EluRyng阴道环

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EluRyng阴道环

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警告：香烟吸烟和严重心血管事件

吸烟会增加使用激素避孕药（CHC）引起严重心血管事件的风险。这种风险随着年龄的增长而增加，尤其是在35岁以上的女性中，并且随着吸烟数量的增加而增加。因此，年龄超过35岁且吸烟的女性不应使用CHC，包括EluRyng [请参见禁忌症（4）]。

EluRyng阴道环的适应症和用法

仅用于阴道

EluRyng™适用于育龄女性预防怀孕。

EluRyng阴道环剂量和用法

2.1如何使用EluRyng

为了获得最大的避孕效果，必须按照说明使用EluRyng [请参阅剂量和用法（2.2）] 。一个EluRyng被插入阴道。戒指要连续保持三个星期。将其移除一个星期的时间，在此期间通常会出现抽血。在删除最后一个铃声后一周，将插入一个新铃声。

使用者可以选择最舒适的插入位置，例如，一只腿站立，蹲下或躺下。该环将被压缩并插入阴道。 EluRyng在阴道内的确切位置对其功能并不重要。必须在适当的日子插入阴道环，并将其连续放置三周。这意味着应在插入戒指的一周的同一天的三周后大约在同一时间取下戒指。

可以通过将食指钩在前缘下方或抓住食指和中指之间的缘并将其拉出来去除EluRyng。用过的戒指应放在铝箔袋中，并丢弃在儿童和宠物够不到的废物容器中（请勿在马桶上冲洗）。

休息一星期后，通常会出现抽血，然后在与前一个周期相同的一周的同一天插入新的戒指。取血通常在取出环后的第2至3天开始，并且可能在插入下一个环之前尚未完成。为了保持避孕效果，即使月经尚未结束，也必须在取出前一个环后一周准确地插入新环。

2.2如何开始使用EluRyng

重要提示：在首次使用EluRyng之前，请考虑排卵和受孕的可能性。

在先前的周期中没有激素避孕药的使用：

该妇女在月经出血的第一天应插入EluRyng。 EluRyng也可在女性周期的第2至5天开始，但在这种情况下，在第一个周期使用EluRyng的前7天应使用屏障方法，例如男用避孕套和杀精剂。

从CHC更改：

如果妇女一直且正确地使用荷尔蒙方法，或者可以合理确定她没有怀孕，则该妇女可以在任何一天，但最迟在通常的无激素间隔后的第二天从以前的CHC切换。 。

从仅使用孕激素的方法（仅孕激素的丸[POP]，植入物或注射剂或释放孕激素的子宫内系统[IUS]）的变化：

女人可以在任何一天从POP转换；指示她在上次获得POP后的第二天开始使用EluRyng。她应在摘除植入物或IUS的那一天改用IUS，并在应进行下一次注射的那一天改用可注射的剂。在所有这些情况下，女性应在头7天使用其他屏障方法，例如使用带有杀精子剂的男性避孕套。

流产或流产后使用：

该妇女可以在完全早孕流产或流产后的头五天内开始使用EluRyng，而她无需使用其他避孕方法。如果在早孕流产或流产后五天内仍未开始使用EluRyng，则该女性应遵循“在先前的周期中不使用激素避孕药”的说明。同时，应建议她使用非荷尔蒙避孕方法。

由于血栓栓塞的风险增加，请在孕中期流产或流产后的四个星期之内开始服用EluRyng [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）]。

分娩后：

由于产后血栓栓塞的风险增加，选择不进行母乳喂养的妇女可能在产后四周内开始使用EluRyng [见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）]。

建议正在母乳喂养的妇女在孩子断奶之前不要使用EluRyng，而要使用其他形式的避孕措施。

如果妇女在产后开始使用EluRyng，请指示她在头7天内使用其他避孕方法，例如男用避孕套和杀精剂。如果尚未怀孕，请考虑在开始EluRyng之前发生排卵和受孕的可能性。

2.3与推荐方案的偏差

为防止避孕药效下降，建议女性不要偏离建议的治疗方案。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。建议女性定期检查阴道中是否存在EluRyng（例如，性交前后）。

疏忽驱逐或驱逐

EluRyng可能会意外排出，例如，在取出棉塞时，性交时或排便时劳损。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。如果戒指意外脱落，并在阴道外放置少于三个小时，则避孕效果不会降低。 EluRyng可以用冷至温水（而不是热水）冲洗，并尽快插入，但最迟在三个小时内。如果EluRyng丢失，则应插入新的阴道环，并应继续治疗，不要改变。

如果EluRyng在阴道外连续三个小时以上：

在第1周和第2周期间，避孕药效可能会降低。女人应该记得她应该重新插入戒指。必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到将环连续使用7天。

在第3周：女人应该丢掉那枚戒指。应该选择以下两个选项之一：

1. 立即插入新的戒指。插入新的戒指将在接下来的三周使用期开始。该妇女可能没有经历上一个周期的抽血。但是，可能会出现突破性斑点或出血。
2. 从前一个戒指被移除或驱逐起，请在不迟于7天的时间内插入新戒指，在此期间，她可能会出现抽血。仅当在无意中将戒指取出/排出之前连续使用至少7天时，才应选择此选项。

无论哪种情况，都必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到新环连续使用7天。

如果EluRyng离开阴道的时间未知，则应考虑怀孕的可能性。在插入新戒指之前，应先进行妊娠试验。

延长的无铃声间隔

如果自由环间隔已被延长超过一周考虑妊娠的可能性，和避孕的一个额外的方法，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用直到EluRyng已经七天连续使用。

长时间使用EluRyng

如果将EluRyng留在原地最多一个星期（即总共四个星期），则该妇女将受到保护。一星期无响间隔后，应取下EluRyng，该女士应插入新的戒指。

如果EluRyng放置时间超过四个星期，请指示女性卸下戒指，并排除怀孕。如果怀孕排除，EluRyng可能会重新启动，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用避孕的另一种方法，直到新的EluRyng已经七天连续使用。

环断裂

据报道，在焊缝处出现EluRyng断开的情况。预计这不会影响EluRyng的避孕效果。如果环断开，则更容易发生阴道不适或驱逐（滑出）。与环断裂相关的阴道损伤已有报道[见不良反应（6.2）] 。

2.4如果错过了月经期

1. 如果该妇女未遵循规定的治疗方案（EluRyng已从阴道中脱出超过三个小时，或之前的无环间隔延长了一周以上），请考虑在第一个漏诊期间怀孕的可能性如果确认怀孕，请停止使用EluRyng。
2. 如果该名妇女遵守了规定的疗程并且连续两个月都未怀孕，请排除怀孕。
3. 如果该妇女保留一个EluRyng超过四个星期，则排除怀孕。

2.5与其他阴道产品一起使用

EluRyng可能会干扰某些女性屏障方法（例如隔膜，宫颈帽或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法作为使用EluRyng的备份方法。

药代动力学数据表明，使用棉塞对EluRyng释放的激素的全身吸收没有影响。

剂型和优势

EluRyng（依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环）是不可生物降解的，柔软的，透明至半透明的，无色至几乎无色的组合避孕阴道环，外径为54毫米，横截面直径为4毫米。它由乙烯乙酸乙烯酯共聚物和硬脂酸镁制成，含有11.7毫克依托孕烯和2.7毫克乙炔雌二醇，USP。当放置在阴道中时，在使用三周后，每个环平均释放0.120 mg /天的依托孕烯和0.015 mg /天的乙炔雌二醇（USP）。 EluRyng不是用天然橡胶乳胶制成的。

禁忌症

不要给已知具有或使用以下物品的女性开处方EluRyng：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：

• 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
• 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 有局灶性神经系统症状的头痛或先兆性偏头痛[请参阅警告和注意事项（5.10）]
  • 35岁以上偏头痛的女性[请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中的使用（8.6） ]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用CHC [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]
• 现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（5.14）]
• 对EluRyng的任何成分的过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.6）和不良反应（6）]
• 由于存在ALT升高的可能，使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.4）] 。

警告和注意事项

5.1血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉血栓形成或静脉血栓栓塞事件（VTE），请停止使用EluRyng。如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止使用EluRyng。立即评估视网膜静脉血栓形成[见不良反应（6）]。

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少两周，以及在长期固定期间和之后，停止EluRyng。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不迟于4周开始服用EluRyng。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用CHC会增加VTE的风险。除了禁止使用CHC的其他因素外，已知的VTE危险因素还包括吸烟，肥胖和VTE家族史[参见禁忌症（4）] 。

以下介绍了两项流行病学研究1、2、3，这些研究评估了与使用EluRyng相关的VTE风险。

在这些研究中，由监管机构要求或赞助，EluRyng用户的VTE风险与联合口服避孕药（COCs）用户相似（调整后的危险比参见表1）。一项大型的前瞻性观察性研究《跨大西洋大西洋沿岸地区EluRyng心血管安全主动监测》（TASC）调查了新使用者以及在常规临床使用者代表人群中正在切换或重新开始使用EluRyng或COC的女性的VTE风险。 。对这些妇女进行了24至48个月的随访。结果显示，在使用EluRyng的用户（每10,000 WY的VTE发生率8.3）和使用COC的妇女中（每10,000 WY的VTE发生率9.2），发生VTE的风险相似。对于使用不含孕激素去氧孕烯（DSG）或孕二烯酮（GSD）的COC的女性，VTE发生率为每10,000 WY 8.9。

一项回顾性队列研究使用了美国4种卫生计划的数据（FDA资助的Kaiser Permanente和Medicaid数据库研究）显示，对于左炔诺孕酮（LNG）的新用户，EluRyng新用户的VTE发生率为每10,000 WY 11.4事件。 ）包含每10,000 WY 9.2个事件的COC，以及在研究过程中可用的其他COC的用户*每10,000 WY 8.2个事件。

*包括含有以下孕激素的低剂量COC：norgestimate，norethindrone或levonorgestestrel。

表1：与联合口服避孕药（COC）使用者相比，EluRyng使用者的静脉血栓栓塞风险估计值（危险比）

流行病学研究（作者，出版年）	比较器产品	危害比（HR）（95％CI）
TASC（歌手，2012年） 启动器，包括新用户，切换器和重新启动器	研究过程中所有可用的COC * 可用的COC，但不包含DSG或GSD的OC	HR † ：0.8 （0.5至1.5） HR † ：0.8 （0.4至1.7）
FDA资助的Kaiser Permanente和Medicaid数据库中的研究 （2011年，悉尼） 在研究期间首次使用联合激素避孕药（CHC）	研究过程中可用的COC ‡ LNG / 0.03毫克乙炔雌二醇	HR§ ：1.1 （0.6至2.2） 人力资源§ ：1.0 （0.5至2.0）

*包括含有以下孕激素的低剂量COC：醋酸氯麦酮，醋酸环丙孕酮，去氧孕烯，二烯诺孕酮，屈螺酮，乙炔二醇二乙酸酯，孕二烯酮，左炔诺孕酮，炔诺酮，炔诺孕酮或炔诺孕酮

†根据年龄，BMI，使用时间，VTE历史进行了调整

‡包括含有以下孕激素的低剂量COC：诺孕酯，炔诺酮或左炔诺孕酮

§根据年龄，地点，就读年份进行了调整

众所周知，与使用CHC相关的血栓栓塞和血栓形成疾病的风险增加。尽管与未使用CHC的用户相比，使用CHC的绝对VTE率有所增加，但与妊娠相关的比率甚至更高，尤其是在产后时期（见图1）。

据估计，使用CHC的妇女发生VTE的频率为每10,000妇女年3至12例。

在使用CHC的第一年和至少休息四周后重新启动CHC之后，VTE的风险最高。停止使用后，由于CHC引起的VTE风险逐渐消失。

图1显示了未怀孕且未使用CHC的妇女，使用CHC的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用CHC的妇女一年，那么其中1至5名妇女将发展VTE。

图1：开发VTE的可能性

* CHC =联合激素避孕

**妊娠数据基于参考研究中的实际怀孕时间。根据模型假设怀孕持续时间为9个月，该比率为每10,000 WY为7到27。

几项流行病学研究表明，第三代口服避孕药，包括那些含有去氧孕烯的药物（依托孕烯，EluRyng中的孕激素，是去氧孕烯的生物活性代谢物），可能比含有其他孕激素的口服避孕药具有更高的VTE风险。其中一些研究表明风险大约增加了两倍。但是，其他研究的数据并未显示出这种风险增加了两倍。

使用CHC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在有其他危险因素导致这些事件的女性中。 CHCs会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险。通常，在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压妇女中，该风险最大。

在有心血管疾病危险因素的女性中谨慎使用EluRyng。

5.2毒性休克综合征（TSS）

EluRyng用户已经报告了TSS病例。 TSS与卫生棉条和某些屏障避孕药有关，在某些情况下，EluRyng用户还使用卫生棉条。 EluRyng的使用与TSS之间没有因果关系。如果患者表现出TSS的体征或症状，请考虑进行此诊断的可能性，并开始适当的医学评估和治疗。

5.3肝病

请勿在患有急性病毒性肝炎或严重（代偿性）肝硬化等肝病的妇女中使用EluRyng [请参阅禁忌症（4）] 。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要中止使用CHC，直到肝功能指标恢复正常并排除CHC因果关系为止[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。如果出现黄疸，请停止使用EluRyng。

肝肿瘤

患有良性和恶性肝肿瘤的妇女禁用EluRyng [请参阅禁忌症（4）] 。肝腺瘤与CHC的使用有关。每10万个CHC用户的可归因风险估计为3.3个案例。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）CHC使用者患肝细胞癌的风险增加。但是，CHC用户的肝癌归因风险小于百万分之一用户。

5.4伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，ALT升高均大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如CHC）中更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用EluRyng [请参阅禁忌症（4）] 。 EluRyng可以在完成丙型肝炎联合药物治疗方案后约2周重新开始。

5.5高血压

患有不受控制的高血压或患有血管疾病的高血压患者禁用EluRyng [见禁忌症（4）] 。对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止使用EluRyng。

据报道，使用CHC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

5.6过敏反应

在使用EluRyng的过程中，已经出现了过敏反应和血管性水肿的超敏反应。如果怀疑有过敏反应和/或血管性水肿，应停止使用EluRyng并给予适当的治疗[见禁忌症（4）] 。

5.7阴道使用

EluRyng可能不适用于会使阴道更容易受到阴道刺激或溃疡的状况的女性。据报道，使用EluRyng的妇女阴道/宫颈糜烂或溃疡。在某些情况下，环粘附在阴道组织上，需要由医疗服务提供者将其移除，在某些情况下（即，当组织已在环上生长时），通过切割环而不切除上面的阴道组织即可实现移除。

有些妇女在使用21天或性交时偶尔会意识到戒指，性伴侣可能会感觉到阴道中的EluRyng。

5.8胆囊疾病

研究表明，CHC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。使用CHC也可能使现有的胆囊疾病恶化。

过去与CHC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用CHC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能会增加与CHC相关胆汁淤积症的风险。

5.9碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测使用EluRyng的糖尿病前期和糖尿病妇女。 CHC可能会降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一些妇女在服用CHC时会有不利的脂质变化。

患有高甘油三酯血症或其家族史的妇女在使用CHC时可能会增加胰腺炎的风险。

5.10头痛

如果使用EluRyng的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指示的情况下停用EluRyng。

如果在CHC使用过程中偏头痛的发生频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑停用EluRyng [请参阅禁忌症（4）] 。

5.11不规则出血和闭经

计划外出血和斑点

使用CHC的女性有时会发生计划外的出血（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用的头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或换成其他CHC而消失。

在三项大型临床研究中评估了出血模式。在北美研究中（美国和加拿大，N = 1,177），在1-13周期中，具有突破性出血/斑点的受试者所占的百分比为7.2％至11.7％。在两项非美国研究中，具有突破性出血/斑点的受试者所占百分比为2.6％至6.4％（欧洲，N = 1,145）和2.0％至8.7％（欧洲，巴西，智利，N = 512）。

闭经和少月经

如果没有计划的（戒断）出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的给药时间表，请在第一个遗漏期间考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。

适当使用EluRyng可能会导致偶尔的错过时间。在临床研究中，在给定周期内没有抽血的女性比例为0.3％至3.8％。

如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

有些妇女在停止使用CHC后可能会出现闭经或少经，特别是在已经存在这种情况的情况下。

5.10膀胱无意插入

有报道称，EluRyng意外插入膀胱，需要进行膀胱镜检查。评估表现出持续尿液症状且无法找到环的EluRyng用户的环插入膀胱。

5.13沮丧

仔细观察有抑郁症史的妇女，如果抑郁症严重发作，请停止使用EluRyng。

5.14乳腺癌和宫颈癌

EluRyng在目前患有或曾经患有乳腺癌的女性中是禁忌的，因为乳腺癌是一种对激素敏感的肿瘤[见禁忌症（4）] 。

有大量证据表明，CHC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，丙型肝炎可能增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实此类发现。

一些研究表明，CHC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

5.15对结合球蛋白的影响

CHC的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

5.16监控

使用EluRyng的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

5.17遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

5.18黄褐斑

黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在使用EluRyng时应避免暴露在阳光或紫外线辐射下。

不良反应

在标签的其他地方讨论了使用CHC引起的以下严重不良反应。

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.3）]

CHC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

为期6至13个28天周期的试验提供了安全性数据。总共有2,501名年龄在18至41岁之间的妇女贡献了24,520个接触周期。

常见不良反应（≥2％）：阴道炎（13.8％），头痛（包括偏头痛）（11.2％），情绪变化（例如抑郁，情绪波动，情绪改变，情绪低落，影响不稳定性）（6.4％），设备相关事件（例如，驱逐/不适/异物感）（6.3％），恶心/呕吐（5.9％），白带（5.7％），体重增加（4.9％），阴道不适（4.0％），乳房疼痛/不适/压痛（3.8％），痛经（3.5％），腹痛（3.2％），痤疮（2.4％）和性欲下降（2.0％）。

不良反应（≥1％）导致研究中断： 13.0％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是与器械有关的事件（2.7％），情绪变化（1.7％），头痛（包括偏头痛）（1.5％）和阴道症状（1.2％）。

严重的不良反应：深静脉血栓形成[请参阅警告和注意事项（5.1）] ，焦虑症，胆石症和呕吐。

6.2售后经验

在EluRyng的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿

神经系统疾病：中风/脑血管意外

血管疾病：动脉事件（包括动脉血栓栓塞和心肌梗塞），静脉曲张加重

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，黄褐斑

生殖系统和乳房疾病：阴茎疾病，包括对阴茎的局部反应（使用EluRyng的女性的男性伴侣），溢乳

一般疾病和管理场所条件：设备损坏（包括与阴道内使用的抗真菌药，抗生素和润滑剂产品同时使用）

伤害，中毒和手术并发症：阴道损伤（包括相关的疼痛，不适和出血）与环断裂相关

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

7.1其他药物对CHC的影响

降低CHC血浆浓度并可能降低CHC有效性的物质

诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低CHC的血浆浓度，并可能降低CHC的效力或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括：苯妥英，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯，利福布汀，鲁非酰胺，阿瑞匹坦和含有圣约翰草的产品。 CHC与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。

建议女性在将酶诱导剂与EluRyng一起使用时，使用替代性的非激素避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后28天继续备份非激素避孕方法，以确保避孕的可靠性。

注意：EluRyng可能会干扰某些女性隔离方法（例如隔膜或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法用作使用EluRyng的备用方法[请参阅剂量和用法（2.5）] 。

在抗生素治疗的10天中，口服阿莫西林或强力霉素以标准剂量同时给药不会影响依托孕酮和乙炔雌二醇的血清浓度。尚未评估其他抗生素对依托孕烯或乙炔雌二醇浓度的影响。

物质增加血浆中CHC的浓度

阿托伐他汀与某些含有乙炔雌二醇的CHC共同给药可使乙炔雌二醇的AUC值增加约20-25％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆乙炔雌二醇的浓度。并用强效或中效CYP3A4抑制剂，例如伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，葡萄柚汁或酮康唑，可能会增加血浆雌激素和/或孕激素的浓度。阴道硝酸咪康唑和EluRyng的共同给药可将依托孕酮和炔雌醇的血清浓度提高多达40％ [参见临床药理学（12.3）] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂

在与HIV蛋白酶抑制剂共同给药的某些情况下（例如，奈非那韦，利托那韦，达那那韦/利托那韦，（fos）amprenavir /利托那韦，洛匹那韦/利托那韦，与雌激素和/或孕激素的血浆浓度发生了显着变化。 ，并增加Tipranavir / ritonavir]或增加[例如，indinavir和atazanavir / ritonavir]）/ HCV蛋白酶抑制剂（减少[例如，boceprevir和telaprevir]）或与非核苷逆转录酶抑制剂（减少[例如，efavirenz，nevirapine]或增加[例如，etravirine]）。在某些情况下，这些变化可能与临床相关。

7.2 CHC对其他药物的影响

含有乙炔雌二醇的CHC可能抑制其他化合物（例如环孢素，泼尼松龙，茶碱，替扎尼定和伏立康唑）的代谢并增加其血浆浓度。 CHCs可以降低对乙酰氨基酚，氯纤维酸，吗啡，水杨酸和替马西m的血浆浓度。已显示拉莫三嗪的血浆浓度显着降低，这可能是由于拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的诱导。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用CHC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

7.3与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将EluRyng与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不联合使用dasabuvir并用[见警告和注意事项（5.4）] 。

7.4干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

EluRyng在怀孕期间是禁忌的，因为已经怀孕的妇女无需进行怀孕预防。流行病学研究和荟萃分析未显示孕妇在怀孕前或怀孕初期接触低剂量CHC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。在妊娠大鼠和家兔中，在器官发生期间给予依托孕酮的剂量约为每日预期人类阴道剂量（约0.002 mg / kg /天）的300倍，未观察到不利的发育结果。

在去甲孕烯醇/乙炔雌二醇剂量分别为预期的每日阴道人剂量（〜0.002地索孕烯醇）的至少2/5倍的器官发生过程中，并用去氧孕烯/乙炔雌二醇的联合用药在怀孕的大鼠和兔子中均未观察到不良的发育结果。 /0.00025乙炔雌二醇mg / kg /天）。

如果确认怀孕，请停止使用EluRyng。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中，其剂量高达预期剂量的300倍，依托孕烯既没有胚胎毒性，也没有致畸性。将母体毒性剂量的去氧孕烯/乙炔雌二醇共同给药给怀孕的大鼠，其胚胎致死率和肋状肋骨的去死雌激素/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的40/130倍（0.002去氧孕烯/0.00025炔雌醇）雌二醇mg / kg /天）。当该组合以分别为预期阴道人剂量的4/13倍的去氧孕烯/炔雌醇的剂量施用于妊娠大鼠时，未观察到不利的胚胎胎儿影响。当给怀孕的兔子服用去氧孕烯/乙炔雌二醇时，观察到的去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的3/10倍，植入前的损失。当以去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量给预期的阴道人剂量的2/5倍对怀孕的兔子给药时，未观察到不利的胚胎胎儿影响。

8.2哺乳

风险摘要

少量避孕类固醇和/或代谢产物（包括依托孕烯和乙炔雌二醇）被转移到人乳中。在通过母乳接触CHC的母乳喂养婴儿中，未观察到有害影响。 CHC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。

如果可能，建议哺乳母亲使用不含雌激素的避孕方法，直到她完全为孩子断奶。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对EluRyng的临床需求以及EluRyng或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

EluRyng的安全性和有效性已在育龄妇女中确立。对于18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者，功效预计相同。未指示初潮前使用本产品。

8.5老年用途

EluRyng尚未在绝经后妇女中进行研究，因此未在此人群中使用。

8.6肝功能不全

尚未研究肝功能损害对EluRyng药代动力学的影响。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要中止使用CHC，直到肝功能指标恢复正常[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3） ]。

8.7肾功能不全

尚未研究肾功能损害对EluRyng药代动力学的影响。

过量

尚无过量服用CHC造成严重疾病的报道。过量可能导致女性撤药出血和恶心。如果环破裂，它不会释放更高剂量的激素。如果怀疑过量，应取下所有EluRyng环并给予对症治疗。

EluRyng阴道环说明

EluRyng（依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环）是不可生物降解的，柔软的，透明至半透明，无色至几乎无色的组合避孕环，其中含有两种活性成分，孕激素，依托孕酮（13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one）和雌激素，炔雌醇USP（19-nor-17α-pregna-1,3,5（10）- trien-20-yne-3,17-diol）。当放置在阴道中时，在使用三周后，每个环平均释放0.120 mg /天的依托孕烯和0.015 mg /天的乙炔雌二醇（USP）。 EluRyng由乙烯乙酸乙烯酯共聚物（分别为28％和9％乙酸乙烯酯）和硬脂酸镁制成，并含有11.7毫克依托孕烯和2.7毫克乙炔雌二醇，USP。 EluRyng不是用天然橡胶乳胶制成的。 EluRyng的外径为54毫米，横截面直径为4毫米。依托孕烯和炔雌醇的分子量分别为324.5和296.40。

结构式如下：

EluRyng阴道环-临床药理学

12.1行动机制

激素组合避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要作用是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

12.3药代动力学

吸收性

依托孕烯：由EluRyng释放的依托孕烯被迅速吸收。阴道给药后依托孕烯的生物利用度约为100％。表2总结了在使用EluRyng的三周内观察到的血清依托孕酮和炔雌醇浓度。

乙炔雌二醇： EluRyng释放的乙炔雌二醇被迅速吸收。阴道给药后乙炔雌二醇的生物利用度约为56％，与口服乙炔雌二醇的生物利用度相当。表2总结了EluRyng使用三周后观察到的血清乙炔雌二醇浓度。

表2：平均（SD）血清雌孕酮和乙炔雌二醇浓度（n = 16）

	1周	2周	3周
依托孕酮 （pg /毫升）	1578（408）	1476（362）	1374（328）
乙炔雌二醇 （pg /毫升）	19.1（4.5）	18.3（4.3）	17.6（4.3）

EluRyng使用期间依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学图如图2所示。

图2：使用EluRyng的三周时间期间，依托孕烯和乙炔雌二醇的平均血清浓度-时间曲线

在16个健康女性受试者的EluRyng使用一个周期内测定了依托孕酮和炔雌醇的药代动力学参数，并汇总于表3中。

表3：EluRyng的平均（SD）药代动力学参数（n = 16）

激素	最高温度 pg /毫升	最大温度 小时	t 1/2 小时	CL 升/小时
依托孕酮	1716（445）	200.3（69.6）	29.3（6.1）	3.4（0.8）
乙炔基 雌二醇	34.7（17.5）	59.3（67.5）	44.7（28.8）	34.8（11.6）

C max-最高血清药物浓度

T max-出现最大血清药物浓度的时间

t 1/ 2-消除半衰期，由0.693 / K elim计算

CL-表观间隙

长时间使用EluRyng：在连续使用EluRyng的第四个星期结束时，平均血清Etonogestrel浓度为1272±311 pg / mL，而在结束时的平均浓度范围为1578±408至1374±328 pg / mL一到三周。连续使用EluRyng的第4周结束时，血清乙炔雌二醇的平均浓度为16.8±4.6 pg / mL，而第1至3周末的平均浓度范围为19.1±4.5至17.6±4.3 pg / mL 。

分配

依托孕烯：依托孕烯与血液中性激素结合球蛋白（SHBG）结合约32％，与白蛋白结合约66％。

乙炔雌二醇：乙炔雌二醇高度结合但未特异结合血清白蛋白（98.5％），并引起血清SHBG浓度增加。

代谢

体外数据显示，肝微粒体中的依托孕甾酮和炔雌醇均被细胞色素P450 3A4同工酶代谢。乙炔雌二醇主要通过芳香族羟基化作用进行代谢，但是会形成多种羟基化和甲基化的代谢物。它们以游离代谢物以及硫酸盐和葡糖醛酸化物结合物的形式存在。羟乙炔雌二醇代谢物的雌激素活性较弱。依托孕酮代谢物的生物学活性未知。

排泄

主要消除尿液，胆汁和粪便中的依托孕烯和乙炔雌二醇。

药物相互作用

[另见药物相互作用（7）。]

在一些研究中评估了EluRyng的药物相互作用。

单剂量阴道给药的油基1200 mg硝酸咪康唑胶囊可将依托孕酮和炔雌醇的血清浓度分别提高约17％和16％。阴道栓剂或阴道乳膏多次服用200毫克硝酸咪康唑后，依托孕烯和乙炔雌二醇的平均血清浓度增加了40％。

阴道单次给药100 mg的水性Nonoxynol-9杀精子凝胶不会影响依托孕烯或乙炔雌二醇的血清浓度。

在抗生素治疗的10天中，口服阿莫西林或强力霉素以标准剂量同时给药不会影响依托孕酮和乙炔雌二醇的血清浓度。

卫生棉条使用

在使用依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环的过程中，使用棉塞对依托孕烯和乙炔雌二醇的血清浓度没有影响[见剂量和给药方法（2.5）] 。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期24个月的致癌性研究中，皮下植入的大鼠每天释放10 mcg和20 mcg依托孕烯（约为使用EluRyng的女性全身稳态暴露的0.3倍和0.6倍），未观察到与药物相关的致癌潜力。

诱变

在体外Ames /沙门氏菌反向突变测定，中国仓鼠卵巢细胞或体内小鼠微核试验中的染色体畸变测定中，依托孕酮没有遗传毒性。

生育能力受损

用依托孕酮在大鼠中进行的生育力研究约为预期的每日阴道人类剂量（约0.002 mg / kg /天）的600倍。停止治疗后，治疗对所得的垫料参数没有任何不利影响，从而支持用依托孕烯抑制后恢复生育力。

临床研究

在北美，欧洲，巴西和智利的2834名年龄在18至40岁的女性中，进行了三项大型的一年期临床试验，其中种族分布为93％的白人，5.0％的黑人，0.8％的亚裔和1.2％的其他。这些研究排除了BMI≥30 kg / m 2的女性。

根据三项试验的汇总数据，年龄在35岁以下的2356名妇女完成了23515次可评估的EluRyng使用周期（其中没有使用备用避孕措施的周期）。每100妇女年使用EluRyng的合并妊娠率（珍珠指数）为1.28（95％CI [0.8，1.9]）。在美国的研究中，每使用100个女性年的EluRyng，Pearl指数为2.02（95％CI [1.1，3.4]）。

研究数据表明，大多数妇女在停用EluRyng后一个月内会恢复排卵和自然月经周期。

参考资料

1. Dinger，J等。等，与使用含依托孕酮的阴道环相关的心血管风险。妇产科2013; 122（4）：800-808。
2. Sidney，S。等。等人，最近有新的激素组合避孕药（CHC）以及血栓栓塞和其他心血管事件的风险。避孕2013； 87：93-100。
3. 联合激素避孕药（CHC）和心血管终点风险。 Sidney，S.（主要作者）http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf，2013年8月23日访问。

供应/存储和处理方式

每个EluRyng（依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环）分别包装在一个可重合的铝层压袋中，该袋由外至内由四层组成：聚酯，LDPE-EAA共挤（低密度聚乙烯/乙烯丙烯酸共聚物共挤塑叠层），铝箔，和EAA-LLDPE coex（乙烯丙烯酸共聚物/低低密度聚乙烯共挤出层压板）。使用后，应将戒指放回可重新封闭的小袋中，并丢弃在儿童和宠物够不到的废物容器中。请勿将其冲洗到马桶上。

纸箱3袋NDC 65162-469-35

16.1储存

在分发给用户之前，应将冷藏后的温度保持在2°至8°C（36°至46°F）。分配给用户后，EluRyng可以在20°至25°C（68°至77°F）的温度下最多存储4个月；允许的偏移范围是15°至30°C（59°至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

避免将EluRyng存放在直射的阳光下或高于30°C（86°F）的温度下。

对于分配器：在向用户分配EluRyng时，在标签上放置一个有效期。该日期不得超过配药日期或失效日期后的4个月，以先到者为准。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

为患者提供以下咨询：

心血管事件的风险增加

• 告诫患者，吸烟会增加使用EluRyng导致严重心血管事件的风险，年龄超过35岁且吸烟的女性不应使用EluRyng [请参阅盒装警告] 。
• 告知患者，最初使用CHC或重新开始（遵循4周或更长时间的无CHC间隔）相同或不同的CHC后，与不使用CHC相比，VTE风险增加最大。 [请参阅警告和注意事项（5.1 ）] 。

  使用和管理

• 告知患者EluRyng不能预防HIV感染（AIDS）和其他性传播感染。
• 为患者提供有关EluRyng的正确用法的建议，如果患者不遵守标示的插入和取出时间，该怎么办[见剂量和用法（2）] 。
• 建议患者定期检查阴道中是否存在EluRyng（例如，性交前后） [见剂量和用法（2.3）]。

  怀孕

• 告知患者在怀孕期间不要使用EluRyng。如果计划或在用EluRyng治疗期间怀孕，请指示患者停止使用EluRyng [请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

  使用额外的避孕方法

• 告知患者，当戒指连续退出三个多小时后，他们需要使用避孕的避孕方法，直到EluRyng连续使用至少七天为止[见剂量和用法（2.3）] 。
• 当患者将酶诱导剂与EluRyng一起使用时，建议患者使用备用避孕方法或其他避孕方法[请参阅药物相互作用（7.1）] 。
• 告知开始产后开始EluRyng且尚无正常时期的患者，他们应该在头7天使用另一种非激素避孕方法[见剂量和用法（2.2）] 。

  哺乳期

• 告知患者CHC可能会减少母乳的产生。如果完全确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生[请参见“在特定人群中使用（8.2）”） 。

  闭经

• 告知患者可能会发生闭经。如果EluRyng连续三个小时以上离开阴道，如果无环间隔延长了一周以上，并且如果该妇女错过了两个或多个连续周期的时间，则排除闭经时怀孕如果环已被保留超过四个星期[请参阅警告和注意事项（5.11）] 。

  处置方式

• 建议患者正确处理用过的EluRyng [请参阅如何提供/存储和处置（16）] 。

发行人：
Amneal Pharmaceuticals LLC
布里奇沃特，NJ 08807

Rev.05-2019-02

患者信息

EluRyng ™（电子环）

（依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环）

关于EluRyng，我应该了解的最重要信息是什么？ 如果您吸烟且年龄超过35岁，请勿使用EluRyng。吸烟会增加激素组合避孕药（CHC）引起的严重心血管副作用（心脏和血管问题）的风险，包括心脏病发作，血液凝块或中风导致的死亡。随着年龄的增长和您抽烟的数量增加，这种风险会增加。

激素避孕方法有助于降低怀孕的机会。它们不能防止HIV感染（AIDS）和其他性传播感染。

什么是EluRyng？

EluRyng（el'ue ring）是一种用于防止怀孕的灵活的节育阴道环。

EluRyng包含孕激素和雌激素的组合，两种女性激素。同时包含雌激素和孕激素的节育方法被称为激素组合避孕药（CHC）。

EluRyng的运作状况如何？

怀孕的机会取决于您遵循EluRyng使用说明的程度。您遵循的指示越好，怀孕的机会就越少。

根据一项美国临床研究的结果，在使用EluRyng的第一年中，每100名女性中大约有1-3名女性会怀孕。

使用不同节育方法的女性怀孕的机会。图表上的每个方框都包含一系列效果相似的节育方法。最有效的方法在图表的顶部。图表底部的框显示了不使用节育措施并试图怀孕的妇女怀孕的机会。

注意：本文档包含有关乙炔雌二醇/依托孕烯的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称EluRyng。

对于消费者

适用于乙炔雌二醇/依托孕烯：阴道插入物延长释放

警告

阴道路线（插入，扩展发布）

吸烟的35岁以上女性不应使用依托孕烯/乙炔雌二醇阴道环。吸烟会增加激素避孕药联合使用引起严重心血管事件的风险。

需要立即就医的副作用

乙炔雌二醇/依托孕甾醇及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用乙炔雌二醇/依托孕甾酮时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 模糊的视野
• 肤色变化
• 胸痛或不适
• 混乱
• 便秘
• 腹泻
• 头晕
• 胃气痛
• 头痛
• 无法说话
• 恶心
• 紧张
• 手麻木
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 敲打耳朵
• 患处有明显的浅表静脉，有压痛和温暖
• 反复发烧
• 癫痫发作
• 突然发作的剧烈头痛
• 缓慢或快速的心跳
• 胃饱满
• 通常在进餐后出现胃痛或压痛
• 突然失去协调
• 突然出现口齿不清
• 突然的视力改变
• 一侧手臂或腿突然突然严重虚弱
• 出汗
• 脚或腿在身体的一侧肿胀
• 暂时失明
• 有血或无血呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

如果在服用乙炔雌二醇/依托孕酮时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 月经改变
• 恶心
• 阴道流血

不需要立即就医的副作用

乙炔雌二醇/依托孕烯可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 咳嗽
• 发热
• 阴道或生殖器部位瘙痒
• 性交时的疼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 白带厚实，白带，有或无轻微气味
• 胸闷
• 体重增加

不常见

• 哭泣
• 去个人化
• 错误或异常的幸福感
• 嘶哑
• 精神抑郁
• 偏执狂
• 情绪上反应迅速或反应过度
• 迅速变化的情绪，来回的轻度悲伤或沮丧

发病率未知

• 月经期缺席，遗漏或不规律
• 血性白带
• 裸露的皮肤上有棕色斑点
• 发冷
• 黏土色凳子
• 隐形眼镜不耐受
• 黑尿
• 牛奶数量或质量下降
• 口干
• 皮肤干燥
• 水果样或难闻的呼吸异味
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 食欲不振
• 每月定期之间中等至重度不规则阴道出血，可能需要使用垫子或卫生棉条
• 皮疹
• 乳房酸痛，肿胀或分泌物
• 怀孕有麻烦
• 无法解释的体重减轻
• 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于乙炔雌二醇/依托孕烯：阴道环

一般

在临床试验期间，有13％的女性发生了导致研究中断的不良反应。导致停药的最常见不良反应是与设备有关的事件（2.7％），情绪变化（1.7％），头痛/偏头痛（1.5％）和阴道症状（1.2％）。 ^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：阴道炎（13.8％）

常见（1％到10％）：阴道分泌物，阴道不适，乳房疼痛/不适/压痛，痛经，生殖器瘙痒，阴道不适，骨盆痛，白带，阴道感染

罕见（0.1％至1％）：排尿困难，排尿急症，尿频，尿路感染，闭经，乳房增大，乳腺肿块，宫颈息肉，宫颈炎，性交出血，性交不适，性交困难，痛经，子宫颈溢尿，纤维囊性乳病，月经过多，出血性，盆腔不适，经前综合症，子宫痉挛，阴道灼热感，阴道异味，阴道疼痛，外阴不适，外阴干燥

未报告频率：阴茎疾病，溢乳，子宫出血不规则

上市后报告：与环破裂有关的对阴茎，阴道损伤（包括相关的疼痛，不适和出血）的局部反应^[Ref]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：血压升高，潮热

稀有（小于0.1％）：静脉血栓栓塞，动脉血栓栓塞

未报告频率：深静脉血栓形成

上市后报告：动脉事件，心肌梗塞，静脉曲张加重^[参考]

在监管机构要求或赞助的研究中，这种激素结合的阴道环显示出VTE风险类似于口服避孕药的联合使用（每10,000妇女年8.3，而每10,000妇女年9.2）。 ^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应，血管性水肿

本地

常见（1％至10％）：医疗设备不适，不适/异物感^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心/呕吐，腹痛，腹泻，牙痛

罕见（0.1％至1％）：腹胀，便秘，腹部扩大^[参考]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：乳腺纤维腺病

未报告频率：激素依赖性肿瘤，肝肿瘤^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：支气管炎，咳嗽，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，上呼吸道感染^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：痤疮

罕见（0.1％至1％）：瘙痒，皮疹，脱发，湿疹

未报告频率：荨麻疹，黄褐斑

上市后报告：血管性水肿^[参考]

肝的

未报告频率：胆石症，肝病^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：视觉障碍^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：过敏反应

未报告频率：超敏反应

上市后报告：过敏反应^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

罕见（0.1％至1％）：肌肉痉挛，四肢疼痛^[参考]

新陈代谢

罕见（0.1％至1％）：食欲增加^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：情绪改变/改变，抑郁，情绪波动，影响不稳定，性欲降低

罕见（0.1％至1％）：焦虑，烦躁^[参考]

其他

常见（1％至10％）：避孕器排出，与装置有关的事件，体重增加，疲劳，发烧，流感样症状

罕见（0.1％至1％）：器械破损，器械并发症，宫颈炎，单纯疱疹，不适，浮肿^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛/偏头痛（11.2％）

罕见（0.1％至1％）：头晕，感觉不足

上市后报告：中风/脑血管意外^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：膀胱炎^[参考]

参考文献

1. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

2.“产品信息。NuvaRing（乙炔雌二醇-依托孕烯）。”新泽西州西奥兰治的Organon。

3. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2.3与推荐方案的偏差

为防止避孕药效下降，建议女性不要偏离建议的治疗方案。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。建议女性定期检查阴道中是否存在EluRyng（例如，性交前后）。

疏忽驱逐或驱逐

EluRyng可能会意外排出，例如，在取出棉塞时，性交时或排便时劳损。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。如果戒指意外脱落，并在阴道外放置少于三个小时，则避孕效果不会降低。 EluRyng可以用冷至温水（而不是热水）冲洗，并尽快插入，但最迟在三个小时内。如果EluRyng丢失，则应插入新的阴道环，并应继续治疗，不要改变。

如果EluRyng在阴道外连续三个小时以上：

在第1周和第2周期间，避孕药效可能会降低。女人应该记得她应该重新插入戒指。必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到将环连续使用7天。

在第3周：女人应该丢掉那枚戒指。应该选择以下两个选项之一：

1. 立即插入新的戒指。插入新的戒指将在接下来的三周使用期开始。该妇女可能没有经历上一个周期的抽血。但是，可能会出现突破性斑点或出血。
2. 从前一个戒指被移除或驱逐起，请在不迟于7天的时间内插入新戒指，在此期间，她可能会出现抽血。仅当在无意中将戒指取出/排出之前连续使用至少7天时，才应选择此选项。

无论哪种情况，都必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到新环连续使用7天。

如果EluRyng离开阴道的时间未知，则应考虑怀孕的可能性。在插入新戒指之前，应先进行妊娠试验。

延长的无铃声间隔

如果自由环间隔已被延长超过一周考虑妊娠的可能性，和避孕的一个额外的方法，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用直到EluRyng已经七天连续使用。

长时间使用EluRyng

如果将EluRyng留在原地最多一个星期（即总共四个星期），则该妇女将受到保护。一星期无响间隔后，应取下EluRyng，该女士应插入新的戒指。

如果EluRyng放置时间超过四个星期，请指示女性卸下戒指，并排除怀孕。如果怀孕排除，EluRyng可能会重新启动，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用避孕的另一种方法，直到新的EluRyng已经七天连续使用。

环断裂

据报道，在焊缝处出现EluRyng断开的情况。预计这不会影响EluRyng的避孕效果。如果环断开，则更容易发生阴道不适或驱逐（滑出）。与环断裂相关的阴道损伤已有报道[见不良反应（6.2）] 。

2.4如果错过了月经期

1. 如果该妇女未遵循规定的治疗方案（EluRyng已从阴道中脱出超过三个小时，或之前的无环间隔延长了一周以上），请考虑在第一个漏诊期间怀孕的可能性如果确认怀孕，请停止使用EluRyng。
2. 如果该名妇女遵守了规定的疗程并且连续两个月都未怀孕，请排除怀孕。
3. 如果该妇女保留一个EluRyng超过四个星期，则排除怀孕。

2.5与其他阴道产品一起使用

EluRyng可能会干扰某些女性屏障方法（例如隔膜，宫颈帽或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法作为使用EluRyng的备份方法。

药代动力学数据表明，使用棉塞对EluRyng释放的激素的全身吸收没有影响。

EluRyng阴道环的适应症和用法

仅用于阴道

EluRyng™适用于育龄女性预防怀孕。

EluRyng阴道环剂量和用法

2.1如何使用EluRyng

为了获得最大的避孕效果，必须按照说明使用EluRyng [请参阅剂量和用法（2.2） ] 。一个EluRyng被插入阴道。戒指要连续保持三个星期。将其移除一个星期的时间，在此期间通常会出现抽血。在删除最后一个铃声后一周，将插入一个新铃声。

使用者可以选择最舒适的插入位置，例如，一只腿站立，蹲下或躺下。该环将被压缩并插入阴道。 EluRyng在阴道内的确切位置对其功能并不重要。必须在适当的日子插入阴道环，并将其连续放置三周。这意味着应在插入戒指的一周的同一天的三周后大约在同一时间取下戒指。

可以通过将食指钩在前缘下方或抓住食指和中指之间的缘并将其拉出来去除EluRyng。用过的戒指应放在铝箔袋中，并丢弃在儿童和宠物够不到的废物容器中（请勿在马桶上冲洗）。

休息一星期后，通常会出现抽血，然后在与前一个周期相同的一周的同一天插入新的戒指。取血通常在取出环后的第2至3天开始，并且可能在插入下一个环之前尚未完成。为了保持避孕效果，即使月经尚未结束，也必须在取出前一个环后一周准确地插入新环。

2.2如何开始使用EluRyng

重要提示：在首次使用EluRyng之前，请考虑排卵和受孕的可能性。

在先前的周期中没有激素避孕药的使用：

该妇女在月经出血的第一天应插入EluRyng。 EluRyng也可在女性周期的第2至5天开始，但在这种情况下，在第一个周期使用EluRyng的前7天应使用屏障方法，例如男用避孕套和杀精剂。

从CHC更改：

如果妇女一直且正确地使用荷尔蒙方法，或者可以合理确定她没有怀孕，则该妇女可以在任何一天，但最迟在通常的无激素间隔后的第二天从以前的CHC切换。 。

从仅使用孕激素的方法（仅孕激素的丸[POP]，植入物或注射剂或释放孕激素的子宫内系统[IUS]）的变化：

女人可以在任何一天从POP转换；指示她在上次获得POP后的第二天开始使用EluRyng。她应在摘除植入物或IUS的那一天改用IUS，并在应进行下一次注射的那一天改用可注射的剂。在所有这些情况下，女性应在头7天使用其他屏障方法，例如使用带有杀精子剂的男性避孕套。

流产或流产后使用：

该妇女可以在完全早孕流产或流产后的头五天内开始使用EluRyng，而她无需使用其他避孕方法。如果在早孕流产或流产后五天内仍未开始使用EluRyng，则该女性应遵循“在先前的周期中不使用激素避孕药”的说明。同时，应建议她使用非荷尔蒙避孕方法。

由于血栓栓塞的风险增加，请在孕中期流产或流产后的四个星期内开始服用EluRyng [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

分娩后：

由于产后血栓栓塞的风险增加，选择不进行母乳喂养的妇女可能在产后四周内开始使用EluRyng [见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

建议正在母乳喂养的妇女在孩子断奶之前不要使用EluRyng，而要使用其他形式的避孕措施。

如果妇女在产后开始使用EluRyng，请指示她在头7天内使用其他避孕方法，例如男用避孕套和杀精剂。如果尚未怀孕，请考虑在开始EluRyng之前发生排卵和受孕的可能性。

2.3与推荐方案的偏差

为防止避孕药效下降，建议女性不要偏离建议的治疗方案。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。建议女性定期检查阴道中是否存在EluRyng（例如，性交前后）。

疏忽驱逐或驱逐

EluRyng可能会意外排出，例如，在取出棉塞时，性交时或排便时劳损。 EluRyng应该在阴道中连续放置三周。如果戒指意外脱落，并在阴道外放置少于三个小时，则避孕效果不会降低。 EluRyng可以用冷至温水（而不是热水）冲洗，并尽快插入，但最迟在三个小时内。如果EluRyng丢失，则应插入新的阴道环，并应继续治疗，不要改变。

如果EluRyng在阴道外连续三个小时以上：

在第1周和第2周期间，避孕药效可能会降低。女人应该记得她应该重新插入戒指。必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到将环连续使用7天。

在第3周：女人应该丢掉那枚戒指。应该选择以下两个选项之一：

1. 立即插入新的戒指。插入新的戒指将在接下来的三周使用期开始。该妇女可能没有经历上一个周期的抽血。但是，可能会出现突破性斑点或出血。
2. 从前一个戒指被移除或驱逐起，请在不迟于7天的时间内插入新戒指，在此期间，她可能会出现抽血。仅当在无意中将戒指取出/排出之前连续使用至少7天时，才应选择此选项。

无论哪种情况，都必须使用屏障方法，例如使用带有杀精剂的男性避孕套，直到新环连续使用7天。

如果EluRyng离开阴道的时间未知，则应考虑怀孕的可能性。在插入新戒指之前，应先进行妊娠试验。

延长的无铃声间隔

如果自由环间隔已被延长超过一周考虑妊娠的可能性，和避孕的一个额外的方法，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用直到EluRyng已经七天连续使用。

长时间使用EluRyng

如果将EluRyng留在原地最多一个星期（即总共四个星期），则该妇女将受到保护。一星期无响间隔后，应取下EluRyng，该女士应插入新的戒指。

如果EluRyng放置时间超过四个星期，请指示女性卸下戒指，并排除怀孕。如果怀孕排除，EluRyng可能会重新启动，如用杀精子剂男用避孕套，必须使用避孕的另一种方法，直到新的EluRyng已经七天连续使用。

环断裂

据报道，在焊缝处出现EluRyng断开的情况。预计这不会影响EluRyng的避孕效果。如果环断开，则更容易发生阴道不适或驱逐（滑出）。与环断裂有关的阴道损伤已有报道[见不良反应（6.2） ] 。

2.4如果错过了月经期

1. 如果该妇女未遵循规定的治疗方案（EluRyng已从阴道中脱出超过三个小时，或之前的无环间隔延长了一周以上），请考虑在第一个漏诊期间怀孕的可能性如果确认怀孕，请停止使用EluRyng。
2. 如果该名妇女遵守了规定的疗程并且连续两个月都未怀孕，请排除怀孕。
3. 如果该妇女保留一个EluRyng超过四个星期，则排除怀孕。

2.5与其他阴道产品一起使用

EluRyng可能会干扰某些女性屏障方法（例如隔膜，宫颈帽或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法作为使用EluRyng的备份方法。

药代动力学数据表明，使用棉塞对EluRyng释放的激素的全身吸收没有影响。

剂型和优势

EluRyng（依托孕烯和乙炔雌二醇阴道环）是不可生物降解的，柔软的，透明至半透明的，无色至几乎无色的组合避孕阴道环，外径为54毫米，横截面直径为4毫米。它由乙烯乙酸乙烯酯共聚物和硬脂酸镁制成，含有11.7毫克依托孕烯和2.7毫克乙炔雌二醇，USP。当放置在阴道中时，在使用三周后，每个环平均释放0.120 mg /天的依托孕烯和0.015 mg /天的乙炔雌二醇（USP）。 EluRyng不是用天然橡胶乳胶制成的。

禁忌症

不要给已知具有或使用以下物品的女性开处方EluRyng：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：

• 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
• 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 患有心脏的血栓性瓣膜或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或心房颤动） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 有局灶性神经系统症状的头痛或有先兆的偏头痛[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
  • 35岁以上偏头痛的女性[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中的使用（8.6） ]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用CHC [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]
• 乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症，现在或以前[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 对EluRyng的任何成分的过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.6）和不良反应（6） ]
• 由于ALT升高的潜力，使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

5.1血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉血栓形成或静脉血栓栓塞事件（VTE），请停止使用EluRyng。如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止使用EluRyng。立即评估视网膜静脉血栓形成[见不良反应（6） ]。

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少两周，以及在长期固定期间和之后，停止EluRyng。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不迟于4周开始服用EluRyng。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用CHC会增加VTE的风险。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用CHC的因素[见禁忌症（4） ] 。

以下介绍了两项流行病学研究1、2、3，这些研究评估了与使用EluRyng相关的VTE风险。

在这些研究中，由监管机构要求或赞助，EluRyng用户的VTE风险与联合口服避孕药（COCs）用户相似（调整后的危险比参见表1）。一项大型的前瞻性观察性研究《跨大西洋大西洋沿岸地区EluRyng心血管安全主动监测》（TASC）调查了新使用者以及在常规临床使用者代表人群中正在切换或重新开始使用EluRyng或COC的女性的VTE风险。 。对这些妇女进行了24至48个月的随访。结果显示，在使用EluRyng的用户（每10,000 WY的VTE发生率8.3）和使用COC的妇女中（每10,000 WY的VTE发生率9.2），发生VTE的风险相似。对于使用不含孕激素去氧孕烯（DSG）或孕二烯酮（GSD）的COC的女性，VTE发生率为每10,000 WY 8.9。

一项回顾性队列研究使用了美国4种卫生计划的数据（FDA资助的Kaiser Permanente和Medicaid数据库研究）显示，对于左炔诺孕酮（LNG）的新用户，EluRyng新用户的VTE发生率为每10,000 WY 11.4事件。 ）包含每10,000 WY 9.2个事件的COC，以及在研究过程中可用的其他COC的用户*每10,000 WY 8.2个事件。

*包括含有以下孕激素的低剂量COC：norgestimate，norethindrone或levonorgestestrel。

表1：与联合口服避孕药（COC）使用者相比，EluRyng使用者的静脉血栓栓塞风险估计值（危险比）

*包括含有以下孕激素的低剂量COC：醋酸氯麦酮，醋酸环丙孕酮，去氧孕烯，二烯诺孕酮，屈螺酮，乙炔二醇二乙酸酯，孕二烯酮，左炔诺孕酮，炔诺酮，炔诺孕酮或炔诺孕酮

†根据年龄，BMI，使用时间，VTE历史进行了调整

‡包括含有以下孕激素的低剂量COC：诺孕酯，炔诺酮或左炔诺孕酮

§根据年龄，地点，就读年份进行了调整

众所周知，与使用CHC相关的血栓栓塞和血栓形成疾病的风险增加。尽管与未使用CHC的用户相比，使用CHC的绝对VTE率有所增加，但与妊娠相关的比率甚至更高，尤其是在产后时期（见图1）。

据估计，使用CHC的妇女发生VTE的频率为每10,000妇女年3至12例。

在使用CHC的第一年和至少休息四周后重新启动CHC之后，VTE的风险最高。停止使用后，由于CHC引起的VTE风险逐渐消失。

图1显示了未怀孕且未使用CHC的妇女，使用CHC的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用CHC的妇女一年，那么其中1至5名妇女将发展VTE。

图1：开发VTE的可能性

* CHC =联合激素避孕

**妊娠数据基于参考研究中的实际怀孕时间。根据模型假设怀孕持续时间为9个月，该比率为每10,000 WY为7到27。

几项流行病学研究表明，第三代口服避孕药，包括那些含有去氧孕烯的药物（依托孕烯，EluRyng中的孕激素，是去氧孕烯的生物活性代谢物），可能比含有其他孕激素的口服避孕药具有更高的VTE风险。其中一些研究表明风险大约增加了两倍。但是，其他研究的数据并未显示出这种风险增加了两倍。

使用CHC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在有其他危险因素导致这些事件的女性中。 CHCs会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险。通常，在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压妇女中，该风险最大。

在有心血管疾病危险因素的女性中谨慎使用EluRyng。

5.2毒性休克综合征（TSS）

EluRyng用户已经报告了TSS病例。 TSS与卫生棉条和某些屏障避孕药有关，在某些情况下，EluRyng用户还使用卫生棉条。 EluRyng的使用与TSS之间没有因果关系。如果患者表现出TSS的体征或症状，请考虑进行此诊断的可能性，并开始适当的医学评估和治疗。

5.3肝病

请勿在患有急性病毒性肝炎或严重（代偿性）肝硬化等肝病的妇女中使用EluRyng [请参阅禁忌症（4） ] 。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要中止使用CHC，直到肝功能指标恢复正常并且CHC因果关系已被排除[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。如果出现黄疸，请停止使用EluRyng。

肝肿瘤

患有良性和恶性肝肿瘤的妇女禁用EluRyng [请参阅禁忌症（4） ] 。肝腺瘤与CHC的使用有关。每10万个CHC用户的可归因风险估计为3.3个案例。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）CHC使用者患肝细胞癌的风险增加。但是，CHC用户的肝癌归因风险小于百万分之一用户。

5.4伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，ALT升高均大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如CHC）中更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用EluRyng [请参阅禁忌症（4）] 。 EluRyng可以在完成丙型肝炎联合药物治疗方案后约2周重新开始。

5.5高血压

患有不受控制的高血压或患有血管疾病的高血压妇女禁用EluRyng [见禁忌症（4） ] 。对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止使用EluRyng。

据报道，使用CHC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

5.6过敏反应

在使用EluRyng的过程中，已经出现了过敏反应和血管性水肿的超敏反应。如果怀疑有过敏反应和/或血管性水肿，应停止使用EluRyng并给予适当的治疗[见禁忌症（4） ] 。

5.7阴道使用

EluRyng可能不适用于会使阴道更容易受到阴道刺激或溃疡的状况的女性。据报道，使用EluRyng的妇女阴道/宫颈糜烂或溃疡。在某些情况下，环粘附在阴道组织上，需要由医疗服务提供者将其移除，在某些情况下（即，当组织已在环上生长时），通过切割环而不切除上面的阴道组织即可实现移除。

有些妇女在使用21天或性交时偶尔会意识到戒指，性伴侣可能会感觉到阴道中的EluRyng。

5.8胆囊疾病

研究表明，CHC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。使用CHC也可能使现有的胆囊疾病恶化。

过去与CHC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用CHC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能会增加与CHC相关胆汁淤积症的风险。

5.9碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测使用EluRyng的糖尿病前期和糖尿病妇女。 CHC可能会降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一些妇女在服用CHC时会有不利的脂质变化。

患有高甘油三酯血症或其家族史的妇女在使用CHC时可能会增加胰腺炎的风险。

5.10头痛

如果使用EluRyng的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指示的情况下停用EluRyng。

如果在CHC使用过程中偏头痛的发生频率或严重性增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑终止EluRyng [参见禁忌症（4） ] 。

5.11不规则出血和闭经

计划外出血和斑点

使用CHC的女性有时会发生计划外的出血（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用的头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或换成其他CHC而消失。

在三项大型临床研究中评估了出血模式。在北美研究中（美国和加拿大，N = 1,177），在1-13周期中，具有突破性出血/斑点的受试者所占的百分比为7.2％至11.7％。在两项非美国研究中，具有突破性出血/斑点的受试者所占百分比为2.6％至6.4％（欧洲，N = 1,145）和2.0％至8.7％（欧洲，巴西，智利，N = 512）。

闭经和少月经

如果没有计划的（戒断）出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的给药时间表，请在第一个遗漏期间考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。

适当使用EluRyng可能会导致偶尔的错过时间。在临床研究中，在给定周期内没有抽血的女性比例为0.3％至3.8％。

如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

有些妇女在停止使用CHC后可能会出现闭经或少经，特别是在已经存在这种情况的情况下。

5.10膀胱无意插入

有报道称，EluRyng意外插入膀胱，需要进行膀胱镜检查。评估表现出持续尿液症状且无法找到环的EluRyng用户的环插入膀胱。

5.13沮丧

仔细观察有抑郁症史的妇女，如果抑郁症严重发作，请停止使用EluRyng。

5.14乳腺癌和宫颈癌

EluRyng在目前患有或曾经患有乳腺癌的妇女中是禁忌的，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤[见禁忌症（4） ] 。

有大量证据表明，CHC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，丙型肝炎可能增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实此类发现。

一些研究表明，CHC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

5.15对结合球蛋白的影响

CHC的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

5.16监控

使用EluRyng的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

5.17遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

5.18黄褐斑

黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在使用EluRyng时应避免暴露在阳光或紫外线辐射下。

不良反应

在标签的其他地方讨论了使用CHC引起的以下严重不良反应。

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

CHC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

为期6至13个28天周期的试验提供了安全性数据。总共有2,501名年龄在18至41岁之间的妇女贡献了24,520个接触周期。

常见不良反应（≥2％）：阴道炎（13.8％），头痛（包括偏头痛）（11.2％），情绪变化（例如抑郁，情绪波动，情绪改变，情绪低落，影响不稳定性）（6.4％），设备相关事件（例如，驱逐/不适/异物感）（6.3％），恶心/呕吐（5.9％），白带（5.7％），体重增加（4.9％），阴道不适（4.0％），乳房疼痛/不适/压痛（3.8％），痛经（3.5％），腹痛（3.2％），痤疮（2.4％）和性欲下降（2.0％）。

不良反应（≥1％）导致研究中断： 13.0％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是与器械有关的事件（2.7％），情绪变化（1.7％），头痛（包括偏头痛）（1.5％）和阴道症状（1.2％）。

严重的不良反应：深静脉血栓形成[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，焦虑症，胆石症和呕吐。

6.2售后经验

在EluRyng的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿

神经系统疾病：中风/脑血管意外

血管疾病：动脉事件（包括动脉血栓栓塞和心肌梗塞），静脉曲张加重

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，黄褐斑

生殖系统和乳房疾病：阴茎疾病，包括对阴茎的局部反应（使用EluRyng的女性的男性伴侣），溢乳

一般疾病和管理场所条件：设备损坏（包括与阴道内使用的抗真菌药，抗生素和润滑剂产品同时使用）

伤害，中毒和手术并发症：阴道损伤（包括相关的疼痛，不适和出血）与环断裂相关

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

7.1其他药物对CHC的影响

降低CHC血浆浓度并可能降低CHC有效性的物质

诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低CHC的血浆浓度，并可能降低CHC的效力或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括：苯妥英，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯，利福布汀，鲁非酰胺，阿瑞匹坦和含有圣约翰草的产品。 CHC与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。

建议女性在将酶诱导剂与EluRyng一起使用时，使用替代性的非激素避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后28天继续备份非激素避孕方法，以确保避孕的可靠性。

注意：EluRyng可能会干扰某些女性隔离方法（例如隔膜或女性避孕套）的正确放置和位置。不建议将这些方法作为使用EluRyng的备用方法[请参阅剂量和用法（2.5） ] 。

在抗生素治疗的10天中，口服阿莫西林或强力霉素以标准剂量同时给药不会影响依托孕酮和乙炔雌二醇的血清浓度。尚未评估其他抗生素对依托孕烯或乙炔雌二醇浓度的影响。

物质增加血浆中CHC的浓度

阿托伐他汀与某些含有乙炔雌二醇的CHC共同给药可使乙炔雌二醇的AUC值增加约20-25％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆乙炔雌二醇的浓度。并用强效或中效CYP3A4抑制剂，例如伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，葡萄柚汁或酮康唑，可能会增加血浆雌激素和/或孕激素的浓度。阴道硝酸咪康唑和EluRyng的共同给药可将依托孕酮和炔雌醇的血清浓度提高40％ [见临床药理学（12.3） ] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂

在与HIV蛋白酶抑制剂共同给药的某些情况下（例如，奈非那韦，利托那韦，达那那韦/利托那韦，（fos）amprenavir /利托那韦，洛匹那韦/利托那韦，与雌激素和/或孕激素的血浆浓度发生了显着变化。 ，并增加Tipranavir / ritonavir]或增加[例如，indinavir和atazanavir / ritonavir]）/ HCV蛋白酶抑制剂（减少[例如，boceprevir和telaprevir]）或与非核苷逆转录酶抑制剂（减少[例如，efavirenz，nevirapine]或增加[例如，etravirine]）。在某些情况下，这些变化可能与临床相关。

7.2 CHC对其他药物的影响

含有乙炔雌二醇的CHC可能抑制其他化合物（例如环孢素，泼尼松龙，茶碱，替扎尼定和伏立康唑）的代谢并增加其血浆浓度。 CHCs可以降低对乙酰氨基酚，氯纤维酸，吗啡，水杨酸和替马西m的血浆浓度。已显示拉莫三嗪的血浆浓度显着降低，这可能是由于拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的诱导。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用CHC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

7.3与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将EluRyng与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不使用dasabuvir并用，因为它们可能导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

7.4干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

EluRyng在怀孕期间是禁忌的，因为已经怀孕的妇女无需进行怀孕预防。流行病学研究和荟萃分析未显示孕妇在怀孕前或怀孕初期接触低剂量CHC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。在妊娠大鼠和家兔中，在器官发生期间给予依托孕酮的剂量约为每日预期人类阴道剂量（约0.002 mg / kg /天）的300倍，未观察到不利的发育结果。

在去甲孕烯醇/乙炔雌二醇剂量分别为预期的每日阴道人剂量（〜0.002地索孕烯醇）的至少2/5倍的器官发生过程中，并用去氧孕烯/乙炔雌二醇的联合用药在怀孕的大鼠和兔子中均未观察到不良的发育结果。 /0.00025乙炔雌二醇mg / kg /天）。

如果确认怀孕，请停止使用EluRyng。

数据

动物资料

在大鼠和兔子中，其剂量高达预期剂量的300倍，依托孕烯既没有胚胎毒性，也没有致畸性。将母体毒性剂量的去氧孕烯/乙炔雌二醇共同给药给怀孕的大鼠，其胚胎致死率和肋状肋骨的去死雌激素/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的40/130倍（0.002去氧孕烯/0.00025炔雌醇）雌二醇mg / kg /天）。当该组合以分别为预期阴道人剂量的4/13倍的去氧孕烯/炔雌醇的剂量施用于妊娠大鼠时，未观察到不利的胚胎胎儿影响。当给怀孕的兔子服用去氧孕烯/乙炔雌二醇时，观察到的去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量分别是预期的人类阴道用量的3/10倍，植入前的损失。当以去氧孕烯/乙炔雌二醇的剂量给预期的阴道人剂量的2/5倍对怀孕的兔子给药时，未观察到不利的胚胎胎儿影响。

8.2哺乳

风险摘要

少量避孕类固醇和/或代谢产物（包括依托孕烯和乙炔雌二醇）被转移到人乳中。在通过母乳接触CHC的母乳喂养婴儿中，未观察到有害影响。 CHC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生； however, it can occur at any time in some women.

When possible, advise the nursing mother to use non-estrogen-containing contraception until she has completely weaned her child. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for EluRyng and any potential adverse effects on the breastfed child from EluRyng or from the underlying maternal condition.

8.4小儿使用

Safety and efficacy of EluRyng have been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older.未指示初潮前使用本产品。

8.5老年用途

EluRyng has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

8.6 Hepatic Impairment

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of EluRyng has not been studied.肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。 Acute or chronic disturbances of liver function may necessitate the discontinuation of CHC use until markers of liver function return to normal [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.3) ].

8.7 Renal Impairment

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of EluRyng has not been studied.

过量

There have been no reports of serious ill effects from overdose of CHCs. Overdosage may cause withdrawal bleeding in females and nausea. If the ring breaks, it does not release a higher dose of hormones. In case of suspected overdose, all EluRyng rings should be removed and symptomatic treatment given.

EluRyng Vaginal Ring Description

EluRyng (etonogestrel and ethinyl estradiol vaginal ring) is a non-biodegradable, flexible, transparent to translucent , colorless to almost colorless, combination contraceptive vaginal ring containing two active components, a progestin, etonogestrel (13-ethyl-17-hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one) and an estrogen, ethinyl estradiol, USP (19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol). When placed in the vagina, each ring releases on average 0.120 mg/day of etonogestrel and 0.015 mg/day of ethinyl estradiol, USP over a three-week period of use. EluRyng is made of ethylene vinylacetate copolymers (28% and 9% vinylacetate) and magnesium stearate and contains 11.7 mg etonogestrel and 2.7 mg ethinyl estradiol, USP. EluRyng is not made with natural rubber latex. EluRyng has an outer diameter of 54 mm and a cross-sectional diameter of 4 mm. The molecular weights for etonogestrel and ethinyl estradiol, USP are 324.5 and 296.40, respectively.

The structural formulas are as follows:

EluRyng Vaginal Ring - Clinical Pharmacology

12.1行动机制

Combination hormonal contraceptives act by suppression of gonadotropins. Although the primary effect of this action is inhibition of ovulation, other alterations include changes in the cervical mucus (which increase the difficulty of sperm entry into the uterus) and the endometrium (which reduce the likelihood of implantation).

12.3药代动力学

吸收性

Etonogestrel: Etonogestrel released by EluRyng is rapidly absorbed. The bioavailability of etonogestrel after vaginal administration is approximately 100%. The serum etonogestrel and ethinyl estradiol concentrations observed during three weeks of EluRyng use are summarized in Table 2.

Ethinyl estradiol: Ethinyl estradiol released by EluRyng is rapidly absorbed. The bioavailability of ethinyl estradiol after vaginal administration is approximately 56%, which is comparable to that with oral administration of ethinyl estradiol. The serum ethinyl estradiol concentrations observed during three weeks of EluRyng use are summarized in Table 2.

Table 2: Mean (SD) Serum Etonogestrel and Ethinyl Estradiol Concentrations (n=16)

The pharmacokinetic profile of etonogestrel and ethinyl estradiol during use of EluRyng is shown in Figure 2.

Figure 2: Mean Serum Concentration-Time Profile of Etonogestrel and Ethinyl Estradiol during Three Weeks of EluRyng Use

The pharmacokinetic parameters of etonogestrel and ethinyl estradiol were determined during one cycle of EluRyng use in 16 healthy female subjects and are summarized in Table 3.

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters of EluRyng (n=16)

C max - maximum serum drug concentration

T max - time at which maximum serum drug concentration occurs

t 1/2 - elimination half-life, calculated by 0.693/K elim

CL - apparent clearance

Prolonged use of EluRyng: The mean serum etonogestrel concentration at the end of the fourth week of continuous use of EluRyng was 1272 ± 311 pg/mL compared to a mean concentration range of 1578 ± 408 to 1374 ± 328 pg/mL at the end of weeks one to three. The mean serum ethinyl estradiol concentration at the end of the fourth week of continuous use of EluRyng was 16.8 ± 4.6 pg/mL compared to a mean concentration range of 19.1 ± 4.5 to 17.6 ± 4.3 pg/mL at the end of weeks one to three.

分配

Etonogestrel: Etonogestrel is approximately 32% bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and approximately 66% bound to albumin in blood.

Ethinyl estradiol: Ethinyl estradiol is highly but not specifically bound to serum albumin (98.5%) and induces an increase in the serum concentrations of SHBG.

代谢

In vitro data shows that both etonogestrel and ethinyl estradiol are metabolized in liver microsomes by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme. Ethinyl estradiol is primarily metabolized by aromatic hydroxylation, but a wide variety of hydroxylated and methylated metabolites are formed. These are present as free metabolites and as sulfate and glucuronide conjugates. The hydroxylated ethinyl estradiol metabolites have weak estrogenic activity. The biological activity of etonogestrel metabolites is unknown.

排泄

Etonogestrel and ethinyl estradiol are primarily eliminated in urine, bile and feces.

药物相互作用

[See also Drug Interactions (7) .]

The drug interactions of EluRyng were evaluated in several studies.

A single-dose vaginal administration of an oil-based 1200-mg miconazole nitrate capsule increased the serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol by approximately 17% and 16%, respectively. Following multiple doses of 200 mg miconazole nitrate by vaginal suppository or vaginal cream, the mean serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol increased by up to 40%.

A single-dose vaginal administration of 100-mg water-based nonoxynol-9 spermicide gel did not affect the serum concentrations of etonogestrel or ethinyl estradiol.

The serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol were not affected by concomitant administration of oral amoxicillin or doxycycline in standard dosages during 10 days of antibiotic treatment.

Tampon Use

The use of tampons had no effect on serum concentrations of etonogestrel and ethinyl estradiol during use of etonogestrel and ethinyl estradiol vaginal ring [see Dosage and Administration (2.5) ] .

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a 24-month carcinogenicity study in rats with subdermal implants releasing 10 and 20 mcg etonogestrel per day, (approximately 0.3 and 0.6 times the systemic steady-state exposure of women using EluRyng), no drug-related carcinogenic potential was observed.

诱变

Etonogestrel was not genotoxic in the in vitro Ames/Salmonella reverse mutation assay, the chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells or in the in vivo mouse micronucleus test.

生育能力受损

A fertility study was conducted with etonogestrel in rats at approximately 600 times the anticipated daily vaginal human dose (~0.002 mg/kg/day). Treatment did not have any adverse effect on resulting litter parameters after cessation of treatment supporting the return to fertility after suppression with etonogestrel.

临床研究

In three large one-year clinical trials enrolling 2,834 women aged 18 to 40 years, in North America, Europe, Brazil, and Chile, the racial distribution was 93% Caucasian, 5.0% Black, 0.8% Asian, and 1.2% Other. Women with BMI ≥ 30 kg/m 2 were excluded from these studies.

Based on pooled data from the three trials, 2,356 women aged < 35 years completed 23,515 evaluable cycles of EluRyng use (cycles in which no back-up contraception was used). The pooled pregnancy rate (Pearl Index) was 1.28 (95% CI [0.8, 1.9]) per 100 women-years of EluRyng use. In the US study, the Pearl Index was 2.02 (95% CI [1.1, 3.4]) per 100 women-years of EluRyng use.

Study data indicate the return of ovulation and spontaneous menstrual cycles in most women within a month after discontinuation of EluRyng use.

参考资料

1. Dinger, J et. al., Cardiovascular risk associated with the use of an etonogestrel-containing vaginal ring. Obstetrics & Gynecology 2013; 122(4): 800-808.
2. Sidney, S. et. al., Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception 2013; 87: 93-100.
3. Combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of cardiovascular endpoints. Sidney, S. (primary author) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, accessed 23-Aug-2013.

供应/存储和处理方式

Each EluRyng (etonogestrel and ethinyl estradiol vaginal ring) is individually packaged in a reclosable aluminum laminate pouch consisting of four layers, from outside to inside: polyester, LDPE-EAA coex (low density polyethylene/ethylene acryclic acid copolymer coextrudate laminate), aluminum foil, and EAA-LLDPE coex (ethylene acryclic acid copolymer/ low low density polyethylene coextrudate laminate). The ring should be replaced in this reclosable pouch after use and discarded in a waste receptacle out of the reach of children and pets. It should not be flushed down the toilet.

Carton of 3pouches NDC 65162-469-35

16.1 Storage

Prior to dispensing to the user, store refrigerated 2° to 8°C (36° to 46°F). After dispensing to the user, EluRyng can be stored for up to 4 months at 20° to 25°C (68° to 77°F); excursions permitted between 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Avoid storing EluRyng in direct sunlight or at temperatures above 30°C (86°F).

For the Dispenser: When EluRyng is dispensed to the user, place an expiration date on the label. The date should not exceed either 4 months from the date of dispensing or the expiration date, whichever comes first.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Counsel patients regarding the following:

Increased risk of cardiovascular events

• Advise patients that cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events from use of EluRyng, and women who are over 35 years old and smoke should not use EluRyng [see Boxed Warning ] .
• Inform patients that the increased risk of VTE compared to non-users of CHCs is greatest after initially starting a CHC or restarting (following a 4-week or greater CHC-free interval) the same or a differen