德沃拉

德沃拉描述

Dvorah以片剂形式提供用于口服。
每个平板电脑包含：
对乙酰氨基酚..... 325毫克
咖啡因... 30毫克
二氢可待因酒石酸氢盐..... 16毫克

对乙酰氨基酚（4'-羟基乙酰苯胺）是一种微苦，白色，无味的结晶性粉末，是一种非鸦片，非水杨酸盐镇痛药和退烧药。它具有以下结构式：

咖啡因（1,3,7-三甲基黄嘌呤）是一种苦味，白色结晶性粉末或白色闪耀针头，是一种中枢神经系统兴奋剂。它具有以下结构式：

酒石酸二氢可待因（4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α-醇（+）-酒石酸盐）是一种无味的细白色粉末，是一种阿片类镇痛药。它具有以下结构式：

此外，每片还含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮，预糊化淀粉，硬脂酸。

Dvorah-临床药理学

Dvorah含有二氢可待因，这是一种与可待因有关的半合成麻醉性镇痛药，在质量上类似于可待因的多种作用；其中最突出的是中枢神经系统和具有平滑肌成分的器官。治疗价值的主要作用是镇痛。

该组合产品还包含对乙酰氨基酚，一种非鸦片，非水杨酸盐镇痛药和退烧药。该组合产品包含咖啡因作为止痛剂。咖啡因也是中枢神经系统和心血管兴奋剂。

对内分泌系统的影响
长期使用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致荷尔蒙变化，表现为性欲低下，阳imp，勃起功能障碍，闭经或不育。阿片类药物在性腺功能减退症临床综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止进行的研究尚未充分控制可能影响性腺激素水平的各种医学，身体，生活方式和心理压力源[见不良反应]。

德沃拉的适应症和用法

Dvorah用于治疗疼痛，严重到需要阿片类镇痛药且替代疗法不足的情况。

使用限制
由于使用阿片类药物会导致成瘾，滥用和误用的风险，即使以推荐剂量使用阿片类药物也是如此[请参阅警告]，因此请将Dvorah保留给有替代治疗选择的患者使用（例如非阿片类镇痛药）

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用

禁忌症

Dvorah禁忌：

• 所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项]
• 扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后管理[请参阅警告和注意事项]。

Dvorah在以下患者中也是禁忌的：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告]
• 对可待因，对乙酰氨基酚或任何制剂赋形剂过敏。 （例如过敏反应）[请参阅警告]

警告事项

上瘾，滥用和滥用
Dvorah含有酒石酸氢二氢可待因，是一种附表III受控物质。作为阿片类药物，Dvorah使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性]。

尽管任何人上瘾的风险均未知，但在适当开处方的Dvorah患者中可能会发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Dvorah之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Dvorah的患者的这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，例如Dvorah，但在此类患者中使用时，必须对Dvorah的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。在开处方或分发Dvorah时要考虑这些风险。降低这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参见注意事项；给患者的信息]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）
为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获取有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制
据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的治疗可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Dvorah的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制情况，尤其是在Dvorah剂量增加以及之后开始治疗的最初24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，必须适当剂量和滴定Dvorah [参见剂量和管理]。当将患者从另一种阿片类药物转换成患者时，高估Dvorah剂量可能导致致命的过量用药。

过量摄入酒石酸双氢可待因，尤其是儿童不慎误吸Dvorah可能导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳做法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的剂量[请参见剂量和管理]。

可待因的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素
可待因的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。可待因根据CYP2D6基因型（如下所述）在代谢中会发生变化，这可能导致对活性代谢物吗啡的暴露增加。根据上市后的报告，小于12岁的儿童似乎更容易受到可待因的呼吸抑制作用，特别是在存在呼吸抑制的危险因素的情况下。例如，许多报道的死亡病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术术后，并且许多儿童有证据表明它们是可待因的超快速代谢者。此外，用可待因治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

• Dvorah禁忌对所有年龄小于12岁的儿童[见禁忌症。
• Dvorah是禁忌的儿童患者比下扁桃体切除和/或腺样体切除术18岁的年轻术后管理[见禁忌症。
• 避免在12至18岁的青少年中使用Dvorah，这些青少年有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与换气不足相关的疾病，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。
• 至于成年人，青少年处方可待因时，医疗服务提供者应选择的最短的时间内最低的有效剂量和用药过量告知患者，并了解这些风险，护理人员和吗啡的迹象[见药物过量。

护理母亲
据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡。不建议在使用Dvorah治疗期间母乳喂养[请参见注意事项； [护理母亲。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢者
由于特定的CYP2D6基因型（例如，基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些种族中（例如大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）可能会超过10％。

这些人比其他人更快，更彻底地将可待因转化为其活性代谢物吗啡。这种快速转化导致高于预期的血清吗啡水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现用药过量的迹象（例如过度嗜睡，精神错乱或呼吸不足）[请参阅过量]。因此，超快速代谢者不应使用可待因。

新生儿阿片类药物戒断综合征
怀孕期间长时间使用Dvorah可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见注意事项； [给病人的信息，怀孕]。

与影响细胞色素P450同工酶的药物的相互作用
细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与可待因同时使用或停用的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与Dvorah一起使用时，需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。

• 细胞色素P450 3A4相互作用
  Dvorah与所有细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂（例如）利福平，卡马西平和苯妥英钠可能会导致可待因血浆浓度升高，随后细胞色素P450 2D6代谢更高，导致吗啡水平升高，这可能增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

将Dvorah与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致可待因水平降低，诺可待因水平升高以及通过2D6的代谢减少，从而导致吗啡水平降低。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

跟随接受Dvorah和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者，观察将Dvorah与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时可能反映出阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状。

如果有必要同时使用CYP3A4抑制剂，或者如果停止使用CYP3A4诱导剂，则考虑减低Dvorah的剂量，直至达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

如果需要同时使用CYP3A4诱导剂或停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Dvorah的剂量，直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断的迹象[请参见预防措施，药物相互作用]。

• 同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

将Dvorah与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如胺碘酮，奎尼丁）同时使用可能会导致可待因血浆浓度升高，而活性代谢物吗啡血浆浓度降低，这可能导致止痛药功效降低或阿片类药物戒断症状。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致可待因血浆浓度降低和活性代谢物吗啡血浆浓度升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

跟踪接受Dvorah和任何CYP2D6抑制剂的患者的体征和症状，当将Dvorah与CYP2D6抑制剂联合使用时可能反映出阿片类药物的毒性和阿片类药物的戒断。

如果有必要与CYP2D6抑制剂同时使用，请跟随患者观察疗效降低或阿片类药物停药的迹象，并考虑增加Dvorah剂量。停止使用CYP2D6抑制剂后，应考虑减少Dvorah的剂量并跟踪患者的呼吸抑制或镇静症状和体征。 [药物相互作用]。

肝毒性
对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。大多数肝损伤病例与对乙酰氨基酚的使用有关，剂量超过每天4000毫克，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险
Dvorah与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）并用会导致深度镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似。 [药物相互作用]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Dvorah与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员提供有关呼吸抑制和镇静风险的建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参见注意事项；药物相互作用和预防措施；给患者的信息]。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制
禁止在无监测的情况下或在没有复苏设备的情况下在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Dvorah。

慢性肺病患者：接受Dvorah治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制显着降低的患者，呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，甚至以Dvorah的推荐剂量使用[请参阅警告]。

老年，恶病质或虚弱的患者：老年，恶病质或虚弱的患者更容易发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率发生了改变[请参阅警告]。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Dvorah以及与其他抑制呼吸的药物同时给予Dvorah时[请参见警告]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全
据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用1个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重的皮肤反应
对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。应告知患者严重的皮肤反应征兆，并在出现皮疹或其他任何超敏反应征兆时停止使用该药物

门诊病人的用法
二氢可待因可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力和/或身体能力。

呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类激动剂制剂产生的最危险的急性反应，尽管通常剂量下这种反应很少发生。阿片类药物会降低呼吸频率，潮气量，分钟通气量以及对二氧化碳的敏感性。呼吸抑制在老年人或虚弱的患者中最常见，通常是在不耐受的患者中使用大剂量的初始剂量后，或者与其他抑制呼吸的药物联合使用阿片类药物时。对于患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者以及呼吸储备显着降低，低氧血症，高碳酸血症或呼吸抑制的患者，应谨慎使用该组合产品。在此类患者中，应考虑使用其他非阿片类镇痛药，并且仅在最低有效剂量下，在仔细的医学指导下使用阿片类药物。

头部受伤
在头部受伤或颅内压增高的情况下，应谨慎使用该组合产品。阿片类药物对瞳孔反应和意识的影响可能掩盖了颅脑外伤患者颅内压升高的神经系统症状。如果存在头部受伤，颅内病变或其他颅内压升高的原因，可能会严重夸大呼吸抑制作用，包括二氧化碳滞留和继发性脑脊髓液压力升高。

过敏/过敏反应
上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。指示患者立即中断Dvorah的治疗，如果遇到这些症状，请就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Dvorah。

降压作用
像所有阿片类镇痛药一样，双氢可待因可能会导致患者的血压降低，这些患者的血压维持能力因血容量不足而受到损害，或者同时接受吩噻嗪类药物或其他损害血管舒缩功能的药物治疗。 Dvorah可能在非卧床患者中产生体位性低血压。循环休克患者应谨慎服用该组合产品，因为该药物产生的血管舒张作用可能会进一步降低心输出量和血压。

药物依赖
双氢可待因可产生可待因类型的药物依赖性，并有可能被滥用[参见药物滥用和依赖性]。

退出
请勿在身体上依赖阿片类药物的患者中突然停用Dvorah。在对身体有依赖性的患者中停用Dvorah时，请逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速降低Dvorah可能会导致戒断综合症和疼痛返回[请参阅剂量和管理，药物滥用和依赖性]。

另外，在接受包括阿伏拉（Dvorah）在内的全阿片类激动剂镇痛剂的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或沉淀戒断症状[请参见药物相互作用]。

预防措施

一般

选择Dvorah进行治疗的患者应遵循与使用类似阿片类/非阿片类固定联合镇痛药相同的原则。与任何此类阿片类镇痛药一样，应为每位患者调整给药方案[参见剂量和用法]。对于年老或虚弱的患者或患有以下任何一种情况的患者，应谨慎使用本组合产品：急性酒精中毒；肾上腺皮质功能不全（例如，艾迪生氏病）；哮喘;中枢神经系统抑制或昏迷;慢性阻塞性肺疾病;呼吸储备下降（包括肺气肿，严重肥胖，肺心病或后凸畸形）； ir妄头部受伤;低血压颅内压增高；粘液水肿或甲状腺功能低下;前列腺肥大或尿道狭窄;和中毒性精神病。在服用单胺氧化酶抑制剂的患者和有药物滥用史的患者中，应仔细考虑使用阿片类药物的益处和风险。含有阿片类药物的镇痛药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。这种组合产品可能会加重抽搐患者的惊厥，并且像所有阿片类药物一样，在某些临床环境中可能诱发或加重癫痫发作。

对乙酰氨基酚在治疗剂量下相对无毒，但在患有严重肾病或肝病的患者中应谨慎使用。在营养不良的患者或有慢性酒精滥用史的患者中使用大剂量的对乙酰氨基酚时，应小心，因为它们可能更容易受到肝损害的影响，类似于有毒过量的情况。高剂量的咖啡因可能产生中枢神经系统，心血管刺激和胃肠道刺激。

给患者/护理人员的信息

储存和处置：
由于与意外摄入，误用和虐待相关的风险，建议患者将Dvorah安全地存放在儿童看不见和无法触及的地方，并且应包括其他人在内，包括家中的访客在内不得进入的地方。依赖]。通知患者，将Dvorah置于无担保状态可能会对家庭中的其他人造成致命危险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应立即进行处理。告知患者药物回收选项是安全处置大多数类型不需要药物的首选方法。如果没有回收计划或DEA注册的收集器，请按照以下四个步骤指示患者处置Dvorah：

• 将Dvorah（不要压碎）与不宜食用的物质混合，例如污垢，猫砂或用过的咖啡渣；
• 将混合物放在密封的塑料袋等容器中；
• 将容器扔进生活垃圾中；
• 删除空瓶处方标签上的所有个人信息。

告知患者他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal，以获取有关未使用药物处置的更多信息。

上瘾，滥用和滥用
告知患者，即使按照建议使用Dvorah，也可能导致成瘾，虐待和滥用，从而可能导致用药过量和死亡[请参阅警告]。指示患者不要与他人共享Dvorah，并采取措施保护Dvorah免受盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制
告知患者危及生命的呼吸抑制的风险，包括以下信息：开始使用Dvorah或增加剂量时这种风险最大，即使推荐剂量也可能发生这种风险[请参阅警告]。建议患者如何识别呼吸抑制，如果出现呼吸困难，应寻求医疗救助。

意外摄入
告知患者，意外摄入，尤其是儿童，可能会导致呼吸抑制或死亡[请参阅警告]。指示患者采取步骤安全地存储Dvorah。劝告患者按照当地的州指南和/或法规正确处置Dvorah。

可待因的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素
告知患者，在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，所有12岁以下的儿童和18岁以下的儿童均禁用Dvorah。建议接受Dvorah治疗的12至18岁儿童的监护人监测呼吸抑制的迹象[请参阅警告]。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用
告知患者和护理人员，如果将Dvorah与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精）一起使用，可能会导致致命的加和效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要使用此类药物[请参阅警告和注意事项； [药物相互作用]

血清素综合症
告知患者Dvorah可能会因同时使用血清素能药物而引起罕见但可能危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状，并在出现症状时立即就医。

如果患者正在服用或计划服用血清素药物，则指示患者通知医生[请参见注意事项； [药物相互作用]

肾上腺功能不全
告知患者Dvorah可能导致肾上腺功能不全，这可能会危及生命。肾上腺功能不全可能表现为非特异性症状和体征，例如恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和血压低。如果患者出现这些症状，建议他们就医[请参阅警告]。

重要管理说明
指导患者如何正确服用Dvorah [请参阅剂量和管理]。

• 建议患者在没有咨询医生或其他保健专业人员的情况下不要调整Dvorah的剂量。

重要的停产说明
为了避免出现戒断症状。指示患者在未与处方者讨论逐渐减少方案之前，不要中断Dvorah [请参阅剂量和管理]。

怀孕
新生儿阿片类药物戒断综合征
告知具有生殖潜力的女性患者，妊娠期间长期使用Dvorah可能会导致新生儿阿片类药物戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命[参见警告，注意事项；怀孕]。

胚胎-胎儿毒性
告知具有生殖潜力的女性患者，Dvorah可能会造成胎儿伤害，并告知开处方者已知或怀疑怀孕[请参阅注意事项；怀孕]。

哺乳期
劝告妇女在用Dvorah治疗期间不建议母乳喂养[见注意事项； [护理母亲。

接受Dvorah的患者应获得以下信息：

1. 如果您对Dvorah的任何成分过敏，请勿服用。如果您出现过敏症状，例如皮疹或呼吸困难，请停止服用Dvorah，并立即联系您的医疗保健提供者。
2. 每天服用的对乙酰氨基酚不得超过4000毫克。如果您服用的剂量超过建议剂量，请致电您的医生。
3. 应告知患者，德沃拉（Dvorah）可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的精神或身体能力。
4. 应建议患者报告治疗期间发生的不良经历。
5. 不建议患者在未咨询处方专家的情况下调整Dvorah的剂量。
6. 应建议患者Dvorah是潜在的滥用药物。他们应该保护它免遭盗窃，并且除指定处方的个人外，切勿将其交给任何人。
7. 告知患者某些人的遗传变异会导致二氢可待因比其他人更快，更完全地转变为二氢吗啡。大多数人不知道它们是否是超快速的二氢可待因代谢物。血液中二氢吗啡的这些高于正常水平的水平可能会导致威胁生命或致命的呼吸抑制，或出现服用过量的迹象，例如极度嗜睡，神志不清或浅呼吸。根据有关该人群因呼吸抑制而死亡的报道，在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后因阻塞性睡眠呼吸暂停而开出可待因的具有这种遗传变异的儿童可能处于最大风险。接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的所有儿童均禁用含二氢可待因的产品。

建议因其他原因接受含二氢可待因产品的儿童的看护人监测呼吸抑制的迹象。

药物相互作用

CYP2D6抑制剂
Dvorah中的双氢可待因被CYP2D6代谢形成二氢吗啡。与Dvorah和CYP2D6抑制剂（例如帕罗西汀，氟西汀，安非他酮，奎尼丁）同时使用可提高血浆中双氢可待因的血药浓度，但可降低血浆中活性代谢产物二氢吗啡的血药浓度，可能导致镇痛作用降低或阿片类药物戒断症状，特别是在达到稳定剂量的Dvorah之后添加抑制剂时。

停止使用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，二氢可待因的血浆浓度将降低，但活性代谢物二氢吗啡的血浆浓度将升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

如果有必要与CYP2D6抑制剂同时使用，或者在并用CYP2D6抑制剂后停用，请考虑调整Dvorah的剂量，并经常监测患者。

如果需要与CYP2D6抑制剂同时使用，请跟随患者降低疗效或阿片类药物停药的体征和症状，并考虑根据需要增加Dvorah。

停止使用CYP2D6抑制剂后，考虑减少Dvorah并监测患者的呼吸抑制或镇静症状和体征。

CYP3A4抑制剂
Dvorah与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用可能导致二氢可待因的血浆浓度升高，并随后通过细胞色素CYP2D6，导致更高的二氢吗啡水平，这可能增加或延长不良反应并可能导致致命的呼吸抑制，尤其是在达到稳定剂量的Dvorah之后添加抑制剂时。

停止使用CYP3A4抑制剂后，由于抑制剂的作用下降，可能导致较低的双氢可待因血浆水平，较高的双氢可待因水平和通过2D6的代谢减少，从而导致二氢吗啡水平降低，从而导致阿片类药物疗效降低或戒断综合征的患者已经发展出对二氢可待因的身体依赖性。

如果有必要与CYP3A4抑制剂同时使用，请考虑降低Dvorah的剂量，直至达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

If a CYP3A4 inhibitor is discontinued, consider increasing the Dvorah dosage until stable drug effects are achieved.监测阿片类药物戒断症状。

CYP3A4诱导剂
The concomitant use of Dvorah and CYP3A4 inducers (eg, rifampin, carbamazepine, phenytoin), can result in lower dihydrocodeine levels, greater dihydronorcodeine levels, and less metabolism via 2D6 with resultant lower dihyromorphine levels, resulting in decreased efficacy or a withdrawal syndrome in patients who had developed physical dependence to dihydrocodeine.

After stopping a CYP3A4 inducer, as the effects of the inhibitor decline, the dihydrocodeine plasma concentration may increase with subsequently greater metabolism by cytochrome CYP2D6, resulting in greater dihyromorphine levels, which could increase or prolong both the therapeutic effects and adverse reactions, and may cause serious respiratory depression.

If concomitant use with CYP3A4 inducer is necessary, follow the patient for reduced efficacy and signs of opioid withdrawal and consider increasing the Dvorah dosage as needed.

If a CYP3A4 inducer is discontinued, consider Dvorah dosage reduction and monitor for signs of respiratory depression and sedation at frequent intervals.

苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂
Due to additive pharmacologic effect, the concomitant use of benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and other sedatives/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics and other opioids, can increase the risk of hypotension, respiratory depression, profound sedation, coma, and death.

保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。 Follow patients closely for signs of respiratory depression and sedation [see WARNINGS ].

血清素药物
The concomitant use of opioids with other drugs that affect the serotonergic neurotransmitter system, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), triptans, 5-HT3 receptor antagonists, drugs that effect the serotonin neurotransmitter system (eg, mirtazapine, trazodone, tramadol), certain muscle relaxants (ie, cyclobenzaprine, metaxalone, and monoamine oxidase (MAO) inhibitors used to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue) have resulted in serotonin syndrome [see PRECAUTIONS; Information for Patients ].

如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。 Discontinue Dvorah immediately if serotonin syndrome is suspected.

Dihydrocodeine with Monoamine Oxidase Inhibitors
Dihydrocodeine, like all opioid analgesics, interacts with monoamine oxidase inhibitors causing central nervous system excitation and hypertension.

Dihydrocodeine with Mixed Agonist/Antagonist Opioid Analgesics
Agonist/antagonist analgesics (ie, pentazocine, nalbuphine, butorphanol and buprenorphine) may reduce the analgesic effect of this combination product.

Acetaminophen Drug Interactions
Chronic and excessive consumption of alcohol may increase the hepatotoxic risk of acetaminophen. The potential for hepatotoxicity with acetaminophen also may be increased in patients receiving anticonvulsants that induce hepatic microsomal enzymes (including phenytoin, barbiturates, and carbamazepine) or isoniazide. Chronic ingestion of large doses of acetaminophen may slightly potentiate the effects of warfarin-and indandione-derivative anticoagulants. Severe hypothermia is possible in patients receiving acetaminophen concomitantly with phenothiazines.

Caffeine Drug Interactions
Caffeine may enhance the cardiac inotropic effects of beta-adrenergic stimulating agents. Co-administration of caffeine and disulfiram may lead to a substantial decrease in caffeine clearance. Caffeine may increase the metabolism of other drugs such as phenobarbital and aspirin. Caffeine accumulation may occur when products or foods containing caffeine are consumed concomitantly with quinolones such as ciprofloxacin.

致癌，诱变，生育力受损

不孕症
长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。 It is not known whether these effects on fertility are reversible [see ADVERSE REACTIONS ].

怀孕：

Teratogenic Effects – Pregnancy Category C . Animal reproduction studies have not been conducted with Dvorah.还不知道这种组合产品在施予孕妇时是否会造成胎儿伤害或会影响男性和女性的生殖能力。仅在明确需要时，尤其是在孕早期，才应将此组合产品给予孕妇。

胎儿/新生儿不良反应
怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。 Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see WARNINGS ].

人工与分娩

阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。 Dvorah is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Dvorah, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions.但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

护理母亲

Dihydrocodeine bitartrate and its active metabolite, morphine, are present in human milk. There are published studies and cases that have reported excessive sedation, respiratory depression, and death in infants exposed to codeine via breast milk. Women who are ultra-rapid metabolizers of dihydrocodeine achieve higher than expected serum levels of morphine, potentially leading to higher levels of morphine in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal dihydrocodeine metabolism (normal CYP2D6 activity), the amount of dihydrocodeine secreted into human milk is low and dose-dependent.

There is no information on the effects of the dihydrocodeine on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation, respiratory depression, and death in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Dvorah [see WARNINGS ].

临床注意事项
If infants are exposed to Dvorah through breast milk, they should be monitored for excess sedation and respiratory depression.停止母体给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。

Acetaminophen and caffeine are also excreted in breast milk in small amounts. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from this combination product, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Safety and effectiveness of Dvorah in pediatric patients have not been established.

Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received codeine [see WARNINGS ]. In most of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy, and many of the children had evidence of being ultra-rapid metabolizers of codeine (ie, multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6 or high morphine concentrations). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of codeine.

Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death:

• Dvorah is contraindicated for all children younger than 12 years of age [see CONTRAINDICATIONS ].
• Dvorah is contraindicated for post-operative management in pediatric patients younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy [see CONTRAINDICATIONS ].
• Avoid the use of Dvorah in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of codeine unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and concomitant use of other medications that cause respiratory depression [see WARNINGS ].

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to Dvorah. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Dvorah slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and central nervous system depression [see WARNINGS ].

肝功能不全

Dvorah should be given with caution to patients with hepatic insufficiency. Since dihydrocodeine is metabolized by the liver and since acetaminophen potentially causes hepatotoxicity, the effects of this combination product should be monitored closely in such patients.

肾功能不全

Dvorah should be used with caution and at reduced dosage in the presence of impaired renal function.

胰腺/胆道疾病

阿片类药物可能引起Oddi括约肌痉挛，在胆道疾病（包括胰腺炎）患者中应谨慎使用。

不良反应

Dihydrocodeine:
The most frequently observed adverse reactions include lightheadedness, dizziness, drowsiness, headache, fatigue, sedation, sweating, nausea, vomiting, constipation, pruritus, and skin reactions.除便秘外，大多数这些症状都会产生耐受性。用双氢可待因或其他阿片类药物观察到的其他反应包括呼吸抑制，体位性低血压，咳嗽抑制，意识错乱，腹泻，瞳孔缩小，腹痛，口干，消化不良，厌食，胆道痉挛和尿retention留。身体和心理上的依赖是可能的。在双氢可待因给药期间，很少有过敏反应（包括类过敏反应），幻觉，生动的梦，肉芽肿性间质性肾炎，严重的麻醉和急性肾衰竭的报道。

Acetaminophen:
Acetaminophen in therapeutic doses rarely causes adverse reactions. The most serious adverse reaction is Hepatotoxicity from overdosage [see OVERDOSAGE ]. Thrombocytopenia, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, thrombocytopenic purpura, and agranulocytosis have been reported in patients receiving acetaminophen or p-aminophenol derivatives. Hypersensitivity reactions including urticarial or erythematous skin reactions, laryngeal edema, angioedema, or anaphylactoid reactions are rare.

Caffeine:
Adverse reactions associated with caffeine use include anxiety, anxiety neurosis, excitement, headaches, insomnia, irritability, lightheadedness, restlessness, tenseness, tremor, extrasystoles, palpitations, tachycardia, diarrh