特雷安达

Treanda的适应症和用法

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

TREANDA®的适应症是治疗慢性淋巴细胞白血病的治疗。尚未确定相对于苯丁酸氮芥以外的一线疗法的疗效。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

Treanda适用于治疗在使用利妥昔单抗或含利妥昔单抗的治疗期间或六个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

Treanda剂量和管理

选择要管理的Treanda配方

Treanda有两种配方，分别是溶液（Treanda注射液）和冻干粉剂（Treanda用于注射液）。

如果要在装入输液袋中稀释之前使用包含聚碳酸酯或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）的密闭系统传输设备（CSTD），适配器和注射器，请不要使用Treanda注射[请参阅剂量和用法（ 2.4 ）] 。

如果使用注射器将Treanda注射液从小瓶中取出并转移到输液袋中，请仅使用带有金属针和聚丙烯接头的聚丙烯注射器将Treanda注射液并将其转移到输液袋中。聚丙烯注射器的外观是半透明的。

Treanda注射液和重组的Treanda注射液具有不同浓度的苯达莫司汀盐酸盐。溶液中盐酸苯达莫司汀的浓度为90 mg / mL，冻干粉复溶溶液中盐酸苯达莫司汀的浓度为5 mg / mL。请勿混合或组合两种配方。

必须撤回Treanda注射液，然后将其转移到生物安全柜（BSC）或使用带有金属针头和聚丙烯针座的聚丙烯注射器的隔离器中进行稀释。

如果在稀释1之前将包含聚碳酸酯或ABS的CSTD或适配器用作补充保护剂，则只能使用冻干粉制剂注射用Treanda [请参阅供应/储存和处理方法（ 16.1 ）] 。

CLL的剂量说明

推荐剂量：

建议剂量为在28天周期的第1天和第2天的30分钟内静脉内施用100 mg / m 2 ，最多6个周期。

CLL的剂量延迟，剂量修改和治疗重新开始：

如果发生4级血液学毒性或临床上≥2级非血液学毒性，应延迟Treanda给药。一旦非血液学毒性恢复至小于或等于1级和/或血液计数已改善[绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1 x 10 9 / L，血小板≥75 x 10 9 / L]，请重新启动Treanda由主治医师决定。另外，考虑减少剂量。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

改变血液毒性的剂量：对于3级或更高毒性，在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至50 mg / m 2 ；如果再次出现3级或更高的毒性，则在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至25 mg / m 2 。

非血液学毒性的剂量调整：对于具有临床意义的3级或更高毒性，在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至50 mg / m 2 。

由主治医师酌情考虑在随后的周期中增加剂量。

NHL剂量说明

推荐剂量：

建议剂量是在21天周期的第1天和第2天的60分钟内静脉给药120 mg / m 2 ，最多8个周期。

NHL的剂量延迟，剂量修改和治疗重新开始：

如果发生4级血液学毒性或临床上显着大于或等于2级非血液学毒性，请延迟Treanda给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级和/或血球计数得到改善[绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1 x 10 9 / L，血小板≥75 x 10 9 / L]，请根据以下情况酌情重新启动Treanda主治医师。另外，考虑减少剂量。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

改变血液毒性的剂量：对于4级毒性，在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至90 mg / m 2 ；如果再次发生4级毒性，则在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至60 mg / m 2 。

非血液学毒性的剂量调整：对于3级或更高毒性，在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至90 mg / m 2 ；如果再次出现3级或更高的毒性，则在每个周期的第1天和第2天将剂量降低至60 mg / m 2 。

静脉给药的准备

Treanda是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

Treanda注射液（45 mg / 0.5 mL或180 mg / 2 mL溶液）

Treanda注射液必须在生物安全柜（BSC）或密闭隔离器中稀释。

• 在将浓缩的Treanda注射液准备好并将其转移到输液袋中时，请勿使用装有聚碳酸酯或ABS的设备。但是，在将Treanda注射液稀释到输液袋中后，可以使用装有聚碳酸酯或ABS的器械，包括输液器。
  
  Treanda注射液包含N，N-二甲基乙酰胺（DMA），它与包含聚碳酸酯或ABS的设备不兼容。已显示包含聚碳酸酯或ABS的设备（包括CSTD，适配器和注射器）在与产品中存在的DMA接触时会溶解。这种不兼容会导致设备故障（例如，CSTD组件泄漏，损坏或操作失败），可能的产品污染以及对从业人员的潜在严重不利健康后果，包括皮肤反应；或对患者而言（包括但不限于小血管受堵塞的ABS或聚碳酸酯污染的产品）的风险。可以使用兼容稀释Treanda注射液的设备。
  
  
• 如果使用注射器将Treanda注射液从小瓶中抽出并转移到输液袋中，请仅使用带有金属针和聚丙烯接头的聚丙烯注射器将Treanda注射液抽出并转移到输液袋中。
  
  
• 每瓶Treanda注射液只能单剂量使用。
  
  
• 使用带有金属针头和聚丙烯接头的聚丙烯注射器，从90 mg / mL溶液中无菌提取所需剂量所需的体积。
  
  
• 立即将溶液转移到500 mL的0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）输液袋中。作为0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）的替代品，可以考虑使用500 mL 2.5％葡萄糖/0.45%氯化钠注射液输注袋。输注袋中盐酸苯达莫司汀的最终最终浓度应在0.2 – 0.7 mg / mL之内。
  
  
• 将Treanda注射液稀释到输液袋中后，可以使用包含聚碳酸酯或ABS的器械（包括输液器）。
  
  
• 在给药前，目视检查已填充的注射器和准备好的输液袋，以确保没有可见的颗粒物。混合物应为无色至黄色的透明溶液。

如上所述，使用0.9％的氯化钠注射液（USP）或2.5％的葡萄糖/0.45%的氯化钠注射液（USP）进行稀释。没有其他稀释剂被证明是兼容的。

注射用Treanda（25毫克/小瓶或100毫克/小瓶冻干粉）

如果在制备1期间将包含聚碳酸酯或ABS的密闭系统传输设备或适配器用作补充保护，则只能使用冻干制剂注射剂Treanda。

• 每瓶Treanda注射液只能用于单剂量。
  
  
• 无菌地重新配制每个Treanda注射瓶，如下所示：
  • 25 mg Treanda注射用小瓶：仅添加5 mL USP无菌注射用水。
  • 100 mg注射用Treanda小瓶：仅加入20 mL USP无菌注射用水。
    
    
• 充分振摇，得到盐酸苯达莫司汀浓度为5 mg / mL的透明，无色至浅黄色溶液。冻干粉末应在5分钟内完全溶解。重构后的溶液必须在重构后30分钟内转移到输液袋中。如果观察到颗粒物，则不得使用再生产品。
  
  
• 无菌抽取所需剂量（基于5 mg / mL浓度）所需的体积，然后立即转移到500 mL的0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）输液袋中。作为0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）的替代品，可以考虑使用500 mL 2.5％葡萄糖/0.45%氯化钠注射液输注袋。输液袋中盐酸苯达莫司汀的最终最终浓度应在0.2 – 0.6 mg / mL之内。转移后，将输液袋中的内容物充分混合。
  
  
• 在给药前，目视检查已填充的注射器和准备好的输液袋，以确保没有可见的颗粒物。混合物应为透明无色至浅黄色溶液。

使用无菌注射用水（USP）进行重构，然后如上所述使用0.9％氯化钠注射液（USP）或2.5％葡萄糖/0.45%氯化钠注射液（USP）进行稀释。没有其他稀释剂被证明是兼容的。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。任何未使用的溶液都应根据抗肿瘤药物的机构程序丢弃。

外加剂稳定性

Treanda注射剂和Treanda注射剂不含抗菌防腐剂。混合物应在尽可能接近患者给药时的时间制备。

Treanda注射液（45 mg / 0.5 mL或180 mg / 2 mL溶液）

用0.9％氯化钠注射液（USP）或2.5％葡萄糖/0.45%氯化钠注射液（USP）稀释后，最终混合物可在2°-8°C（36°-46°C）的冷藏条件下稳定保存24小时F）或

在室温（15°-30°C或59°-86°F）和室内光照下存放2小时。稀释的Treanda注射剂的管理必须在此期间内完成。

注射用Treanda（25毫克/小瓶或100毫克/小瓶冻干粉）

用0.9％氯化钠注射液（USP）或2.5％葡萄糖/0.45%氯化钠注射液（USP）稀释后，最终混合物可在2°-8°C（36°-46°C）的冷藏条件下稳定保存24小时F）或

在室温（15°-30°C或59°-86°F）和室内光线下存放3小时。重组和稀释的Treanda注射剂的管理必须在此期间内完成。

剂型和优势

• Treanda注射液：45 mg / 0.5 mL或180 mg / 2 mL，为澄清，无色至黄色的易于稀释的单剂量小瓶溶液。
• 注射用Treanda：25毫克或100毫克白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中以进行重建。

禁忌症

对苯达莫司汀具有已知超敏反应（例如，过敏反应和类过敏反应）的患者禁用Treanda。 [见警告和注意事项（ 4 ， 5.3 ）]

警告和注意事项

骨髓抑制

在两项NHL研究中，Treanda对98％的患者造成了严重的骨髓抑制（3-4级）（参见表4）。 3例患者（2％）死于与骨髓抑制相关的不良反应。中性粒细胞减少症，弥漫性肺泡出血伴3级血小板减少症和机会性感染（CMV）引起的肺炎各1例。

经常监测全血细胞计数，包括白细胞，血小板，血红蛋白（Hgb）和中性粒细胞。在临床试验中，最初每周都要监测血液计数。在治疗的第三周主要观察到血液学最低点。如果在下一个计划周期的第一天尚未恢复到推荐值，则骨髓抑制可能需要延迟剂量和/或降低剂量。在开始下一个治疗周期之前，ANC应≥1 x 10 9 / L，血小板计数应≥75 x 10 9 / L。 [参见剂量和用法（ 2.2 ）和（ 2.3 ）]

传染病

在临床试验和上市后报告中，成年和小儿患者均发生了感染，包括肺炎，败血症，败血性休克，肝炎和死亡。用Treanda治疗后患有骨髓抑制的患者更容易感染。建议在Treanda治疗后患有骨髓抑制的患者，如果有症状或感染迹象，请联系医生。

用Treanda治疗的患者有重新感染的风险，包括（但不限于）乙型肝炎，巨细胞病毒，结核分枝杆菌和带状疱疹。患者在给药前应采取适当的措施（包括临床和实验室监测，预防和治疗）进行感染和感染再激活。

过敏反应和输液反应

对Treanda的输注反应通常在临床试验中发生。症状包括发烧，发冷，瘙痒和皮疹。在极少数情况下，会发生严重的过敏反应和类过敏反应，尤其是在第二个及随后的治疗周期中。临床监测，并停药以防止严重反应。向患者询问第一个治疗周期后提示输注反应的症状。经历3级或更严重的过敏型反应的患者不应再受到挑战。在经历了1或2级输注反应的患者中，应考虑采取措施防止后续反应中的严重反应，包括抗组胺药，退热药和皮质类固醇。对于4级输注反应的患者，请中止Treanda治疗。考虑到个人的利益，风险和支持性护理，应考虑在临床上适当停止3级输注反应。

肿瘤溶解综合征

临床试验和上市后报告中均出现了与Treanda治疗有关的肿瘤溶解综合征。发病倾向于在Treanda的第一个治疗周期内进行，未经干预，可能会导致急性肾功能衰竭和死亡。预防措施包括剧烈水合作用和密切监测血液化学，尤其是钾和尿酸水平。别嘌呤醇也已在Treanda治疗开始时使用。但是，同时使用Treanda和别嘌呤醇可能会增加严重皮肤毒性的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

皮肤反应

在临床试验和上市后的安全性报告中，已经报告了使用Treanda治疗的致命和严重的皮肤反应，包括毒性皮肤反应[Stevens-Johnson综合征（SJS），毒性表皮坏死溶解（TEN）以及具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS） ]，大疱性皮疹和皮疹。当Treanda作为单一药物并与其他抗癌药物或别嘌醇组合使用时，就会发生事件。

发生皮肤反应时，可能会进行性反应，并随进一步治疗而加重。密切监视患者的皮肤反应。如果皮肤反应严重或进行，请停药或停用Treanda。

肝毒性

Treanda已报告致命和严重的肝损伤病例。联合治疗，进行性疾病或乙型肝炎再激活是某些患者的混杂因素[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。在开始治疗的前三个月内报告了大多数病例。在苯达莫司汀治疗之前和期间监测肝化学测试。

其他恶性肿瘤

有报道称接受Treanda治疗的患者发生了恶变前和恶性疾病，包括骨髓增生异常综合症，骨髓增生性疾病，急性髓性白血病和支气管癌。与盐酸苯达莫司汀治疗的相关性尚未确定。

外渗损伤

上市后已经报道了由于大量红斑，明显肿胀和疼痛而导致住院的Treana外溢现象。在开始使用Treanda之前，应确保静脉通路良好，并在静脉注射期间和之后监测静脉输注部位是否发红，肿胀，疼痛，感染和坏死。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究发现的结果以及该药物的作用机理，将Treanda应用于孕妇会对胎儿造成伤害。妊娠小鼠和大鼠在器官发生期间腹膜内给予苯达莫司汀单次剂量（近似于人体最大推荐剂量）导致不良的发育结果，包括吸收增加，骨骼和内脏畸形增加以及胎儿体重下降。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用Treanda治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣与TREANDA治疗过程中使用有效的避孕和为最终剂量后至少3个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]

不良反应

以下临床上显着的不良反应已在临床试验中与Treanda相关，并在标签的其他部分中进行了详细讨论。

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 过敏反应和输注反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 其他恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 外渗损伤[见警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性淋巴细胞性白血病

下述数据反映了153例患者接触Treanda的情况。 Treanda在一项主动控制的随机试验中进行了研究。人口年龄为45-77岁，男性为63％，白人为100％，并且接受过CLL治疗。所有患者在第28天和第1天和第2天的30分钟内以100 mg / m 2的剂量静脉内开始研究。

根据NCI CTC v.2.0报告了不良反应。在随机CLL临床研究中，Treanda组发生的非血液学不良反应（任何等级）的发生率均高于15％，包括发热（24％），恶心（20％）和呕吐（16％）。

在一项或多项研究中经常看到的其他不良反应包括乏力，疲劳，不适和虚弱；口干;嗜睡咳嗽;便秘;头痛;粘膜炎症和口腔炎。

在随机CLL临床研究中，有4例使用Treanda治疗的患者报告了恶化的高血压，而苯丁酸氮芥未治疗者。这4种不良反应中有3种被描述为高血压危象，并通过口服药物治疗并得到解决。

导致接受Treanda病人退出研究的最常见不良反应是超敏反应（2％）和发热（1％）。

表1包含了随机归因的CLL临床研究中，任一治疗组中≥5％的患者报告的治疗急诊不良反应，无论其归因如何。

表2中描述了随机CLL临床研究中各治疗组的3级和4级血液学实验室测试值。这些发现证实了在Treanda治疗的患者中出现的骨髓抑制作用。接受Treanda的患者中有20％接受了红细胞输注，而接受苯丁酸氮芥的患者中则有6％。

在随机CLL试验中，34％的患者胆红素升高，有些患者的AST和ALT没有明显升高。 3％的患者发生3级或4级胆红素升高。 3级或4级AST和ALT的升高分别限制在1％和3％的患者中。用Treanda治疗的患者的肌酐水平也可能有变化。如果检测到异常，则应继续监视这些参数，以确保不会发生进一步的恶化。

非霍奇金淋巴瘤

下述数据反映了两项单臂研究中治疗的176例惰性B细胞NHL患者的Treanda暴露情况。人口年龄在31-84岁之间，男性占60％，女性占40％。种族分布是89％的白人，7％的黑人，3％的西班牙裔，1％的其他种族和<1％的亚洲裔。这些患者在第1天和第2天以120 mg / m 2的剂量静脉内接受Treanda，最多八个21天的周期。

表3显示了至少5％的NHL患者发生的不良反应，无论其严重程度如何。最常见的非血液学不良反应（≥30％）为恶心（75％），疲劳（57％），呕吐（40％），腹泻（37％）和发热（34％）。最常见的非血液学3或4级不良反应（≥5％）为疲劳（11％），发热性中性粒细胞减少症（6％）以及肺炎，低血钾和脱水，分别在5％的患者中发生。

表4中描述了根据实验室值和CTC等级进行的两项单臂研究合并治疗的NHL患者的血液学毒性。临床上重要的化学实验室值相对于基线而言是新的或较差的，发生在3％以上的患者中> 1％或4，在两项单臂研究中合并治疗的NHL患者中，高血糖（3％），肌酐升高（2％），低钠血症（2％）和低钙血症（2％）。

在两项研究中，都报告了37％接受Treanda的患者发生严重不良反应，无论是否有因果关系。 ≥5％的患者中最常见的严重不良反应是高热性中性粒细胞减少和肺炎。临床试验和/或售后经验中报告的其他重要的严重不良反应包括急性肾衰竭，心力衰竭，超敏反应，皮肤反应，肺纤维化和骨髓增生异常综合症。

临床试验中报告的严重的与药物相关的不良反应包括骨髓抑制，感染，肺炎，肿瘤溶解综合征和输注反应[见警告和注意事项（ 5 ）] 。不良反应的发生频率较低，但可能与Treanda治疗有关