甲磺酸依那替尼

介绍

抗肿瘤药；异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的有效和选择性抑制剂。 ^{1 9}

甲磺酸依那替尼的用途

急性髓性白血病（AML）

用于治疗IDH2突变为^{1 2}的复发性或难治性AML（由FDA指定为这种用途的孤儿药）。 ⁴

FDA批准的诊断测试（例如，雅培RealTi M E在开始治疗之前，需要先确认IDH2突变的存在。 ^1个

甲磺酸依那替尼剂量和用法

一般

• 在开始治疗之前，请确认存在IDH2突变（外周血或骨髓）。 ^1个

• 在开始治疗之前以及至少在治疗的最初3个月中至少每2周监测CBC计数和血液化学。 ¹及时处理实验室异常。 ¹ （请参阅剂量下毒性的剂量修改。）

限制发行计划

• 仅通过指定的专业药房和分销商获得依那西尼。 ³

• 咨询Idhifa网站（https://idhifapro.com/）了解特定的订购和可用性信息。 ³

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ¹每天大约在同一时间服用。 ^1个

用水吞下整片药片；不咀嚼，压碎或分裂。 ^1个

剂量

可用甲磺酸依那尼布;依那西尼表示的剂量。 ^1个

大人

反洗钱

口服

每天一次100毫克。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ¹大多数患者在开始使用依西替尼后的6个月内获得最佳疗效；因此，请继续治疗≥6个月，以便有足够的反应时间。 ^1个

在没有感染的情况下出现白细胞增多症（WBC计数> 30,000 / mm ³ ）的患者，按照标准做法开始羟基脲治疗。 ¹如果白细胞增多症持续存在，可能需要暂时中断依那尼布治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

毒性剂量调整

辨证

如果进行了全身性皮质类固醇治疗，如果发生了严重的需要呼吸支持的肺部症状（例如，插管，辅助呼吸）和/或肾功能不全持续超过48小时，则应停用依那替尼直至毒性提高至2级或更低。 ^1个

白细胞增多症

如果尽管进行了羟基脲治疗，但白细胞增多症仍持续存在，则应停用依那西尼。 ¹当白细胞计数减少至<30,000 / mm ^3时，以相同剂量（每天100 mg）恢复治疗。 ¹ （请参阅“剂量下的AML”。）

肝毒性

如果≥2周的血清胆红素浓度>正常值上限的3倍（在没有ALT / AST浓度升高或其他肝病的情况下），则以每天减少50 mg的剂量继续治疗。 ¹当血清胆红素浓度提高到ULN的2倍以下时，将剂量重新提高至每天100 mg。 ¹ （请参阅“小心肝功能”。）

肿瘤溶解综合征

如果发生3级或更高级别的肿瘤溶解综合征，请停用依那西尼。 ¹当肿瘤溶解综合征改善至2级或以下时，以每天减少50 mg的剂量恢复依那西尼；当肿瘤溶解综合征改善至1级或以下时，可将剂量重新提高至每天100 mg。 ^1个

如果再次发生3级或更高级别的肿瘤溶解综合征，请停用依那替尼。 ^1个

其他毒性

如果发生3级或更高级别的不良反应，请停用依那西尼。 ¹当毒性提高至2级或更低时，以减少的每日50 mg剂量恢复依那西尼；当毒性提高至1级或以下时，可能会将剂量重新提高至每天100 mg。 ^1个

如果发生3级或更高级别的不良反应，请停用依那替尼。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（AST浓度超过ULN的总胆红素浓度不超过ULN或任何AST浓度的总胆红素浓度为ULN的1–1.5倍）：无需调整剂量。 ^{1 5} （请参见“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

eGFR≥30 mL /分钟：无需调整剂量。 ⁵ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

无需调整剂量。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

甲磺酸依那替尼的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

辨证

与IDH2抑制剂治疗相关的分化综合征（例如，依那尼布），其特征是急性呼吸窘迫（呼吸困难和/或缺氧），需要补充氧气的缺氧，肺部浸润，肾或肝功能不全，多器官功能障碍，发热，淋巴结病，骨痛，周围性伴或不伴有白细胞增多症的患者均可出现水肿，体重迅速增加以及胸膜或心包积液。 ^{1 7 12}发作：开始使用依那替尼后10天或最多5个月。 ¹大约一半的患者继续治疗而不会中断。 ⁷

骨髓原始细胞计数> 20％的患者以及以前接受过抗白血病治疗的患者风险增加。 ^{7 12}

如果没有明确的替代病因，应怀疑分化综合征。 ⁷如果出现表明该综合征的体征或症状，请开始静脉注射或口服皮质类固醇治疗（例如，每12小时口服地塞米松10 mg，直至症状消失，然后逐渐减少地塞米松剂量），并监测血液动力学参数，直至症状改善。 ^{1 7}如果发生糖皮质激素治疗，但需要呼吸支持的严重肺部症状（例如，插管，辅助呼吸）和/或肾功能不全持续超过48小时，请中断依那替尼治疗。 ^{1 7} （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

如果出现肺部和/或肾脏表现，建议在医院中严密监视。 ^1个

其他警告和注意事项

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；在动物中显示出致畸性，胚胎毒性和胎儿毒性。 ^1个

在开始依那西德治疗前确认妊娠状态。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹有生育能力的妇女以及与之有伴侣的男人在接受药物治疗期间以及停药后≥1个月应使用适当的避孕方法。 ¹ （请参阅相互作用下的特殊药物。）如果在怀孕期间使用或如果患者或其伴侣在治疗期间怀孕，请告知潜在的胎儿危害。 ^1个

肝功能

有时在治疗的最初一个月内，血清胆红素浓度会升高。 ¹抑制UGT1A1可能影响胆红素的代谢。 ¹ （请参阅药物相互作用。）通常与ALT和/或AST升高或其他严重的肝效应无关。 ¹可能需要暂时中断或永久停药。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

生育能力受损

动物研究表明，依那side可能会损害男性和女性的生育能力。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

在开始依那西德治疗前确认妊娠状态。 ^1个

哺乳期

尚不知道依那司尼是否分布在牛奶中。 ¹在治疗期间和停药后≥1个月停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效没有总体差异。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肝功能不全

在人群药代动力学分析中，轻度肝功能损害并未改变全身暴露。 ^{1 5} （请参阅“药代动力学”中的特殊人群。）但是，由于依那西尼主要由肝脏代谢，因此暴露量可能会增加。 ⁵

肾功能不全

没有在肾功能不全患者中进行正式的药代动力学研究。 ⁵

在人群药代动力学分析中，全身暴露并未因肾功能损害而改变。 ^{1 5} （请参阅药代动力学下的特殊人群。）

常见不良反应

复发或难治性AML：恶心， ¹腹泻， ¹食欲减退， ¹呕吐， ¹分化综合征， ¹消化不良， ¹非感染性白细胞增多症（可能以白细胞迅速上升）， ¹肿瘤溶解综合征， ¹高胆红素血症， ¹低钙血症， ¹低血钾症， ¹低磷血症。 ^1个

甲磺酸依那地尼的相互作用

Enasidenib被CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4以及UGT1A1、1A3、1A4、1A9、2B7和2B15代谢为活性AGI-16903代谢产物。 ^1个

Enasidenib抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4;也抑制UGT1A1。 ¹诱导CYP同工酶2B6和3A4。 ^1个

Enasidenib抑制P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），有机阴离子转运蛋白（OAT）1，有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1，OATP1B3和有机阳离子转运蛋白（OCT）2；不抑制多药耐药蛋白2（MRP2）或OAT3。 ^1个

Enasidenib不是P-gp，BCRP，MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3或OCT2的底物。 ^1个

AGI-16903被CYP同工酶1A2、2C19和3A4以及UGT1A1、1A3和1A9代谢。 ^1个

AGI-16903抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6。 ^1个

AGI-16903抑制BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1和OCT2；不会抑制P-gp，MRP2或OATP1B3。 ^1个

AGI-16903是P-gp和BCRP的底物。 ¹不是MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3或OCT2的底物。 ^1个

特殊药物

甲磺酸依那替尼药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对口服生物利用度为57％。 ^1个

AUC的剂量在每天50-450 mg依那西尼剂量范围内成正比。 ^1个

口服单剂量后，在4小时的中值达到峰值血浆浓度。 ^1个

每天服用时，平均全身蓄积率是原来的十倍。 ^1个

在29天内达到稳态浓度。 ^1个

餐饮

高脂餐使依那side的全身暴露量增加50％。 ⁵

特殊人群

在人群药代动力学分析中，轻度肝功能损害（总胆红素浓度不超过ULN，AST浓度超过ULN或总胆红素浓度是任何AST浓度的ULN的1-1.5倍）均未改变全身暴露。 ^{1 5}

在人群药代动力学分析中，肾功能损害并未改变全身暴露。 ^{1 5}

年龄（19-100岁），性别，种族，体重（39-136千克）或体表面积不影响药代动力学。 ^{1 5}

分配

程度

尚不知道依那sideb或其代谢产物是否分布在人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

依那替尼：98.5％。 ^1个

AGI-16903：96.6％。 ^1个

消除

代谢

Enasidenib：被CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4以及UGT1A1、1A3、1A4、1A9、2B7和2B15代谢为活性AGI-16903代谢产物。 ^1个

AGI-16903随后被CYP同工酶1A2、2C19和3A4以及UGT1A1、1A3和1A9代谢。 ^1个

淘汰路线

主要在粪便中消除（89％），在尿液中减少（11％），主要是作为代谢产物。 ^1个

半衰期

137小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25ºC（可能暴露于15–30ºC）。 ^1个

动作

• IDH2的有效和选择性抑制剂。 ^{1 9}

• 大约15–20％的AML病例携带IDH2突变。 ^{2 8}最常见的IDH2突变是IDH2的活性位点精氨酸残基R140Q（IDH2 R140Q）上的点突变；在活性位点精氨酸残基R172K（IDH2 R172K）上发生^{6 8 9 10 13}点突变的频率较低。 ^{8 10 13}

• IDH2突变导致α-酮戊二酸还原为合成代谢物2-羟基戊二酸，导致表观遗传失调，随后组蛋白和DNA超甲基化以及造血干细胞的分化停滞。 ^{2 5 10 11 12 13}

• 在体外，以比IDH2野生型酶低约40倍的浓度抑制具有R140Q，R172S和R172K突变的IDH2。 ^1个

• 在体外和携带表达IDH2突变的肿瘤异种移植物的小鼠中，2-羟基戊二酸水平降低并诱导了髓样细胞分化。 ^1个

• 表达IDH2突变的AML患者中2-羟基戊二酸水平降低，胚细胞计数减少和成熟髓样细胞百分比增加。 ^1个

给病人的建议

• 建议患者用一整杯水完整吞服依那西尼片，而不要咀嚼，压碎或分解片剂。 ^1个

• 建议患者在临床医生的指导下以及每天大约在同一时间服用依那尼布。 ¹如果错过了剂量，则必须在记住后的同一天立即给予错过的剂量。 ¹建议患者不要在同一天服用2剂，以弥补错过的剂量。 ^1个

• 发生分化综合征的风险。 ¹建议患者立即向临床医生报告分化综合征的可能症状（例如，发热，咳嗽，呼吸困难，骨痛，体重迅速增加，周围水肿）。 ^1个

• 发生肿瘤溶解综合征的风险。 ¹监测依恩替尼治疗期间血液化学和保持充足水分的重要性。 ^1个

• 腹泻，恶心，呕吐，食欲下降和口味改变的风险。 ¹如果发生这些不良反应，请联系临床医生。 ^1个

• 血清胆红素浓度升高的风险。 ¹如果发生黄疸，联系临床医生的重要性。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹必须向有生育能力的妇女和与该妇女成为伴侣的男人提供建议，使她们在服药期间以及停药后≥1个月内应采取适当的避孕方法。 ¹告知患者依那sideb和联合激素避孕药之间可能发生药代动力学相互作用的重要性。 ¹如果患者或其伴侣已怀孕或认为自己可能怀孕，则告知患者临床医生的重要性。 ¹如果怀孕，请告知患者胎儿的潜在危险。 ^1个

• 建议妇女在治疗期间和停药后≥1个月停止护理。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药（例如，激素组合避孕药），饮食或草药补品以及任何伴随疾病的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

甲磺酸依那替尼只能通过精选的专业经销商获得。 ³ （请参阅“剂量和管理中的限制分发：常规”。）

对于消费者

适用于enasidenib：口服片剂

需要立即就医的副作用

依那糖胺及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用依那西尼时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 搅动
• 嘴唇，指甲或皮肤发蓝
• 骨痛
• 胸痛
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 咳嗽有时会产生粉红色泡沫状的痰
• 意识或反应能力下降
• 尿量减少
• 萧条
• 呼吸困难或困扰
• 困难，快速，嘈杂的呼吸
• 头晕
• 眼痛
• 晕倒
• 快速的心跳
• 发热
• 普遍的不适感
• 头痛
• 敌意
• 出汗增加
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 易怒
• 头昏眼花
• 意识丧失
• 肌肉或关节痛
• 肌肉抽搐
• 恶心
• 皮肤苍白
• 体重快速增加
• 快速，浅呼吸
• 癫痫发作
• 严重嗜睡
• 咽喉痛
• 脖子，腹股沟或腋下区域肿胀
• 手臂，脚或小腿肿胀
• 脸，脚踝或手肿胀
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 皮肤或眼睛发黄

不需要立即就医的副作用

依那尼布可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 口味变化
• 食欲下降
• 腹泻
• 味觉丧失
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于enasidenib：口服片剂

一般

任何级别的最常见（30％或更多）不良反应是胆红素升高，钙和钾水平降低，恶心，腹泻，呕吐和食欲下降。 ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：总胆红素增加（81％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：钙减少（74％），钾减少（41％），食欲下降（34％），磷减少（27％）

常见（1％至10％）：肿瘤溶解综合征，体重减轻^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更高）：恶心（50％），腹泻（43％），呕吐（34％）

常见（1％至10％）：腹痛^[Ref]

血液学

非常常见（10％或更多）：分化综合征（14％），非感染性白细胞增多（12％） ^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：味觉障碍（12％） ^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：皮疹^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿酸增加^[参考]

其他

常见（1％至10％）：发热，周围水肿^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾功能不全^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸衰竭，呼吸困难，缺氧，肺水肿，急性呼吸窘迫综合征^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人急性粒细胞白血病的常用剂量

每天一次，含或不含食物100毫克

治疗时间：
-治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
-对于没有疾病进展或毒性不可接受的患者，治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应。

评论：根据FDA批准的测试（http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics）检测到的血液或骨髓中存在异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）突变，选择患者。

使用：治疗具有IDH2突变的复发性或难治性急性髓细胞性白血病（AML）。

肾脏剂量调整

数据不可用。

肝剂量调整

数据不可用。

治疗期间的肝毒性：
胆红素升高超过正常上限（ULN）的3倍，持续2周或更长时间（无转氨酶升高或其他肝病） ：
-减少剂量至50毫克/天。
-如果胆红素升高降至小于2倍正常值上限，则以100毫克/天的剂量恢复治疗。

剂量调整

管理毒性：
辨证：
-如果怀疑存在分化综合症，则应使用全身性皮质类固醇激素并开始血液动力学监测。
-皮质类固醇开始后，如果严重的肺部症状需要插管或呼吸机支持和/或肾功能不全持续超过48小时，则应中断治疗。
-当体征/症状改善至2级或更低时，恢复治疗。

非感染性白细胞增多症[白细胞（WBC）计数大于30 x 10（9）/ L] ：
-按照标准的机构惯例，启动羟基脲。
-如果羟基脲不能改善白细胞增多，则中断enasidenib，然后当WBC小于30 x 10（9）/ L时，以100 mg每天恢复enasidenib。

其他与治疗有关的3级或更高毒性（例如，肿瘤溶解综合征） ：
-中断治疗直至毒性降至2级或更低。
-以每天50 mg的剂量恢复治疗；如果毒性降至1级或更低，则可能增加至100毫克/天。
-如果再次出现3级或更高毒性，则停止治疗。

预防措施

美国盒装警告：使用这种药物治疗的患者会出现分化综合症的症状，如果不治疗可能会致命。症状可能包括发烧，呼吸困难，急性呼吸窘迫，肺部浸润，胸膜或心包积液，体重迅速增加或周围水肿，淋巴结肿大，骨痛以及肝，肾或多器官功能障碍。如果怀疑存在分化综合症，则开始糖皮质激素治疗并监测血流动力学直至症状消失。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用。