依格司他酒石酸盐

介绍

葡萄糖基神经酰胺合酶（神经酰胺葡萄糖基转移酶）抑制剂。 ^{1 3 4 5 6 7 8 9}

酒石酸依格司他的用途

高雪氏病

CYP2D6广泛，中度或弱代谢者的非神经病变（1型）Gaucher病的长期治疗。 ^{1 3 4 5 6 7 8 9}

根据CYP2D6代谢者的状态选择和给药;在开始治疗之前，先通过FDA批准的测试确定患者的CYP2D6基因型。 ^{1 4 10}

CYP2D6的超快速代谢者可能无法达到足够的血浆浓度以达到治疗效果。 ¹对于无法确定CYP2D6基因型（不确定代谢物）的患者，不建议使用特定剂量。 ^1个

FDA指定的一种孤儿药，用于治疗1型Gaucher病。 ²

依格司他酒石酸盐剂量和给药

行政

口头管理

口服时不考虑进餐。 ¹整个吞服胶囊，最好用水冲洗；不要压碎，溶解或打开。 ^1个

避免食用西柚或西柚汁。 ^1个

如果错过了eliglustat剂量，请在下一个预定时间服用。不要加倍剂量。 ^1个

剂量

酒石酸依格司他可用；以依格司他表示的剂量。 ^1个

大人

高雪氏病

口服

剂量基于CYP2D6代谢物状态。 ^1个

广泛或中度CYP2D6代谢者：每天两次84 mg。 ^1个

CYP2D6代谢不良：每天一次84毫克;监视不良影响。 ^1个

不确定的代谢物：制造商指出，不建议使用特定剂量。 ^1个

在目前正在接受伊米苷酶，维拉苷酶α或taliglucerase alfa的患者中，可在最后一剂酶替代治疗后24小时给予依格鲁司特。 ^1个

与CYP2D6和CYP3A抑制剂同时使用

与抑制CYP2D6或CYP3A的药物同时使用可能需要根据患者的CYP2D6代谢物状态进行剂量调整。 ¹ （参见相互作用下肝微粒体酶影响或代谢的药物。）

接受强效或中度CYP2D6抑制剂的广泛或中度CYP2D6代谢者：将剂量减少至每天一次84 mg。 ^1个

接受有效或中度CYP3A抑制剂的广泛CYP2D6代谢者：减低剂量至每日一次84 mg。 ^1个

特殊人群

肾功能不全

轻度肾功能不全患者无需调整剂量。 ¹未对中度至重度肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者进行评估。 ^1个

酒石酸依格司他注意事项

禁忌症

• 广泛或中度CYP2D6代谢者，同时接受强效/中度CYP2D6抑制剂和强效/中度CYP3A抑制剂。 ^1个

• 中度或不良CYP2D6代谢者，正在接受与强效CYP3A抑制剂同时治疗。 ^1个

警告/注意事项

CYP2D6和CYP3A抑制剂的同时使用

并用抑制CYP2D6的药物（如帕罗西汀，特比萘芬）和/或CYP3A的药物（如酮康唑，氟康唑）可能会显着增加eliglustat暴露并导致PR延长，校正的QT（QT _c ）和/或QRS间隔，可能导致心律不齐。 ¹ （请参阅交互。）

心血管作用

在血浆浓度显着升高的情况下，可能会延长PR，QT _c和/或QRS间隔。 ¹不建议用于已存在心脏病（例如充血性心力衰竭，近期心梗，心动过缓，心脏传导阻滞，室性心律失常）的患者。 ¹长期QT综合征患者或接受IA级（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III级（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物治疗的患者也不建议使用。 ^1个

特定人群

怀孕

C类¹

仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下才在怀孕期间使用。 ^1个

哺乳期

尚不知道eliglustat是否分配到人乳中。 ¹停止护理或药物。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定他们对年轻人的反应是否不同。 ¹临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。 ^1个

肝功能不全

没有对肝功能不全患者进行研究。 ¹不建议用于肝硬化或任何程度的肝功能不全的患者。 ^1个

肾功能不全

未在中度，重度或终末期肾脏疾病患者中进行研究；不推荐使用。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

CYP2D6代谢不良

Eliglustat 84 mg每天一次，未在CYP2D6弱代谢者中研究；但是，预计的全身暴露在临床研究中观察到的范围之内。 ¹监视此类患者的不良事件。 ^1个

常见不良反应

头痛， ^{1 5 6}疲劳， ^{1 6}恶心， ^{1 5 6}腹泻， ^{1 5 6}背痛， ^{1 6}肢端痛， ^{1 6}上腹痛。 ^1个

酒石酸依格司他的相互作用

主要由CYP2D6代谢，在较小程度上由CYP3A代谢。 ¹ CYP2D6抑制剂和CYP3A弱抑制剂在体外。 ^1个

P-糖蛋白（P-gp）的底物和抑制剂。 ^1个

似乎不是有机阴离子转运多肽（OATP）的底物。 ^1个

肝微粒体酶影响或代谢的药物

CYP2D6和CYP3A抑制剂：可能会显着增加eliglustat暴露，并导致PR，QT _c和/或QRS间隔时间延长，可能导致心律不齐。 ¹避免同时使用或小心使用。 ^{1 9} （参见“注意事项中的禁忌症”。）可能需要根据患者的CYP2D6代谢物状态调整剂量。 ^{1 9} （参见在剂量和给药方法中与CYP2D6和CYP3A抑制剂同时使用。）

有效的CYP3A抑制剂：禁忌于中度或弱CYP2D6代谢者；减少在广泛的CYP2D6代谢器中的剂量至每天一次84 mg。 ^1个

中度CYP3A抑制剂：不推荐用于中度或弱CYP2D6代谢者。减少在广泛的CYP2D6代谢器中的剂量至每天一次84 mg。 ^1个

弱CYP3A抑制剂：不推荐用于CYP2D6代谢不良的患者。 ^1个

强大的CYP2D6抑制剂：在广泛或中间的CYP2D6代谢剂中，每天一次应将剂量减少至84 mg。 ^1个

中度CYP2D6抑制剂：在广泛或中度CYP2D6代谢器中，每日一次减低剂量至84 mg。 ^1个

强效/中度CYP2D6抑制剂与强效/中度CYP3A抑制剂同时使用：禁忌在广泛和中度的CYP2D6代谢产物中使用。 ^1个

潜在的CYP3A诱导剂：可能显着降低eliglustat暴露;因此，不推荐用于广泛，中度或不良CYP2D6代谢者。 ^1个

CYP2D6底物：可能会增加CYP2D6底物的浓度。 ¹制造商建议按照指示对底物药物进行治疗药物监测或降低剂量（以及随后滴定至临床效果）。 ^1个

P-糖蛋白影响或影响的药物

P-gp底物：可能会增加P-gp底物的浓度。 ¹如所建议的，建议对底物药物进行治疗药物监测或减少剂量（以及随后滴定至临床效果）。 ^1个

P-gp抑制剂：对eliglustat暴露的影响尚未进行临床评估。 ^1个

影响胃酸碱度的药物

对eliglustat暴露无临床重要影响。 ^1个

特殊药品和食品

依格司他酒石酸盐药代动力学

吸收性

生物利用度

由于大量的首过代谢，在广泛的CYP2D6代谢器中低（<5％）。 ^1个

餐饮

高脂饮食可导致血浆血浆峰值浓度降低15％，AUC不变。在临床上不重要。 ^1个

血浆浓度

系统性暴露取决于CYP2D6基因型。 ^1个

在广泛和中间的CYP2D6代谢器中，依格司他暴露的增加量大于剂量比例的增加量。 ¹在广泛的CYP2D6代谢物中，每天两次口服84 mg多次口服剂量后，全身暴露增加至首次给药后观察到的2倍。 ^1个

在广泛的CYP2D6代谢器中，每天两次84 mg多次给药后，达到峰值血浆浓度的中值时间为1.5–2小时。 ^1个

在较弱的CYP2D6代谢器中，药代动力学是线性的且与时间无关。 ¹与广泛的CYP2D6代谢产物相比，稳定的全身暴露在不良代谢产物中要高7到9倍。 ¹在不良代谢者中，每天两次84 mg多次给药后，达到峰值血浆浓度的中位时间为3小时。 ^1个

分配

程度

在血液中，主要分布于血浆而不是RBC。 ^1个

似乎广泛分布到组织中。 ^1个

穿过血脑屏障，但立即被P-gp转运回中枢神经系统。 ⁴

尚不知道eliglustat是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

76–83％。 ^1个

消除

代谢

广泛代谢，主要由CYP2D6代谢，在较小程度上由CYP3A代谢。 ^1个

主要的代谢途径涉及辛酰基部分的顺序氧化，然后2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷部分的氧化，或两种途径的组合，导致多种氧化代谢产物。未鉴定出活性代谢物。 ^1个

淘汰路线

口服放射性标记的依格司他后，剂量的41.8％或51.4％分别作为主要代谢产物从尿液或粪便中排出。 ^1个

血液透析被认为不太可能去除大量药物，因为该药物的分布量很大。 ^1个

半衰期

广泛的CYP2D6代谢者：约6.5小时。 ^1个

CYP2D6代谢不良：约8.9小时。 ^1个

特殊人群

轻度肾脏损害对eliglustat药代动力学没有影响。 ^1个

性别，体重，年龄和种族对eliglustat药代动力学没有临床重要影响。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 葡萄糖基神经酰胺合酶的特异性抑制剂，该酶负责形成葡萄糖脑苷脂。 ^{1 3 4 5 6 7}

• 高雪氏病是一种常染色体隐性遗传型溶酶体贮积病，其特征在于葡萄糖脑苷脂酶的缺乏，其导致葡萄糖脑苷脂在肝，脾，骨髓和其他器官的巨噬细胞溶酶体内积累。临床表现包括肝脾肿大，贫血，血小板减少和骨骼并发症（例如骨质减少，骨坏死，进行性关节破坏，骨折）。 ^{1 3 4 5 6 8 9}

• 充当底物减少疗法；抑制1型Gaucher病患者中缺乏葡萄糖脑苷脂酶的底物（葡萄糖脑苷脂）的形成。 ^{3 4 5 6 7}

给病人的建议

• 建议患者阅读制造商的患者信息的重要性（用药指南）。 ^1个

• 建议患者吞服依格司他胶囊整体，最好用水冲洗，不要压碎，溶解或打开胶囊。 ^1个

• 告知患者，如果他们错过了eliglustat剂量，则应在下一个预定时间服用处方剂量；不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。 ^1个

• 向患者提供重要的给药指导的重要性，包括避免食用西柚或西柚汁的需要。 ^1个

• 心电图改变和心律不齐的风险；告知临床医生任何充血性心力衰竭，心动过缓，心脏传导阻滞，室性心律不齐，长QT综合征或近期急性心肌梗死病史的重要性。 ^1个

• 告知临床医生任何可能的心脏病症状，包括心pal，昏厥或头昏眼花的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，草药补品和维生素，以及伴随的医疗状况。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

Eliglustat的常见副作用包括：关节痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于eliglustat：口服胶囊

需要立即就医的副作用

依格司他及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用依格司他时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 快速，不规则，撞击或心跳或脉搏加快

发病率未知

• 头晕
• 晕倒

如果服用依格司他后出现以下任何过量现象，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 恶心
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

Eliglustat可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• ching
• 肿的
• 咳嗽
• 腹泻
• 移动困难
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 饱满的感觉
• 头痛
• 胃灼热
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 肌肉疼痛或僵硬
• 手臂或腿部疼痛
• 关节疼痛
• 通过气体
• 咽喉痛
• 胃部不适，不适或疼痛
• 上腹部或胃痛

不常见

• 排便困难
• 皮疹

对于医疗保健专业人员

适用于eliglustat：口服胶囊

心血管的

常见（1％至10％）：心pit ^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：皮疹^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高12％），腹泻（最高12％），口咽痛（最高10％）

常见（1％至10％）：肠胃气胀，消化不良，胃食管反流病，便秘^[Ref]

一般

报道最多的副作用（发生在10％或更多的患者中）包括疲劳，头痛，恶心，腹泻，背痛，肢体疼痛和上腹痛。 ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：关节痛（高达45％），背部疼痛（高达12％），四肢疼痛（高达11％），上腹痛（高达10％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（最高40％），偏头痛（最高10％）

常见（1％至10％）：头晕，乏力^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疲劳（最高14％） ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人高雪氏病的常用剂量

根据CYP450 2D6代谢物状态提供剂量建议：
广泛代谢者（EM）；中级代谢者（IM）；代谢不良（PM）

EM：每天两次口服84 mg
IM：每天两次口服84 mg
PM：每天口服84毫克

减少剂量：每天口服一次84毫克，建议用于：
-EM或IM服用强或中度CYP450 2D6抑制剂
-EM接受强或中度CYP450 3A抑制剂
-EM伴轻度肝功能不全者服用弱CYP450 2D6抑制剂
-EM有轻度肝功能不全者，使用强，中或弱CYP450 3A抑制剂

评论：
-CYP450 2D6超快速代谢者（URM）可能无法达到足够的药物浓度以达到治疗效果。
-无法为无法确定基因型（不确定代谢物）的患者提供剂量建议。

用途：对于经FDA批准的测试检测为CYP450 2D6广泛代谢者，中间代谢者或不良代谢者的Gaucher疾病1型患者的长期治疗。

肾脏剂量调整

剂量基于CYP450 2D6代谢物状态：
广泛代谢者（EM）：
-轻度至重度肾功能不全（CrCl大于15 mL / min）：不建议调整剂量
-ESRD（CrCl小于15 mL / min）：避免使用

中度代谢物（IM）和不良代谢物（PM）：避免在任何程度的肾功能不全的患者中使用

肝剂量调整

剂量基于CYP450 2D6代谢物的状态以及CYP450 2D6或CYP450 3A抑制剂的同时使用：
广泛代谢者（EM）：
-中度或严重肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）：禁止使用
-轻度肝损伤（Child-Pugh Class A），服用强或中度CYP450 2D6抑制剂：禁忌使用
-轻度肝功能不佳（Child-Pugh Class A），服用弱CYP450 2D6抑制剂或强，中或弱CYP450 3A抑制剂：口服减低剂量至每天84 mg

中度代谢者（IM）或不良代谢者（PM）：轻度至严重肝功能不全：禁忌使用

剂量调整

-与CYP450 2D6和CYP450 3A抑制剂共同给药可能会增加eliglustat的浓度，这可能会增加心律不齐的风险
-与强效CYP450 3A诱导剂共同给药可能会降低eliglustat的浓度，从而可能降低疗效
建议：
-咨询禁忌症和药物相互作用
-将服用强或中度CYP450 2D6抑制剂的广泛代谢者（EM）和中度代谢者（IM）的eliglustat剂量减至每天一次84 mg。
-对于服用强或中度CYP450 3A抑制剂的EM，每天将eliglustat的剂量减至84 mg。

预防措施

禁忌症：
-广泛代谢者（EMs）：强或中度CYP450 2D6抑制剂与强或中度CYP450 3A抑制剂同时使用;中度或重度肝功能损害；或轻度肝功能不全，并服用强效或中度CYP450 2D6抑制剂
-中间代谢物（IMs）：强效或中效CYP450 2D6抑制剂与强效或中度CYP450 3A抑制剂同时使用;并用强效CYP450 3A抑制剂;或任何程度的肝功能损害
-弱代谢者（PMs）：同时使用强效CYP450 3A抑制剂;或任何程度的肝功能损害

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-口服或不食用食物，最好是水
-整个吞服胶囊；不要压碎，溶解或打开胶囊
-避免食用西柚或西柚汁
-从使用伊米苷酶，维拉苷酶α或taliglucerase alfa的酶替代疗法（ERT）转换而来的患者可以在上次ERT的最后一剂后24小时开始使用该药

错过剂量：如果错过剂量，请在下一个预定时间服用；下一次不要加倍

患者建议：
-阅读美国FDA批准的患者标签（药物指南）。
-应指导患者与其保健提供者讨论所有药物，包括草药补充剂和维生素；应指导患者避免使用柚子产品。
-出现心pit，晕厥和头昏眼花的患者应及时告知其医疗保健提供者。