多索骨化醇

介绍

合成的维生素D类似物。 ^{1 3 4 7}

多索骨化醇的用途

继发于慢性肾脏病的甲状旁腺功能亢进

接受透析的慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。 ^{1 7}

口服多柔钙化固醇也可用于尚未接受维持性透析的3级或4级CKD患者的继发性甲状旁腺功能亢进（透析前患者）。 ^1个

抑制CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进症相关的血清或血浆甲状旁腺激素（PTH）浓度升高。 ^{1 8}生物活性维生素D代谢产物的生产不足会导致继发性甲状旁腺功能亢进，从而导致代谢性骨病的发展。 ^1个

多索骨化醇的剂量和给药

行政

行政

口服给药¹不考虑膳食或通过直接静脉注射^7。

剂量

根据血清或血浆中完整的PTH（iPTH）浓度，个性化多沙骨化醇剂量，并密切监测血清钙和磷的浓度。 ^{1 4 7}

在透析患者中​​，在开始用药之前以及在治疗的前12周中每周测量一次血清iPTH，钙和磷的浓度。 ^{1 7}之后，定期测量血清iPTH，钙，磷和碱性磷酸酶的浓度。 ^{1 7}

在透析前患者中，在开始治疗后或在随后的剂量变更后，至少每2周监测血清钙，血清磷和血浆iPTH的浓度，持续3个月，然后每月监测3个月（一旦剂量稳定），此后每3个月监测一次。 ^1个

滴定多沙钙化固醇的剂量，以将iPTH浓度降低至目标范围内；制造商建议的特定目标范围是根据肾功能不全的程度而定。 ^1个

制造商的建议基于美国国家肾脏基金会的《 2003年KDOQI慢性肾脏病骨代谢和疾病临床实践指南》。

肾脏病专家目前指出，尚不知道第5a CKD的3a期（eGFR 45-59 mL / min / 1.73 m ² ）透析前患者的最佳iPTH浓度，但适度的升高可能代表对肾功能下降的适当适应性反应。 ^{128 129}

对于接受透析的5期CKD患者，一些专家建议将iPTH的浓度维持在测定ULN的约2–9倍的范围内（对于商业测定^130，可能对应于约130-600 pg / mL的范围）。 ^128种PTH分析显示出很大的可变性；对于以前需要透析的5期CKD患者，以前推荐的150-300 pg / mL范围基于一种不再可用的测定法。 ^{126 130 131}避免PTH过度抑制，这可能会增加无动力性骨病的风险。 ^{126 131}

肾脏病专家目前建议使用血清钙和磷的单独值（一起评估），而不是用钙乘以磷产品的数学构造来指导临床实践。 ^{126 128}

大人

透析患者

继发于慢性肾脏病的甲状旁腺功能亢进

如果高钙血症，高磷血症或血清钙（以mg / dL计）乘以血清磷（以mg / dL计）乘积> 55 mg ² / dL ² ，请降低剂量或停用治疗和/或调整伴随的磷酸盐结合剂的剂量。 ^1个

如果血清钙浓度比正常值高1毫克/分升，应立即停药，低钙饮食，补充钙，至少每周一次测量血清钙浓度；当发生正常血钙时（通常在2至7天内），以降低的剂量（比先前的剂量至少低2.5 mcg）重新建立多沙骨化醇。 ^1个

如果高钙血症，高磷血症或血清钙（以mg / dL计）乘以血清磷（以mg / dL计）乘积> 55 mg ² / dL ² ，请降低剂量或停用治疗和/或调整伴随的磷酸盐结合剂的剂量。

如果血清钙浓度比正常值高1毫克/分升，应立即停药，低钙饮食，补充钙，至少每周一次测量血清钙浓度；当发生正常血钙时（通常在2至7天内），以减少的剂量（比先前的剂量至少低1 mcg）重新建立多沙钙化醇。 ⁷

透析前患者

继发于慢性肾脏病的甲状旁腺功能亢进

如果高钙血症，高磷酸盐血症或血清钙（以mg / dL计）乘以磷（以mg / dL计）乘积> 55 mg ² / dL ² ，请降低剂量或停止治疗和/或调整伴随的磷酸盐结合剂的剂量。 ^1个

如果血清钙浓度> 10.7 mg / dL，应立即停药，制定低钙饮食，补充钙，至少每周一次测量血清钙浓度；当发生正常血钙时（通常在2至7天之内），应以降低的剂量（比先前的剂量至少低0.5 mcg）重新配制多钙骨化醇。 ^1个

限度

大人

口服

最大值：每周20 mcg 3次（每周60 mcg）。 ^1个

IV

尚未研究每周> 18 mcg的剂量。 ⁷

多索骨化醇注意事项

禁忌症

高钙血症倾向。 ^{1 7}

维生素D毒性的证据。 ^{1 7}

阿索钙化醇注射液：已知对阿索钙化醇或制剂中任何成分的超敏反应。 ⁷ （请参阅“注意事项下的超敏反应”。）

警告/注意事项

敏感性反应

过敏反应

在接受多钙骨化醇注射液的血液透析患者中​​报告了严重的，有时是致命的超敏反应。 ⁷反应包括过敏性反应与血管性水肿（涉及面部，嘴唇，舌头和气道），低血压，反应迟钝，胸部不适，呼吸急促和心肺骤停。 ⁷

开始静脉输注多钙钙化醇治疗后，监测患者的超敏反应。 ⁷如果发生超敏反应，请停药并提供临床上适当的治疗方法。 ⁷

高钙血症

维生素D类似物毒性的风险；可能需要紧急措施。 ^{1 7}

急性高钙血症可能会增加心脏心律失常，癫痫发作的风险，并且在存在强心苷的情况下还会协同产生正性肌力和毒性作用。 ^{1 7}

慢性高钙血症会增加包括血管钙化在内的软组织钙化的风险。 ^{1 7}

如果在开始多沙钙化醇治疗后出现高钙血症，请减少多沙化钙和/或含钙磷酸盐结合剂的剂量。 ^{1 7}

对可疑区域进行射线照相评估以早期发现钙化。 ^{1 7}

不要使用的维生素d和度骨化醇治疗期间及其类似物;可能的加性效应。 ^{1 7}

高磷血症

可能与维生素D类似物发生毒性反应。 ^{1 7}

在患有CKD的患者中，使用含钙或其他不含铝的磷酸盐结合剂和低磷酸盐饮食来控制血清磷酸盐浓度。 ^{1 7}

如果在开始多巴钙化固醇治疗后出现高磷酸盐血症，请降低多巴钙化固醇的剂量和/或增加磷酸盐结合剂的剂量。 ^{1 7}

高镁血症

不要使用含有镁的抗酸剂伴随地度骨化醇。 ^{1 7}

维生素D缺乏症

不要使用度骨化醇治疗营养性维生素d缺乏的。 ^1个

在开始多钙骨化醇治疗之前评估患者维生素D缺乏症；如果有指示，应在开始多索骨化醇之前治疗维生素D缺乏症。 ^1个

代谢作用

高钙血症，高磷酸盐血症，高钙尿症和iPTH浓度过度抑制的可能风险；定期监测和调整剂量，以最大程度地降低此类影响的风险。 ^{1 7}

大多数患者需要滴加钙化固醇剂量的滴定以及调整伴随疗法（例如膳食磷酸盐结合剂）以优化iPTH抑制，同时将血清钙和磷维持在规定范围内。 ^{1 7} （请参阅“剂量和管理”下的剂量。）

特定人群

怀孕

B类^{1 7}

哺乳期

不知道多索骨化醇是否分布在牛奶中；由于哺乳婴儿的潜在风险（例如，高钙血症）而中断护理或药物治疗。 ^{1 7}

儿科用

小儿患者的安全性和疗效尚未确立。 ^{1 7}

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效无实质性差异。 ^{1 7}

肝功能不全

请谨慎使用，因为多沙钙化醇可能不会被适当地代谢。 ^{1 7}更频繁地监测血清iPTH，钙和磷的浓度。 ^{1 7}

常见不良反应

在透析患者中​​：水肿， ^{1 7}头痛， ^{1 7}不适， ^{1 7}恶心/呕吐， ^{1 7}头晕， ^{1 7}呼吸困难， ^{1 7}瘙痒， ^{1 7}心动过缓。 ^{1 7}

在具有3或4级CKD的透析前患者中：感染， ¹胸痛， ¹便秘， ¹消化不良， ¹贫血， ¹脱水， ¹抑郁， ¹高渗， ¹失眠， ¹感觉异常， ¹咳嗽增加， ¹呼吸困难， ¹鼻炎。 ^1个

过量摄入维生素D（早期表现）：虚弱， ^{1 7}头痛， ^{1 7}嗜睡， ^{1 7}恶心， ¹呕吐， ⁷口干， ^{1 7}便秘， ^{1 7}骨痛， ^{1 7}金属味， ^{1 7}厌食。 ^{1 7}

过量摄入维生素D（晚期表现）：尿多， ^{1 7}多饮， ^{1 7}厌食， ^{1 7}体重减轻， ^{1 7}夜尿， ^{1 7}钙化性结膜炎， ^{1 7}胰腺炎， ^{1 7}畏光， ^{1 7}鼻溢， ^{1 7}瘙痒， ^{1 7}热疗^{，1 7}性欲降低^{，1 7} BUN上升^，1个7蛋白尿^，1个7高胆固醇血症^，1个7增加的血清AST和ALT浓度^{，1 7}异位钙化^，1个7高血压^，1个7心律失常^，1个7感觉障碍^{，1 7}脱水， ^{1 7个}冷漠， ^{1 7个}生长停滞， ^{1 7个}尿路感染。 ^{1 7}

多索骨化醇的相互作用

影响肝微粒体酶的药物

与肝酶诱导剂（例如，谷氨酰胺，苯巴比妥）或抑制剂（例如，红霉素，酮康唑）的可能的药代动力学相互作用会影响多钙钙化醇的肝羟基化（激活）。 ^{1 7}

特殊药物

多钙化甾醇药代动力学

吸收性

生物利用度

从胃肠道吸收，通常在重复口服后11–12小时内达到1α，25-二羟基麦角钙化醇（主要代谢产物）的峰值血药浓度。 ¹静脉内给药后，约8小时即可达到1,25-二羟基麦角钙化固醇的峰值血药浓度。 ⁷

消除

代谢

通过肝CYP同工酶27氧化为活性部分1α，25-二羟基麦角钙化醇（1α，25-二羟基维生素D ₂ ） ^{。1 7}

半衰期

活性部分（1α，25-二羟基维生素D ₂ ）：32–37小时（最长96小时）。 ^1个

特殊人群

接受血液透析的患者中1α，25-二羟基维生素D ₂ （主要代谢产物）的平均浓度会暂时升高。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

20–25°C。 ^1个

肠胃外

注射

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ⁷避光。 ⁷

初次使用后，应在2-8°C下储存多剂量小瓶；初次使用3天后丢弃未使用的部分。 ⁷

动作

• 活化的代谢物和维生素D的类似物可与PTH一起增加膳食钙的肠道吸收和尿钙对肾小管的重吸收，以及调节骨形成和吸收。 ^{1 2 3 7}

• 在患有CKD的患者中， ¹肾脏中维生素D的代谢活化降低会导致继发性甲状旁腺功能亢进和骨营养不良或病。 ^{1 2 3 4 7}

• 因为多索骨化醇¹不需要激活肾脏的羟基，因此该类似物可以降低CKD患者的血清或血浆PTH浓度，从而导致这些患者的代谢性骨病。 ^{1 7}

给病人的建议

饮食和补钙方案的重要性。 ^{1 7}

饮食中钙和含钙磷酸盐结合剂的每日摄入量不超过2克钙的重要性。 ^1个

在治疗开始之前以及之后定期进行血清iPTH，钙，磷和碱性磷酸酶监测的重要性。 ^{1 7}

立即报告高钙血症潜在表现的重要性。 ^{1 7}

告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药。 ^{1 7}

告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^{1 7}

告知患者其他预防信息的重要性。 ^{1 7} （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

*可通过通用（非专有）名称从一个或多个制造商，分销商和/或重新包装商处获得

对于消费者

适用于多沙钙化固醇：口服胶囊，肠胃外注射

副作用包括：

在透析患者中​​：水肿，头痛，不适，恶心/呕吐，头晕，呼吸困难，瘙痒，心动过缓。

在具有3或4期CKD的透析前患者中：感染，胸痛，便秘，消化不良，贫血，脱水，抑郁，高渗，失眠，感觉异常，咳嗽，呼吸困难，鼻炎增加。

维生素D摄入过多（早期表现）：虚弱，头痛，嗜睡，恶心，呕吐，口干，便秘，骨痛，金属味，厌食。

维生素D摄入过多（晚期表现）：尿尿，多尿厌食，体重减轻，夜尿，钙化结膜炎，胰腺炎，畏光，鼻漏，瘙痒，体温过高，性欲下降，BUN升高，蛋白尿，高胆固醇血症，血清AST和ALT升高，异位钙化，高血压，心律不齐，感觉障碍，脱水，冷漠，生长停滞，尿路感染。

对于医疗保健专业人员

适用于多沙钙化醇：静脉内溶液，口服胶囊

新陈代谢

很常见（10％或更多）：水肿（34.4％）

常见（1％至10％）：厌食，体重增加，脱水

未报告频率：高钙血症，高磷酸盐血症，高钙尿症^[参考]

高钙血症的早期体征和症状包括虚弱，头痛，嗜睡，恶心，呕吐，口干，便秘，肌肉疼痛，骨痛，金属味和厌食症。

长期高钙血症可能导致多尿，多尿，厌食，体重减轻，夜尿性结膜炎（钙化），胰腺炎，畏光，鼻漏，瘙痒，高热，性欲降低，血尿素氮（BUN）升高，白蛋白尿，高胆固醇血症，血清天冬氨酸转氨酶升高（ AST）和丙氨酸转氨酶（ALT），异位钙化，高血压，心律不齐，感觉障碍，脱水，冷漠，生长停滞，尿路感染，以及罕见的明显精神病。

高磷血症可加剧甲状旁腺功能亢进。

高钙尿症可能会加速肾衰竭的发作。 ^[参考]

内分泌

iPTH的过度抑制可能导致无动力性骨综合征。 ^[参考]

未报告频率：甲状旁腺激素过度抑制^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心动过缓，胸痛^[Ref]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心/呕吐（21.3％）

常见（1％至10％）：消化不良，便秘^[Ref]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛^[Ref]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（27.9％），头晕（11.5％）

常见（1％至10％）：高渗，感觉异常^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（11.5％）

常见（1％至10％）：咳嗽加剧，鼻炎^[Ref]

其他

很常见（10％或更多）：不适（27.9％）

常见（1％至10％）：脓肿^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：睡眠障碍，抑郁

罕见（0.1％至1％）：失眠^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：感染

过敏症

上市后报告：过敏反应（包括致命结局）

过敏反应包括具有血管性水肿（涉及面部，嘴唇，舌头和气道），低血压，反应迟钝，胸部不适，呼吸急促，心肺骤停，瘙痒和皮肤灼热感的过敏反应。这些反应可以分开或一起发生。

血液学

常见（1％至10％）：贫血^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人继发性甲状旁腺功能亢进症的常用剂量

透析患者的静脉给药：
初始剂量：
-完整的甲状旁腺激素（iPTH）超过400 pg / mL：透析结束时每周一次或大约每隔一天3次静脉输注4 mcg
维持剂量：
-iPTH降低小于50％且高于300 pg / mL：根据需要每8周增加1-2 mcg
-iPTH下降超过50％且超过300 pg / mL：保持先前剂量
-iPTH 150至300 pg / mL：维持先前剂量
-iPTH低于100 pg / mL：暂停给药1周，然后以至少低1 mcg的剂量恢复
-每周高于18 mcg的剂量尚未研究

透析患者的口服剂量：
初始剂量：
-iPTH超过400 pg / mL：透析结束后每周一次或大约每隔一天口服3 mcg，每次10 mcg
维持剂量：
-iPTH降低小于50％且高于300 pg / mL：根据需要每8周增加2.5 mcg
-iPTH 150至300 pg / mL：维持先前剂量
-iPTH低于100 pg / mL：暂停给药1周，然后以至少低2.5 mcg的剂量恢复
最大剂量：20 mcg，口服，每周三次

口服给药，透析前，第3或第4期慢性肾脏病（CKD） ：
初始剂量：
-iPTH超过70 pg / mL（第3阶段CKD）：1 mcg，口服，每天一次
-iPTH超过110 pg / mL（第4阶段CKD）：1 mcg，口服，每天一次
维持剂量：
-iPTH超过70 pg / mL（第3阶段CKD）：根据需要每2周间隔增加0.5 mcg
-iPTH超过110 pg / mL（第4阶段CKD）：根据需要每2周间隔增加0.5 mcg
-iPTH 35至70 pg / mL（第3阶段CKD）：维持先前剂量
-iPTH 70至110 pg / mL（第4阶段CKD）：维持先前剂量
-iPTH低于35 pg / mL（第3阶段CKD）：暂停给药1周，然后以至少低0.5 mcg的剂量恢复
-iPTH低于70 pg / mL（第4阶段CKD）：暂停给药1周，然后以至少低0.5 mcg的剂量恢复
最大剂量：每天口服3.5 mcg

评论：
-根据iPTH水平进行个体化给药，并监测血清钙和磷。
-降低高钙血症，高磷酸盐血症或血清钙乘以磷产物的剂量或中止治疗大于55 mg（2）/ dL（2）。

用途：透析后患有慢性肾脏疾病的患者或患有3期或4期慢性肾脏疾病的患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗。

肾脏剂量调整

查看常规成人剂量

无法获得2期慢性肾脏疾病的数据

肝剂量调整

请谨慎使用。
-建议更频繁地监测完整的甲状旁腺激素（iPTH），钙和磷水平。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

查看常规成人剂量

其他的建议

储存要求：
-储存在受控的室温（77F）下。

监控：
-在治疗前确定血清钙，磷和iPTH。
-建议在透析患者治疗期间每周监测血清钙，磷和iPTH。
-建议在透析开始前的治疗开始和剂量调整期间每隔一周监测血清钙，磷和iPTH；稳定后每月监测3个月，此后每3个月监测一次。

患者建议：
-向患者和护理人员提供有关饮食，钙补充和避免非处方药的未经医生批准的建议。
-告知患者高钙血症的症状。