痢疾的适应症和用法

套细胞淋巴瘤

Imbruvica被指定用于治疗已接受至少一种先前治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

基于总体响应率，已对该标志进行了加速批准。继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述[参见临床研究（14.1） ] 。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

Imbruvica被指定用于治疗患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的成年患者。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤伴17p缺失

Imbruvica被指定用于治疗患有17p缺失的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的成年患者。

Waldenström的巨球蛋白血症

Imbruvica用于治疗Waldenström巨球蛋白血症（WM）的成年患者。

边缘区淋巴瘤

Imbruvica被指定用于治疗边缘性淋巴瘤（MZL）的成年患者，这些患者需要系统治疗并已接受至少一种先前的基于抗CD20的治疗。

根据总体缓解率，该适应症获得了加速批准[参见临床研究（14.4） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

慢性移植物抗宿主病

一种或多种系统疗法失败后，Imbruvica被指定用于治疗患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的成年患者。

Imbruvica的剂量和给药

推荐用量

套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤

对于MCL和MZL，Imbruvica的推荐剂量为每天口服560 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血症

Imbruvica的CLL / SLL和WM推荐剂量为每天420 mg口服，直至疾病进展或不可接受的毒性。

对于CLL / SLL，Imbruvica可以与rituximab或obinutuzumab联合使用，或与苯达莫司汀和rituximab（BR）联合作为单一药物给药。

对于WM，Imbruvica可以单药或与利妥昔单抗联合给药。

当与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗联合施用Imbruvica时，考虑在同一天给予利妥昔单抗或奥比妥珠单抗之前给予Imbruvica。

慢性移植物抗宿主病

对于cGVHD，Imbruvica的推荐剂量为每天420 mg口服，直到cGVHD进展，潜在的恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。当患者不再需要治疗cGVHD的治疗时，应考虑对每个患者的医学评估，停止使用Imbruvica。

行政

每天大约在同一时间用一杯水管理Imbruvica。

吞服片剂或整粒胶囊。请勿打开，破坏或咀嚼胶囊。请勿切割，压碎或咀嚼药片。

如果未在预定的时间服用Imbruvica，则可以在同一天尽快服用，第二天又恢复正常。不要服用多余的Imbruvica，以弥补错过的剂量。

不良反应的剂量调整

对于任何3级或更高的非血液学毒性，感染或发烧的3级或更高的中性粒细胞减少症或4级血液学毒性，应采用Interruptive Imbruvica治疗。一旦不良反应改善至1级或基线（恢复），就可以以起始剂量重新启动Imbruvica。如果再次发生不良反应，则每天减少140 mg剂量。考虑根据需要将剂量再减少140 mg。如果在减少两次剂量后这些不良反应持续存在或复发，请停用Imbruvica。

建议的剂量调整如下所述：

与CYP3A抑制剂一起使用的剂量修改

推荐的剂量修改如下所述[参见药物相互作用（7.1） ] ：

停用CYP3A抑制剂后，恢复先前的Imbruvica剂量[见剂量和给药方法（2.1） ，药物相互作用（7.1） ] 。

肝功能不全的剂量修改

对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，推荐剂量为每日140 mg。

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，推荐剂量为每日70 mg。

避免在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者中使用Imbruvica [请参阅在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

胶囊：

每个70毫克胶囊是黄色不透明胶囊，黑色墨水标有“ ibr 70毫克”。

每个140毫克胶囊是白色不透明的胶囊，黑色墨水标有“ ibr 140毫克”。

平板电脑：

每片140毫克的片剂是黄绿色至绿色的圆形片剂，在其一侧凹陷有“ ibr”，在另一侧凹陷有“ 140”。

每块280 mg片剂是紫色长方形片剂，在一侧刻有“ ibr”，在另一侧刻有“ 280”。

每块420 mg片剂是黄绿色至绿色的椭圆形片剂，在一侧刻有“ ibr”，另一侧刻有“ 420”。

每片560毫克片剂为黄色至橙色的长方形片剂，一侧压印为“ ibr”，另一侧压印为“ 560”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

出血

接受Imbruvica的患者发生了致命的出血事件。 4％的患者发生大出血（≥3级，严重或任何中枢神经系统事件；例如，颅内出血[包括硬膜下血肿]，胃肠道出血，血尿和手术后出血），其中0.4％的人死亡在27项临床试验中，有2,838例接受了Imbruvica的患者。接受Imbruvica的患者中有39％发生出血事件，包括瘀伤和瘀斑。

出血事件的机制尚不十分清楚。

将抗凝药或抗血小板药与Imbruvica并用会增加大出血的风险。在整个临床试验中，在未经抗血小板或抗凝治疗的2838名患者中，有3.1％发生了大出血。在有或没有抗凝治疗的情况下添加抗血小板治疗可将这一百分比提高到4.4％，在有或没有抗血小板治疗的情况下添加抗凝治疗可将这一百分比提高到6.1％。与Imbruvica并用时，请考虑抗凝或抗血小板治疗的风险和益处。监视是否有出血迹象和症状。

考虑根据手术类型和出血风险，在手术前和手术后至少3至7天停服Imbruvica有益处的风险[参见临床研究（14） ]。

传染病

Imbruvica治疗已发生致命和非致命的感染（包括细菌，病毒或真菌）。在临床试验中，在接受Imbruvica治疗的1,476名患者中，有21％发生了3级或更高级别的感染[见不良反应（6.1，6.2 ） ] 。 Imbruvica治疗的患者发生了进行性多灶性白质脑病（PML）和吉氏肺孢子虫肺炎（PJP）。对于机会性感染风险较高的患者，请根据护理标准考虑进行预防。监测和评估患者是否发烧和感染，并进行适当治疗。

cytopenias

根据实验室测量，在接受Imbruvica单药治疗的645名B细胞恶性肿瘤患者中，23％的患者发生3或4级中性粒细胞减少，8％发生3或4级血小板减少症，3％发生3或4级贫血。 。

每月监测全血细胞计数。

心律失常

Imbruvica发生致命性和严重的心律不齐。在临床试验中，接受Imbruvica的1,476名患者中发生3级或更高级别的室性快速性心律失常发生在0.2％的患者中，发生房颤3级或更高级别和房扑的发生率为4％。这些事件尤其发生在具有心脏危险因素，高血压，急性感染和先前有心律不齐病史的患者中[见不良反应（6.1） ]。

临床上定期监测患者的心律不齐。为出现心律不齐症状（例如心pit，头晕，晕厥，胸痛）或新发呼吸困难的患者获取心电图。适当处理心律不齐，如果持续存在，请考虑Imbruvica治疗的风险和益处，并遵循剂量调整指南[参见剂量和用法（2.2） ] 。

高血压

在临床试验中，接受Imbruvica的1,476名患者中有19％发生了高血压。 8％的患者发生3级或更高的高血压。根据来自这些患者中1,124名的数据，中位发病时间为5.9个月（范围为0.03到24个月）。

监测使用Imbruvica治疗的患者的血压，并在整个Imbruvica治疗期间酌情开始或调整抗高血压药物。

第二原发恶性肿瘤

在临床试验中接受过Imbruvica的1,476例患者中，发生了其他恶性肿瘤（10％），包括非皮肤癌（4％）。第二原发性恶性肿瘤最常见的是非黑素瘤皮肤癌（6％）。

肿瘤溶解综合征

Imbruvica很少报道肿瘤溶解综合征。评估基线风险（例如，高肿瘤负担）并采取适当的预防措施。密切监视患者并适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据在动物中的发现，对孕妇施用Imbruvica会对胎儿造成伤害。在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子服用依鲁替尼会导致胚胎-胎儿毒性，包括暴露于畸形的畸形，其发生率是血液系统恶性肿瘤患者的2-20倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Imbruvica治疗期间以及最后一次服药后1个月内使用有效的避孕方法。 [请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• Cytopenias [请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 心脏心律不齐[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 第二原发恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肿瘤溶解综合症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良事件发生率与另一种药物的临床试验发生率直接进行比较，并且可能无法反映出实际中观察到的发生率。

警告和注意事项中的数据反映了6项试验中单一药物暴露于Imbruvica的暴露，475名患者每天口服一次420 mg，174名患者每天口服一次560 mg，在4项试验中与其他药物合用420 mg 827例患者每天口服一次。在接受Imbruvica的1,476例B细胞恶性肿瘤患者中，有87％的患者暴露了6个月或更长时间，而68％的患者暴露了一年以上。在这个由1476名B细胞恶性肿瘤患者组成的安全人群中，最常见的不良反应（≥30％）是血小板减少症，腹泻，疲劳，肌肉骨骼疼痛，中性粒细胞减少，皮疹，贫血和淤青。

套细胞淋巴瘤

下述数据反映了一项临床试验（研究1104）中暴露于Imbruvica的情况，该试验包括111名接受过先前治疗的MCL的患者，每天接受560 mg治疗，中位治疗时间为8.3个月。

最常见的不良反应（≥20％）是血小板减少症，腹泻，中性粒细胞减少症，贫血，疲劳，肌肉骨骼疼痛，周围性水肿，上呼吸道感染，恶心，青紫，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲下降（参见表1和2 ）。

最常见的3或4级非血液学不良反应（≥5％）为肺炎，腹痛，房颤，腹泻，疲劳和皮肤感染。

Imbruvica治疗已发生致命和严重的肾衰竭病例。 9％的患者出现肌酐升高至正常上限（ULN）的1.5至3倍。

表1列出了使用每日一次560 mg Imbruvica的MCL试验（N = 111）的不良反应，发生率≥10％。

试验中有十名患者（9％）由于不良反应而中止治疗（N = 111）。导致治疗中断的最常见不良反应是硬膜下血肿（1.8％）。导致剂量降低的不良反应发生在14％的患者中。

MCL患者的淋巴细胞增多大于400,000 / mcL，出现颅内出血，嗜睡，步态不稳和头痛。但是，其中一些病例处于疾病进展的环境中。

研究中40％的患者尿酸水平升高，其中13％的尿酸水平高于10 mg / dL。据报道有15％的患者发生高尿酸血症的不良反应。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

下列数据反映了一项单臂，开放标签临床试验（Study 1102）和五项随机对照临床试验（RESONATE，RESONATE-2，HELIOS，iLLUMINATE和E1912）对患有CLL / SLL（总n = 2,016，其中包括n = 1,133暴露于Imbruvica的患者）。通常，这些试验中排除了肌酐清除率（CLcr）≤30 mL / min，AST或ALT≥2.5×ULN或总胆红素≥1.5×ULN（除非非肝源性）的患者。在研究E1912中，排除了AST或ALT> 3×ULN或总胆红素> 2.5×ULN的患者。研究1102包括51名先前接受过CLL / SLL治疗的患者。 RESONATE纳入386名接受过单药或依法单抗单药治疗的CLL或SLL先前接受治疗的随机患者。 RESONATE-2包括267位随机接受过CLL或SLL初治的患者，年龄在65岁或以上，接受了单药Imbruvica或苯丁酸氮芥。 HELIOS包括574例接受过Imbruvica联合BR或安慰剂联合BR治疗的先前接受过CLL或SLL治疗的患者。 iLLUMINATE纳入了228例接受过CLL / SLL初治的随机患者，年龄在65岁或65岁以上或并存医疗条件，并接受Imbruvica联合obinutuzumab或苯丁酸氮芥联合obinutuzumab的治疗。 E1912包括510名年龄在70岁以下且先前未接受治疗的CLL / SLL患者，他们接受了Imbruvica联合利妥昔单抗或氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的治疗。

CLL / SLL接受Imbruvica（≥30％）的患者最常见的不良反应是血小板减少症，腹泻，疲劳，肌肉骨骼疼痛，中性粒细胞减少，皮疹，贫血，淤青和恶心。

接受Imbruvica治疗的CLL / SLL患者中有4％至10％因不良反应而中止治疗。这些包括肺炎，出血，房颤，中性粒细胞减少，关节痛，皮疹和血小板减少症。导致剂量降低的不良反应发生在大约9％的患者中。

研究1102

表3列出了研究1102（N = 51）的单药Imbruvica 420 mg每天在先前治疗的CLL / SLL患者中的不良反应和实验室异常，发生率≥10％，中位治疗时间为15.6个月。和4。

谐振

下文表5和表6中所述的不良反应和实验室异常反映了先前接受过CLL / SLL治疗的患者在RESONATE中暴露于Imbruvica的中位时间为8.6个月，ofatumumab暴露的中位时间为5.3个月。

共振2

下表7和表8中所述的不良反应和实验室异常反映了暴露于Imbruvica的持续时间中位数为17.4个月。在RESONATE-2中，苯丁酸氮芥的中位暴露时间为7.1个月。