后报告：胆汁性黄疸[参考] 新陈代谢 稀有（小于0.1％）：葡萄糖不耐症 上市后报告：流体保留[参考] 过敏症 稀有（小于0.1％）：过敏反应（有过敏反应史） 上市后报告：过敏反应，超敏反应[参考] 免疫学的 非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（17％） 常见（1％至10％）：外阴阴道真菌感染，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，生殖器念珠菌病 罕见（0.1％至1％）：阴道炎/阴道念珠菌病[Ref] 本地 常见（1％至10％）：皮肤刺激（局部凝胶） 上市后报告：申请网站的反应[参考] 参考文献 1. Auerbach R，Mittal K，Schwartz PE，“卵巢室管膜瘤中的雌激素和孕激素受体”。 Obstet Gynecol 71（1988）：1043-5 2.“产品信息。雌二醇阴道插入物（外用雌二醇）。” Teva Pharmaceuticals USA，宾夕法尼亚州北威尔士。 3.“产品信息。Yuvafem（局部用雌二醇）。”田纳西州普拉斯基的AvKareInc。 4.朱利安（Julian TM）“在手术去势绝经前女性中，继发于无抵抗的雌激素替代后的假性尿失禁。” Obstet Gynecol 70（1987）：382-3 5.“产品信息。Climara（雌二醇）。”加利福尼亚州里士满市Berlex。 6. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00 7. Nash HA，AlvarezSanchez F，Mishell DR，Fraser IS，Maruo T，Harmon TM“递送雌二醇的阴道环用于激素替代疗法”。 Am J Obstet Gynecol 181（1999）：1400-6 8.“产品信息。雌激素（雌二醇）。”华纳奇尔科特实验室，新泽西州洛克威。 9.波士顿合作药物监视计划“与绝经后雌激素治疗有关的手术证实为胆囊疾病，静脉血栓栓塞和乳腺肿瘤”。英格兰医学杂志290（1974）：15-9 10. Jick H，Dinan B，Rothman KJ，“非避孕性雌激素和非致命性心肌梗塞”。牙买加239（1978）：1407-8 11. Collins P，Beale CM，Rosano GMC“ Oestrogen作为钙通道阻滞剂”。 Eur Heart J 17（Suppl（1996）：27-31 12. Barrett-Connor E，Wingard DL，Crqui MH，“ 1980年代绝经后雌激素的使用和心脏病的危险因素。加利福尼亚州兰乔·伯纳多（Rancho Bernardo），再访。”牙买加261（1989）：1095-2100 13. Bui MN，Arai AE，Hathaway L，Waclawiw MA，Csako G，Cannon RO第三届“激素替代疗法对绝经后健康女性颈动脉顺应性的影响”。 Am J Cardiol 90（2002）：82-5 14. 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Molitch ME，Oill P，Odell WD，“雌激素治疗期间巨大的高脂血症”。牙买加227（1974）：522-5 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足 预防绝经后骨质疏松 开始治疗，每周两次，每天将DOTTI 0.025 mg涂在皮肤上。 对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。 没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。 警告：子宫内膜癌，心血管疾病，乳房癌和可能的痴呆 雌激素单独疗法 子宫内膜癌 使用未受雌激素作用的子宫妇女子宫内膜癌的风险增加。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后妇女，未诊断为持续性或复发性生殖器异常出血的恶性肿瘤[见警告和注意事项（5.2） ] 。 心血管疾病和可能的痴呆 不应单独使用雌激素疗法来预防心血管疾病或痴呆[见警告和注意事项（ 5.1、5.3）和临床研究（ 14.3、14.4） ] 。 妇女健康倡议（WHI）单独的雌激素亚研究报告，在接受每日口服结合雌激素（CE）治疗的7.1年期间，绝经后妇女（50至79岁）的中风和深静脉血栓形成（DVT）风险增加[0.625 mg ），相对于安慰剂而言[请参阅警告和注意事项（5.1）和临床研究（14.3） ] 。 WHI的WHI记忆力研究（WHIMS）单独雌激素辅助研究报道，每天服用CE（0.625 mg）相对于安慰剂，在5.2年的每日绝经后妇女中，年龄在65岁以上的绝经后妇女发生痴呆的风险增加。 。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻女性[见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。 在没有可比数据的情况下，对于其他剂量的CE和其他剂型的雌激素，应假定这些风险相似。 应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。 雌激素加孕激素疗法 心血管疾病和可能的痴呆 不应将雌激素加孕激素疗法用于预防心血管疾病或痴呆[见警告和注意事项（ 5.1，5.3）和临床研究（ 14.3，14.4） ] 。 WHI雌激素和孕激素亚研究报告，在接受每日口服CE（0.625 mg）联合治疗的5.6年中，绝经后妇女（50至79岁）的DVT，肺栓塞（PE），中风和心肌梗塞（MI）的风险增加相对于安慰剂，使用醋酸甲羟孕酮（MPA）[2.5 mg] [参见警告和注意事项（5.1）和临床研究（14.3） ] 。 WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究报道，在每天接受CE（0.625 mg）联合MPA（2.5 mg）治疗的4年中，相对于安慰剂，在65岁或以上的绝经后妇女中发生痴呆的风险增加。 。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻女性[见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。 乳腺癌 WHI雌激素加孕激素亚研究还显示出浸润性乳腺癌的风险增加[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.3） ] 。 在缺乏可比数据的情况下，对于其他剂量的CE加MPA以及其他雌激素和孕激素组合和剂型，应假定这些风险相似。 应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。 Dotti贴片的适应症和用法 DOTTI用于： 治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状 更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗 使用限制：当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩的中度至重度症状时，应考虑使用局部阴道产品。 性腺功能减退，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗 预防绝经后骨质疏松 使用限制：仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对有骨质疏松症严重风险的女性进行治疗，并应谨慎考虑使用非雌激素药物。 Dotti贴片剂量和管理 通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。没有子宫的女人不需要孕激素。但是，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的子宫切除手术妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（ 5.2，5.14） ] 。 单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量和最短持续时间与个体妇女的治疗目标和风险相一致。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。 DOTTI的粘性面应放在身体躯干（包括腹部或臀部）的清洁干燥区域。 DOTTI不应应用于乳房。 DOTTI应该每周更换两次。应用程序的站点必须轮换，到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻，损坏或发炎。应避免腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后，应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟，以确保接触良好，尤其是边缘周围。如果某个系统崩溃，则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统，则应将新系统应用于另一个位置。无论哪种情况，都应继续原始治疗计划。如果女性忘记了申请补丁，则应尽快申请新的补丁。新的修补程序应在原始治疗时间表上应用。服用DOTTI的妇女中断治疗可能会增加突破性出血，斑点和症状复发的可能性。 中度至严重的血管舒缩症状 开始治疗，每天两次，每天两次将DOTTI 0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。 没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。 外阴和阴道萎缩的中度至重度症状 开始治疗，每天两次，每天两次将DOTTI 0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。 对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。 没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。 性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足 预防绝经后骨质疏松 开始治疗，每周两次，每天将DOTTI 0.025 mg涂在皮肤上。 对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始DOTTI治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用DOTTI治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。 没有子宫完整的患者可以连续服用DOTTI。在子宫完整的那些患者中，可以周期性地给予DOTTI（例如，停药3周，停药1周）。 剂型和优势 雌二醇透皮系统，USP：0.025 mg /天，0.0375 mg /天，0.05 mg /天，0.075 mg /天和0.1 mg /天。 禁忌症 患有以下任何一种情况的女性均禁用DOTTI： 未确诊的生殖器异常出血 已知，怀疑或有乳腺癌史 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史 已知的DOTTI过敏反应或血管水肿或超敏反应 已知的肝功能不全或疾病 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病 已知或怀疑怀孕 警告和注意事项 患有以下任何一种情况的女性均禁止使用雌二醇透皮系统： 未确诊的生殖器异常出血 已知，怀疑或有乳腺癌史 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史 已知的雌二醇透皮系统过敏反应或血管性水肿或超敏反应 已知的肝功能不全或疾病 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病 已知或怀疑怀孕 心血管疾病 据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。 动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。 中风 在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究（14.3） ] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。 对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个 在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，据报道，接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加。每10,000妇女年25） [参见临床研究（14.3） ] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。 冠状动脉心脏疾病 在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.3 ） ] 。 对50至59岁女性的亚组分析表明，与绝经后不到10年的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性单独服用CHD的统计学差异无统计学意义（每10,000女性年8对比16） ）。 1个 在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上没有显着增加（每10,000妇女年41例中34例）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.3） ] 。 在患有心血管疾病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5毫克）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II以及总体上，安慰剂组中女性的CHD事件发生率相当。 静脉血栓栓塞 在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.3） ] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。 在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年内就证明了VTE风险的增加，并持续存在[ 4 [见临床研究（14.3） ] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。 如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。 恶性肿瘤 子宫内膜癌 据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8至15年。 对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。 乳腺癌 提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 5 [参见临床研究（14.3） ] 。 提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。 在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。 6在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[见临床研究（14.3） ] 。 与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。 据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。 卵巢癌 WHI雌激素加孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的风险增加在统计学上无统计学意义。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合并使用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27至1.48），单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。 可能的痴呆 在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。 平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆症的绝对风险是每10,000名妇女-年有37例，而有25例病例[ 8] [见在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。 在WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配至每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。 平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名女性-年则为22例8 [见特定人群使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。 在WHIMS方案中按计划收集来自WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的2个人群的数据时，报告的可能痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4） ”） 。 胆囊疾病 据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。 高钙血症 患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。 视觉异常 据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。 妇女未进行子宫切除术时添加孕激素 在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。 血压升高 在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。 高甘油三酯血症 在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。 肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史 肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。 甲状腺功能减退 服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。 体液潴留 雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。 低钙血症 甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。 子宫内膜异位症恶化 子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。 严重的过敏/类过敏反应和血管性水肿 上市后已经报道了在DOTTI治疗过程中随时发生的过敏/类过敏反应病例，需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌舌肿胀）和呼吸道（呼吸困难）或胃肠道（腹部疼痛，呕吐）受累。 在使用DOTTI的上市后经验中，发生了涉及眼/眼睑，面部，喉，咽，舌和四肢（手，腿，脚踝和手指）的血管性水肿，伴或不伴荨麻疹，需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。在DOTTI治疗过程中任何时候出现血管水肿的患者都不应再次接受。 外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。 其他情况的恶化 雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。 实验室测试 尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩的中度至重度症状的管理。 实验室参数可能在指导治疗由于性腺功能低下，去势和原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足的剂量方面很有用。 药物实验室测试的相互作用 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物增加;和β-血球蛋白；抗因子Xa和抗凝血酶III水平降低；抗凝血酶III活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。 血清中的其他结合蛋白可能升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。 血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。 葡萄糖耐量受损。 不良反应 标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应： 心血管疾病[请参阅盒装警告，警告和注意事项，（5.1） ] 恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ] 临床试验经验 由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。没有使用DOTTI进行的临床试验。 DOTTI与雌二醇透皮系统的原始制剂具有生物等效性。雌二醇透皮系统疗法的原始配方已报告以下不良反应： 表1.最频繁报告的不良反应摘要，无论报告频率≥5％的关系如何 雌二醇 0.025毫克/天† （N = 47） 氮（％） 雌二醇 0.0375毫克/天† （N = 130） 氮（％） 雌二醇 0.05毫克/天† （N = 103） 氮（％） 雌二醇 0.075毫克/天† （N = 46） 氮（％） 雌二醇 0.1毫克/天† （N = 132） 氮（％） 安慰剂 （N = 157） 氮（％） 胃肠道疾病 便秘 2（4.3） 5（3.8） 4（3.9） 3（6.5） 2（1.5） 4（2.5） 消化不良 4（8.5） 12（9.2） 3（2.9） 2（4.3） 0 10（6.4） 恶心 2（4.3） 8（6.2） 4（3.9） 0 7（5.3） 5（3.2） 一般疾病和给药部位情况*** 流感样疾病 3（6.4） 6（4.6） 8（7.8） 0 3（2.3） 10（6.4） 疼痛NOS * 0 8（6.2） 0 2（4.3） 7（5.3） 7（4.5） 感染和侵扰 流感 4（8.5） 4（3.1） 6（5.8） 0 10（7.6） 14（8.9） 鼻咽炎 3（6.4） 16（12.3） 10（9.7） 9（19.6） 11（8.3） 24（15.3） 鼻窦炎NOS * 4（8.5） 17（13.1） 13（12.6） 3（6.5） 7（5.3） 16（10.2） 上呼吸道感染NOS * 3（6.4） 8（6.2） 11（10.7） 4（8.7） 6（4.5） 9（5.7） 调查 体重增加 4（8.5） 5（3.8） 2（1.9） 2（4.3） 0 3（1.9） 肌肉骨骼和结缔组织疾病 关节痛 0 11（8.5） 4（3.9） 2（4.3） 5（3.8） 9（5.7） 背疼 4（8.5） 10（7.7） 9（8.7） 4（8.7） 14（10.6） 10（6.4） 颈部疼痛 3（6.4） 4（3.1） 4（3.9） 0 6（4.5） 2（1.3） 四肢疼痛 0 10（7.7） 7（6.8） 2（4.3） 6（4.5） 9（5.7） 神经系统疾病 头痛NOS * 7（14.9） 35（26.9） 32（31.1） 23（50.0） 34（25.8） 37（23.6） 窦性头痛 0 12（9.2） 5（4.9） 5（10.9） 2（1.5） 8（5.1） 精神病 焦虑NEC ** 3（6.4） 5（3.8） 0 0 2（1.5） 4（2.5） 萧条 5（10.6） 4（3.1） 7（6.8） 0 4（3.0） 6（3.8） 失眠 3（6.4） 6（4.6） 4（3.9） 2（4.3） 2（1.5） 9（5.7） 生殖系统和乳房疾病 乳房压痛 8（17.0） 10（7.7） 8（7.8） 3（6.5） 17（12.9） 0 痛经 0 0 0 3（6.5） 0 0 经期出血 3（6.4） 9（6.9） 6（5.8） 0 14（10.6） 7（4.5） 呼吸，胸和纵隔疾病 鼻窦充血 0 4（3.1） 3（2.9） 3（6.5） 6（4.5） 7（4.5） 血管疾病 热水冲洗NOS * 3（6.4） 0 3（2.9） 0 0 6（3.8） 高血压NOS * 2（4.3） 0 3（2.9） 0 0 2（1.3） †表示每个系统每天释放的雌二醇毫克数 * NOS代表未另外指定 ** NEC代表未归类 ***在少数患者中观察到应用部位红斑和应用部位发炎（治疗组中3.2％或更少的患者） 上市后经验 在DOTTI的批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。 泌尿生殖系统 阴道出血和异常抽血或流血，突破性出血，斑点，子宫平滑肌瘤，阴道炎，白带，卵巢癌，子宫内膜增生，痛经。 乳房 肿大，疼痛，乳头溢液，乳腺纤维囊变，乳腺癌。 心血管的 深静脉血栓形成，肺栓塞，血栓性静脉炎。 胃肠道 恶心，呕吐，腹部绞痛，腹胀，胆石症，肝功能检查异常，腹泻。 皮肤 应用部位的反应包括局部出血，瘀伤，灼痛，不适，干燥，湿疹，水肿，红斑，多形红斑，结节性红斑，炎症，刺激，疼痛，丘疹和囊泡。其他皮肤反应包括感觉异常，皮肤变色，皮肤色素沉着，荨麻疹，肿胀，头皮头发脱落，多毛症，瘙痒和皮疹。 眼睛 隐形眼镜不耐。 中枢神经系统 偏头痛，头昏眼花，舞蹈病，神经质，影响负担，烦躁。 杂 体重减轻，糖耐量降低，水肿，关节痛，腿抽筋，性欲改变，紫癜，超敏反应，过敏反应，类过敏反应，血管性水肿。 药物相互作用 DOTTI尚未进行药物相互作用研究。 代谢相互作用 体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。 在特定人群中的使用 尚未使用雌二醇透皮系统进行药物相互作用研究。 怀孕 怀孕期间不应使用DOTTI [见禁忌症（4） ] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。 护理母亲 哺乳期间请勿使用DOTTI。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素的妇女的母乳中已鉴定出可检测量的雌激素。给哺乳期妇女服用DOTTI时应格外小心。 儿科用 雌激素疗法已被用于以某种形式的青春期延迟诱导青春期。尚未确定小儿患者的安全性和有效性。 研究表明，在延长的时间段内，大剂量和重复剂量的雌激素会加速骨phy闭合，如果在正常发育的儿童生理青春期完成之前开始治疗，可能会导致成年矮小。如果将雌激素给予骨生长不完全的患者，建议在雌激素给药期间定期监测骨成熟度及其对骨s中心的影响。 青春期前女孩的雌激素治疗还会诱发乳房过早发育和阴道角化，并可能导致阴道出血。 老人用 尚无足够的老年妇女参与使用DOTTI进行临床研究，以确定65岁以上的老年人对DOTTI的反应是否与年轻受试者不同。 妇女健康倡议研究 在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性更高[请参阅警告和注意事项（5.1）和临床研究（14.3） ） ] 。 在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅警告和注意事项] （5.1）和临床研究（14.3） ] 。 妇女健康倡议记忆研究 在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项（5.3） ，以及临床研究。 （14.4） ] 。 由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床研究（14.4） ] 。 肾功能不全 尚未研究肾功能损害对DOTTI药代动力学的影响。 肝功能不全 尚未研究肝功能损害对DOTTI药代动力学的影响。 过量 过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。过量治疗包括通过适当的对症治疗停止DOTTI治疗。 Dotti补丁说明 DOTTI（雌二醇透皮系统，USP）在聚合粘合剂中包含雌二醇USP。该系统旨在在完整皮肤上连续释放USP雌二醇。 有五种剂量的DOTTI可通过皮肤每天提供0.025、0.0375、0.05、0.075或0.1 mg雌二醇，USP的名义体内递送速率。每个相应的系统的有效表面积分别为1.89、2.83、3.78、5.66或7.55 cm 2 ，分别包含0.314、0.470、0.627、0.940或1.253 mg的雌二醇，USP。每单位面积的系统组成相同。 USP雌二醇为白色至几乎白色的粉末，化学上称为estra-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。 结构式为： 雌二醇USP的分子式为C 18 H 24 0 2 。分子量为272.39。 DOTTI由3层组成。从可见表面到附着在皮肤上的表面，这些层是（1）聚酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜（2）含有雌二醇，丙烯酸粘合剂，有机硅粘合剂，油醇，NF，聚维酮，USP和丙二醇和（3）聚酯剥离衬里，该衬里附着在粘合剂表面，在使用该系统之前必须将其除去。 药物相互作用（295） 酒精/食物相互作用（3） 疾病相互作用（17） 已知共有295种药物与Dotti（雌二醇）相互作用。 7种主要药物相互作用 268种中等程度的药物相互作用 20种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Dotti（雌二醇）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Dotti（雌二醇）的相互作用。 最常检查的互动 查看Dotti（雌二醇）和以下所列药物的相互作用报告。 阿米替林 环苯扎林 非布索坦 加巴喷丁 羟嗪 布洛芬 左甲状腺素 Linzess（利那洛肽） 褪黑激素 普瑞巴林 黄体酮 百忧解（氟西汀） 舒马曲坦 拟甲状腺素（左甲状腺素） 曲唑酮 Tums Extra Strength 750（碳酸钙） 钡（地西p） 维拉帕米 维生素C（抗坏血酸） 佐夫兰（奥丹西酮） Dotti（雌二醇）酒精/食物相互作用 Dotti（雌二醇）与酒精/食物有3种相互作用 Dotti（雌二醇）疾病相互作用 与Dotti（雌二醇）的疾病相互作用有17种，包括： 异常阴道出血 癌（雌激素） 乳腺癌高钙血症 高血压 血栓栓塞/心血管 肝肿瘤 血管性水肿 胆囊疾病 高钙血症 高脂血症 肝病 黄褐斑 萧条 体液潴留 葡萄糖不耐症 视网膜血栓形成 甲状腺功能检查 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 Estrace 雌二醇 普力马 尤瓦非 普力马阴道 Vivelle-Dot 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 中国诊断和治疗妇科恶性肿瘤的临床特征：一项现实研究 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 CT1肿瘤的腹腔镜部分肾切除术 使用PET/MRI预后模型对子宫内膜癌患者进行分层 子宫内膜癌患者免疫疗法的树突状细胞（DECENDO） 一项针对晚期实体瘤患者BDTX-189（一种口服的变构ERBB抑制剂）的研究。 （MasterKey-01） 在子宫内膜癌患者中，凝血酶凝胶基质的应用预防淋巴细胞。 SYD985患有表达HER2的复发性，晚期或转移性子宫内膜癌的患者 妇科肿瘤手术中的改编时代 pembrolizumab与阿昔替尼在复发性子宫内膜癌中