Venclexta

Venclexta的适应症和用法

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

Venclexta被指定用于治疗患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的成年患者。

急性髓性白血病

Venclexta被指定与阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷合用，用于治疗75岁或75岁以上成人或患有合并症而不能使用强化诱导化疗的成人的新诊断的急性髓细胞性白血病（AML）。

Venclexta剂量和给药

重要安全信息

评估患者特定因素的肿瘤溶解综合征（TLS）风险水平，并在首次服用Venclexta之前为患者提供预防性水合作用和抗高尿酸药物治疗，以降低TLS的风险[请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的推荐剂量

Venclexta的剂量从5周开始增加。设计为期5周的加药时间表旨在逐步减轻肿瘤负担（散装）并降低TLS的风险。

Venclexta 5周剂量递增时间表

如表1所示，按照5周的逐步用药时间表，将Venclexta每天口服一次，建议剂量为400 mg。

CLL / SLL入门包根据启动时间表提供Venclexta的前4周。使用装在瓶子中的100毫克片剂可以达到400毫克的剂量[请参阅如何提供/存储和处置（ 16 ）] 。

与奥比妥单抗合用

在第1个周期的第1天开始以100 mg的obinutuzumab给药，然后在第1个周期的第2天以900 mg的剂量开始给药。在第1个周期的第8天和第15天以及每个随后的28天周期的第1天，给药1000 mg，共6个周期。有关其他剂量信息，请参阅obinutuzumab处方信息。

在第1天的第22天，根据5周的加药时间表启动Venclexta（请参阅表1 ）。在第2天第28天完成加速阶段后，从第3天第1天到第12天最后一天，每天口服一次Venclexta，剂量为400 mg。

与利妥昔单抗联合

在患者完成Venclexta的5周加药计划后（见表1 ），并以400 mg的建议剂量口服Venclexta，开始每天7天，开始利妥昔单抗给药。在每个28天周期的第1天，分别进行6个周期的利妥昔单抗治疗，第1周期静脉注射375 mg / m 2 ，第2-6周期静脉注射500 mg / m 2 。从利妥昔单抗的第1周期第1天起，每天24个月继续口服Venclexta 400 mg，持续24个月。

有关其他剂量信息，请参阅利妥昔单抗处方信息。

单一疗法

Venclexta的推荐剂量是在完成为期5周的加药时间表后每天一次，每次400 mg（请参阅表1 ）。继续服用Venclexta，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

急性髓性白血病的推荐剂量

Venclexta的推荐剂量和剂量增加取决于联合用药。遵循给药时间表，包括3天或4天剂量增加，如表2所示。在第1个周期的第1天开始Venclexta管理，并结合：

• 在每个28天周期的第1-7天，每天静脉内或皮下注射阿扎胞苷75 mg / m 2 ；要么
• 在每个28天周期的第1-5天，每日一次地卡他滨20 mg / m 2静脉滴注；要么
• 在每个28天周期的第1-10天，每天皮下注射一次阿糖胞苷20 mg / m 2 。

继续Venclexta，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷合用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

有关其他剂量信息，请参阅临床研究（ 14.2 ）和有关阿扎胞苷，地西他滨或阿糖胞苷的处方信息。

肿瘤溶解综合征的风险评估和预防

经Venclexta治疗的患者可能会发生肿瘤溶解综合征。有关管理的特定详细信息，请参阅下面的相应部分。评估患者特定因素的肿瘤溶解综合征（TLS）风险水平，并在首次服用Venclexta之前为患者提供预防性水合作用和抗高尿酸药，以降低TLS风险。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

Venclexta可能导致肿瘤迅速减少，因此在最初的5周加速阶段中会产生TLS风险。与TLS相一致的血液化学变化需要及时处理，最早可在首次服用Venclexta后6至8小时内发生，并且每次剂量增加时都会发生。

TLS的风险是基于多种因素的连续性，包括肿瘤负担和合并症。肾功能降低（肌酐清除率[CLcr] <80 mL / min）进一步增加了风险。在开始使用Venclexta治疗之前，对所有患者进行肿瘤负荷评估，包括放射线评估（例如CT扫描），评估血液化学（钾，尿酸，磷，钙和肌酐），并纠正先前存在的异常。随着肿瘤负担的减少，风险可能降低[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.6）] 。

下表3根据临床试验数据确定的肿瘤负荷，描述了Venclexta治疗期间建议的TLS预防和监测。在最终确定预防措施和监测时间表之前，请考虑所有患者合并症。

急性髓性白血病

• 在开始Venclexta之前，所有患者的白细胞计数应小于25×10 9 / L。治疗前可能需要进行细胞还原。
• 在首次服用Venclexta之前，应为所有患者提供预防措施，包括适当的水合作用和抗高尿酸药物，并在逐步增加阶段继续使用。
• 在开始使用Venclexta治疗之前，评估血液化学成分（钾，尿酸，磷，钙和肌酐）并纠正先前存在的异常。
• 服药前，每次增加剂量后6至8小时以及在达到最终剂量后24小时，监测血液化学成分中的TLS。
• 对于存在TLS危险因素的患者（例如，循环母细胞，白血病累及骨髓的高负担，治疗前乳酸脱氢酶（LDH）水平升高或肾功能下降），请考虑采取其他措施，包括增加实验室监测和减少Venclexta起始剂量。

不良反应的剂量调整

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

表4提供了Venclexta用于不良反应的推荐剂量修改，表5提供了Venclexta用于不良反应的推荐剂量降低。

对于在启动阶段的前5周内剂量中断大于1周或在完成启动阶段后大于2周的剂量中断的患者，请重新评估TLS的风险，以确定是否以降低的剂量重新开始是必要的（例如，所有或剂量斜坡上升时间表的一些水平）[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.4 ）]。

急性髓性白血病

通过减少血细胞减少症经常监测血球计数。血细胞减少的剂量改变和中断取决于缓解状态。表6提供了Venclexta用于不良反应的剂量修饰。

药物相互作用的剂量修改

强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂

表7描述了在启动阶段，启动阶段或启动阶段与强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂[见药物相互作用（ 7.1 ）]并用时的Venclexta禁忌症或剂量调整。

停用抑制剂后2至3天恢复在同时使用强效或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂之前使用的Venclexta剂量[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

严重肝功能不全患者的剂量调整

对于严重肝功能不全的患者，将Venclexta每日一次剂量降低50％（Child-Pugh C）；更加密切地监测这些患者的不良反应[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ）”） 。

行政

指导患者以下内容：

• 随餐和饮水服用Venclexta。
• 每天大约在同一时间服用Venclexta。
• 吞服Venclexta片整片。吞咽前请勿咀嚼，压碎或弄碎片剂。

如果患者在通常服用后的8小时内未服用Venclexta，请指示患者尽快服用错过的剂量并恢复正常的每日给药计划。如果患者错过了超过8小时的剂量，请指示患者不要服用错过的剂量，并在第二天恢复常规的给药时间表。

如果患者在服药后呕吐，请指示患者当天不要再服用其他剂量，而应在通常时间服用下一剂。

剂型和优势

禁忌症

在CLL / SLL患者中，Venclexta与强效CYP3A抑制剂同时使用是CLL / SLL患者的禁忌症，因为它可能增加肿瘤溶解综合征的风险[见剂量和给药方法（ 2.6 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] ] 。

警告和注意事项

肿瘤溶解综合征

接受Venclexta治疗的高肿瘤负担患者已经发生了肿瘤溶解综合征（TLS），包括致命事件和需要透析的肾衰竭[见不良反应（ 6.1 ）] 。

对于遵循当前5周加药时间表以及TLS预防和监测措施的CLL患者，在Venclexta CLL单药试验中，TLS发生率为2％。 TLS的发生率与Venclexta联合obinutuzumab或rituximab保持一致。在CLL / SLL患者中，随着2至3周剂量的增加和较高的起始剂量，TLS发生率为13％，包括死亡和肾衰竭[见不良反应（ 6.1 ）] 。

遵循当前3天递增给药方案以及TLS预防和监测措施的AML患者，接受Venclexta联合阿扎胞苷（VIALE-A）的患者TLS发生率为1.1％。遵循4天加药时间表和TLS预防和监测措施的AML患者，TLS发生率为5.6％，包括接受Venclexta联合低剂量阿糖胞苷（VIALE）的患者的死亡和肾衰竭-C） [参见不良反应（ 6.1 ）] 。

Venclexta可以引起肿瘤的快速减少，因此在启动阶段和启动阶段会出现TLS风险。与TLS相一致的血液化学变化需要及时处理，最早可在首次服用Venclexta后6至8小时内发生，并且每次剂量增加时都会发生。

TLS的风险是基于多种因素的连续性，包括肿瘤负担和合并症。肾功能下降进一步增加了风险。评估患者的风险并为TLS提供适当的预防措施，包括水合作用和抗高尿酸药。监测血液化学成分并及时处理异常。必要时中断给药。聘请更多的密集措施（静脉补液，频繁的监测，住院）作为整体风险的增加[见剂量和给药方法（ 2.1 ， 2.2 ， 2.3 ， 2.4 ）和特殊人群中使用（ 8.6 ）]。

Venclexta与P-gp抑制剂或强或中度CYP3A抑制剂同时使用会增加venetoclax暴露，这可能会增加Venclexta起始和启动阶段的TLS风险。对于CLL / SLL患者，禁忌Venclexta与强CYP3A抑制剂在开始时和5周上升阶段同时给药[见禁忌症（ 4 ）] 。对于AML患者，在开始时以及在3天或4天的增加阶段与强效CYP3A抑制剂合用时，减低Venclexta的剂量。对于CLL / SLL或AML患者，与中度CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂共同给药时应减少Venclexta的剂量[见剂量和给药方法（ 2.6 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。

中性粒细胞减少

在CLL患者中，联合使用Venclexta和单药治疗时，有63％至64％的患者发生3或4级中性粒细胞减少，而有31％至33％的患者出现4级中性粒细胞减少。发热性中性粒细胞减少症发生在4％至6％的患者中[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在AML患者中，接受Venclexta与阿扎胞苷，地西他滨或小剂量阿糖胞苷合用的患者中，中性粒细胞计数的恶化在95％至100％中。中性粒细胞减少症可在随后的周期中复发。

在整个治疗期间监控全血细胞计数。对于严重中性粒细胞减少症的Venclexta的中断和剂量恢复，请参见表4中的CLL和表6中的AML [请参见剂量和用法（ 2.5 ）] 。考虑支持措施，包括抗菌药物和生长因子（例如，G-CSF）。

传染病

经Venclexta治疗的患者已发生致命性和严重的感染，例如肺炎和败血症[见不良反应（ 6.1 ）] 。

监测患者感染的体征和症状并及时治疗。暂不接受Venclexta进行3级和4级感染，直到解决。有关恢复剂量，请参见表4中的CLL和表6中的AML [请参见剂量和用法（ 2.5 ）] 。

免疫接种

在用Venclexta治疗之前，期间或之后，不要给予减毒活疫苗，直到B细胞恢复。还没有研究在Venclexta治疗期间或之后用减毒活疫苗免疫的安全性和有效性。劝告患者接种疫苗可能无效。

胚胎-胎儿毒性

根据动物中的发现及其作用机理，对孕妇服用Venclexta可能会引起胚胎胎儿伤害。在对小鼠进行的胚胎-胎儿研究中，以每天400 mg的剂量与孕妇体内观察到的剂量相同的暴露量对怀孕的动物给药，导致植入后损失并减少胎儿体重。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的提醒女Venclexta治疗过程中使用有效的避孕和最后一次给药后至少30天[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

将Venclexta加入Bortezomib和Dexamethasone中可增加多发性骨髓瘤患者的死亡率

在一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的随机试验（BELLINI； NCT02755597）中，在硼替佐米加地塞米松中添加Venclexta（未指示使用Venclexta）会导致死亡率增加。在对照临床试验之外，不建议将Venclexta与硼替佐米联合地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 肿瘤溶解综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能与另一种药物的临床试验发生率直接进行比较，也可能无法反映出在实践中观察到的发生率。

在CLL / SLL中，安全人群反映了M13-982，M14-032和M12-175的患者接受Venclexta作为单药治疗，以及CLL14和MURANO的患者与obinutuzumab或利妥昔单抗联合使用。在该CLL / SLL安全人群中，对Venclexta的最常见不良反应（≥20％）是中性粒细胞减少，血小板减少症，贫血，腹泻，恶心，上呼吸道感染，咳嗽，肌肉骨骼疼痛，疲劳和浮肿。

在AML中，安全人群反映了M14-358，VIALE-A和VIALE-C中患者与Vencitxta联合地西他滨，阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷的接触。在这一安全人群中，最常见的不良反应（任何试验中≥30％）是恶心，腹泻，血小板减少症，便秘，中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，疲劳，呕吐，水肿，发热，肺炎，呼吸困难，出血，贫血，皮疹，腹痛，败血症，肌肉骨骼疼痛，头晕，咳嗽，口咽痛和低血压。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

Venclexta与Obinutuzumab组合

在CLL14中评估了Venclexta与obinutuzumab（VEN + G）（N = 212）联合obinutuzumab与苯丁酸氮芥（GClb）（N = 214）的安全性，这项随机，开放标签，主动控制的临床试验先前未经治疗的CLL [请参见临床研究（ 14.1 ）] 。随机分配给VEN + G组的患者接受Venclexta和obinutuzumab联合治疗六个周期，然后以Venclexta作为单药治疗另外六个周期。患者在第1个周期的第22天开始进行Venclexta的5周首次剂量增加，一旦完成，每天一次口服Venclexta 400 mg，共12个周期。该试验要求总累积疾病评分量表（CIRS）> 6或CLcr <70 mL / min，肝转氨酶和总胆红素≤正常值上限的2倍，并排除CIRS排除任何单个器官/系统损伤评分4的患者眼睛，耳朵，鼻子和喉咙器官系统。 VEN + G组中Venclexta的中位暴露时间为10.5个月（范围：0至13.5个月），obinutuzumab的中位周期数为6。

据报道，VEN + G组中有49％的患者出现严重不良反应，最常见的原因是发热性中性粒细胞减少和肺炎（各占5％）。在没有疾病进展的情况下发生的致命不良反应，在最近一次研究治疗后的28天内发作，在2％（4/212）的患者中发生，最常见的是感染。

在VEN + G组中，不良反应导致16％的患者停止治疗，减少21％的剂量和74％的剂量中断。中性粒细胞减少症导致41％患者的Venclexta剂量中断，13％减少和2％停药。

表9列出了CLL14中鉴定出的不良反应。

以下列出了在接受VEN + G治疗的患者中，<10％的其他临床上重要的不良反应（所有级别）：

血液和淋巴系统异常：发热性中性粒细胞减少症（6％）

感染和感染（均包括多个不良反应）：肺炎（9％），尿路感染（6％），败血症（4％）

代谢与营养失调：肿瘤溶解综合征（1％）

VEN + G完成后使用Venclexta单药治疗期间，≥10％的患者发生的不良反应为中性粒细胞减少（26％）。在≥2％的患者中发生的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症（23％）和贫血（2％）。

表10列出了实验室异常CLL14。

在接受VEN + G治疗的患者中≥2％发生的4级实验室异常包括中性粒细胞减少症（32％），白细胞减少症和淋巴细胞减少症（10％），血小板减少症（8％），低钙血症（8％），高尿酸血症（7％），血肌酐升高（3％），高钙血症（3％）和低钾血症（2％）。

Venclexta与利妥昔单抗联合

在MURANO中评估了Venclexta与利妥昔单抗（VEN + R）（N = 194）联合苯达莫司汀与利妥昔单抗（B + R）（N = 188）的安全性[见临床研究（ 14.1 ）] 。随机分组接受VEN + R的患者完成了计划的加量治疗（5周），并每天一次接受400毫克Venclexta联合利妥昔单抗的治疗，共6个周期，随后单药Venclexta总共加药24个月。在分析时，VEN + R组中Venclexta的中位暴露时间为22个月，利妥昔单抗的中位周期数为6。

据报道，VEN + R组中有46％的患者出现严重不良反应，其中最常见的是肺炎（≥5％）（9％）。在2％（4/194）的患者中，报告了在没有疾病进展且在最后一次Venclexta治疗后30天内和/或在最后一次利妥昔单抗90天之内发生的致命不良反应。

在VEN + R组中，不良反应导致16％的患者停止治疗，减少15％的剂量和71％的剂量中断。中性粒细胞减少症导致46％的患者出现Venclexta剂量中断，3％的患者中断治疗，血小板减少导致3％的患者中断治疗。

表11列出了MURANO中鉴定出的不良反应。