Velcade的适应症和用法

多发性骨髓瘤

Velcade适用于治疗多发性骨髓瘤的成年患者。

套细胞淋巴瘤

Velcade适用于治疗成年患者的套细胞淋巴瘤。

Velcade剂量和管理

重要剂量指南

Velcade仅用于静脉内或皮下使用。请勿通过其他任何方式管理Velcade。

由于每种给药途径的重构浓度都不同，因此在计算给药量时要谨慎。

Velcade的建议起始剂量为1.3 mg / m 2 。 Velcade以1 mg / mL的浓度静脉内给药，或以2.5 mg / mL的浓度皮下给药[见剂量和用法（2.10） ]。

对于先前对Velcade治疗有反应并且在完成先前Velcade治疗后至少六个月复发的多发性骨髓瘤患者，可以考虑使用Velcade重新治疗。可以以最后的耐受剂量开始治疗[见剂量和用法（2.6） ] 。

静脉内给药时，以3到5秒钟大剂量静脉内注射的方式给药Velcade。

先前未治疗的多发性骨髓瘤的剂量

如表1所示，将Velcade与口服美法仑和口服泼尼松合用9个疗程，为期六周，如表1所示。在第1至4个周期中，Velcade每周两次（第1、4、8、11、22、25， 29和32）。在第5到第9周期中，Velcade每周进行一次给药（第1、8、22和29天）。连续两次服用Velcade之间应至少间隔72小时。

与美法仑和泼尼松联用时，Velcade的剂量修改指南

在开始使用Velcade与美法仑和泼尼松联合治疗的任何周期之前：

• 血小板计数应至少为70×10 9 / L，绝对中性粒细胞计数（ANC）应至少为1×10 9 / L
• 非血液学毒性应已解决至1级或基线

有关马法兰和泼尼松的信息，请参阅制造商的处方信息。

提供了周围神经病的剂量修改指南[见剂量和给药方法（2.7） ] 。

先前未治疗的套细胞淋巴瘤的剂量

如表3所示，将Velcade（1.3 mg / m 2 ）与静脉注射利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素和口服泼尼松（VcR-CAP）静脉给药，共6周，共三周。 Velcade每周两次给药，共两周（第1、4、8和11天），然后在第12到21天休息10天。对于在第6周期首次记录有应答的患者，还需要另外两个VcR-CAP周期推荐的。连续两次服用Velcade之间应至少间隔72小时。

与利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素和泼尼松联合使用时，Velcade的剂量修改指南

每个周期的第一天之前（周期1除外）：

• 血小板计数应至少为100×10 9 / L，绝对中性粒细胞计数（ANC）应至少为1.5×10 9 / L
• 血红蛋白应至少为8 g / dL（至少4.96 mmol / L）
• 非血液学毒性应恢复至1级或基线

在发生任何3级血液学或非血液学毒性（神经病除外）时开始进行Velcade中断治疗[参见表5，警告和注意事项（5） ] 。有关剂量调整，请参见下表4 。

有关利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素和泼尼松的信息，请参阅制造商的处方信息。

复发性多发性骨髓瘤和复发性套细胞淋巴瘤的剂量和剂量修饰

每周两次施用Velcade（1.3 mg / m 2 /剂量），持续两周（第1、4、8和11天），然后休息10天（第12至21天）。对于超过八个周期的延长治疗，可以按照标准时间表进行Velcade给药，或者对于复发性多发性骨髓瘤，可以每周四周（第1、8、15和22天），随后为13天的维持时间表进行给药休息期（第23至35天） [请参阅临床研究（14） ] 。两次连续两次服用Velcade之间应至少间隔72小时。

先前对Velcade（单独或联合使用）治疗有反应并且在先前的Velcade治疗后至少六个月复发的多发性骨髓瘤患者可以以最后的耐受剂量开始使用Velcade。接受治疗的患者每三周两次（第1、4、8和11天）每周两次服用Velcade，最多八个周期。连续两次服用Velcade之间应至少间隔72小时。 Velcade可以单药或与地塞米松联用[见临床研究（14.1） ] 。

除非出现神经病变，否则在出现任何3级非血液学或4级血液学毒性（不包括神经病变）时，应停止进行Velcade治疗[见警告和注意事项（5） ] 。毒性症状缓解后，可以降低剂量25％重新开始Velcade治疗（1.3 mg / m 2 /剂量降低至1 mg / m 2 /剂量； 1 mg / m 2 /剂量降低至0.7 mg / m 2 /剂量）。

有关周围神经病变的剂量调整指南，请参阅第2.7节。

周围神经病变的剂量修改

对于已有或有周围神经病高风险的患者，可考虑皮下开始Velcade。患有严重神经病的患者仅应在仔细评估风险收益后才进行Velcade治疗。

在Velcade治疗期间出现新的或恶化的周围神经病的患者可能需要降低剂量和/或降低剂量强度。

有关经历Velcade相关神经性疼痛和/或周围神经病变的患者的剂量或时间表调整指南，请参阅表5 。

肝功能不全患者的剂量

对于轻度肝功能不全的患者，请勿调整起始剂量。

在第一个周期中，初次中度或重度肝功能不全的患者以每次注射0.7 mg / m 2的降低剂量开始治疗，然后考虑根据患者的耐受性将剂量逐步提高至1 mg / m 2或进一步降低至0.5 mg / m 2 （参见表6 ）[参见在特定人群中的使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ] 。

管理注意事项

一个小瓶（3.5 mg）中包含的药物数量可能超过所需的通常剂量。在计算剂量时应谨慎以防止过量[见剂量和用法（2.10） ] 。

皮下注射时，每次注射的部位（大腿或腹部）应旋转。新注射针头应距旧针刺部位至少一英寸，且切勿进入针刺部位，瘀伤，红斑或硬结的区域。

如果皮下注射Velcade后发生局部注射部位反应，则可以皮下注射浓度较低的Velcade溶液（1 mg / mL代替2.5 mg / mL） [见剂量和用法（2.10） ] 。或者，考虑使用静脉内给药途径[见剂量和给药方法（2.10） ] 。

Velcade是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

静脉内和皮下给药的重建/准备

使用适当的无菌技术。仅用0.9％的氯化钠稀释。复原后的产品应为澄清无色的溶液。

使用不同体积的0.9％氯化钠可将产品重构为不同的给药途径。皮下给药的硼替佐米复溶浓度（2.5 mg / mL）大于静脉内给药的硼替佐米复溶浓度（1 mg / mL）。由于每种给药途径的重构浓度都不同，因此在计算给药量时要谨慎[见剂量和给药方法（2.9） ] 。

对于每一个3.5 mg的硼替佐米单剂量小瓶，根据给药途径重新配制以下体积的0.9％氯化钠（表7） ：

剂量必须个性化以防止过量。在以平方米为单位确定患者身体表面积（BSA）之后，使用以下方程式计算重新配制的Velcade的总体积（mL）：

• 静脉给药[1 mg / mL浓度]

  Velcade剂量（mg / m 2 ）×患者BSA（m 2 ）	=要施用的总Velcade体积（mL）
  1毫克/毫升

• 皮下给药[2.5 mg / mL浓度]

  Velcade剂量（mg / m 2 ）×患者BSA（m 2 ）	=要施用的总Velcade体积（mL）
  2.5毫克/毫升

每个Velcade小瓶都随附有指示给药途径的标签。一旦准备好Velcade以帮助提醒从业者Velcade的正确给药途径，这些贴纸应直接放在Velcade的注射器上。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。如果观察到任何变色或颗粒物，则不得使用再生产品。

稳定性

当未开封的Velcade小瓶保存在原始包装中避光时，在包装上注明的日期之前都是稳定的。

Velcade不含抗菌防腐剂。在准备工作的八个小时内管理重组的Velcade。按照指示进行重组时，Velcade可以存储在25°C（77°F）下。在给药之前，可以将重构的材料存储在原始小瓶和/或注射器中。该产品在注射器中最多可保存八个小时；但是，当暴露在正常的室内照明下时，再生材料的总存储时间不得超过8小时。

剂型和优势

用于注射：每个Velcade单剂量小瓶包含3.5 mg硼替佐米，为无菌冻干的白色至类白色粉末，用于重构和撤回适当的患者剂量[请参阅剂量和用法（2.10） ] 。

禁忌症

对硼替佐米，硼或甘露醇过敏（不包括局部反应）的患者禁用Velcade。反应包括过敏反应[见不良反应（6.1） ] 。

鞘内注射禁用Velcade。鞘内注射Velcade已发生致命事件。

警告和注意事项

周围神经病变

Velcade治疗会导致周围神经病变，主要是感觉障碍。然而，已经报道了严重的感觉和运动神经周围神经病变的病例。患有先兆症状（脚或手麻木，疼痛或灼痛感）和/或周围神经病变的患者可能在用Velcade治疗期间出现周围神经病变恶化（包括≥3级）。应监测患者的神经病变症状，如灼热感，感觉过敏，感觉不足，感觉异常，不适，神经性疼痛或虚弱。在比较Velcade皮下注射与静脉注射的3期复发性多发性骨髓瘤试验中，皮下注射和静脉注射≥2级周围神经病变的发生率分别为24％和39％。皮下治疗组中6％的患者发生≥3级周围神经病变，而静脉内治疗组为15％。对于已有或有周围神经病高风险的患者，可考虑皮下开始Velcade。

在Velcade治疗期间出现新的或恶化的周围神经病的患者可能需要降低剂量和/或降低剂量强度计划[见剂量和给药方法（2.7） ] 。在Velcade vs地塞米松3期复发的多发性骨髓瘤研究中，据报道48％≥2级周围神经病变的患者在调整剂量或中断后改善或缓解了周围神经病变。据报道，在2期多发性骨髓瘤研究中，因2级神经病而中止或≥3级周围神经病的患者中有73％改善了周围神经病或使周围神经病消退[见不良反应（6.1） ] 。尚未在套细胞淋巴瘤中研究周围神经病变的长期结果。

低血压

低血压（姿势性，体位性和低血压NOS）的发生率为8％。在整个治疗过程中都观察到这些事件。有晕厥病史的患者，接受已知与低血压有关的药物的患者以及脱水患者的低血压风险可能增加。体位性/姿势性低血压的管理可能包括调整降压药，水合作用以及盐皮质激素和/或拟交感神经药的给药[见不良反应（6.1） ] 。

心脏毒性

在Velcade治疗期间，发生了充血性心力衰竭的急性发展或加重以及左室射血分数降低的新发作，包括没有左室射血分数降低风险因素的患者的报道。有危险因素或已有心脏病的患者应经常进行监测。在Velcade与地塞米松的复发性多发性骨髓瘤研究中，在Velcade和地塞米松组中，任何与治疗有关的心脏病的发生率分别为8％和5％。 Velcade组中每个个体反应提示心力衰竭的不良反应（急性肺水肿，肺水肿，心力衰竭，充血性心力衰竭，心源性休克）的发生率≤1％。地塞米松组心力衰竭和充血性心力衰竭的发生率≤1％；没有急性肺水肿，肺水肿或心源性休克反应的报道。在临床研究中，有一些孤立的QT间期延长病例。因果关系尚未建立。

肺毒性

接受Velcade的患者发生了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病，例如肺炎，间质性肺炎，肺部浸润。其中一些事件是致命的。

在一项临床试验中，前两名通过持续输注柔红霉素和Velcade治疗复发性急性粒细胞性白血病的大剂量阿糖胞苷（每天2 g / m 2 ）的患者在治疗过程中早期死于ARDS。

有报道在没有左心衰竭或重大肺部疾病的情况下，与Velcade给药相关的肺动脉高压。

如果出现新的或恶化的心肺症状，请考虑中断Velcade，直到进行迅速而全面的诊断评估。

后可逆性脑病综合征（PRES）

接受Velcade的患者发生了后可逆性脑病综合症（PRES；以前称为可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS））。 PRES是一种罕见，可逆的神经系统疾病，可伴有癫痫发作，高血压，头痛，嗜睡，精神错乱，失明以及其他视觉和神经系统疾病。脑部成像，最好是MRI（磁共振成像），可用于确诊。对于发生PRES的患者，请停用Velcade。在先前经历过PRES的患者中重新开始Velcade治疗的安全性尚不清楚。

胃肠道毒性

天鹅绒疗法可能会导致恶心，腹泻，便秘和呕吐[见不良反应（6.1） ]，有时需要使用止吐药和止泻药。可能发生肠梗阻。应当补充液体和电解质以防止脱水。中断Velcade可导致严重症状。

血小板减少/中性粒细胞减少

Velcade与血小板减少和中性粒细胞减少有关，它们遵循周期性模式，最低点发生在每个周期的最后一次剂量后，通常在下一个周期开始之前恢复。在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中，血小板和嗜中性粒细胞的周期性减少和恢复保持一致，在所研究的治疗方案中没有累积性血小板减少或中性粒细胞减少的证据。

用Velcade治疗期间经常监测全血细胞计数（CBC）。在每次服用Velcade之前先测量血小板计数。调整血小板减少的剂量/时间表[见表2和表4 ，剂量和用法（2.6） ] 。与Velcade相关的血小板减少症期间发生了胃肠道和脑内出血。根据已发布的指南进行输血和支持治疗。

在Velcade与地塞米松的单药复发性多发性骨髓瘤研究中，测得的平均血小板最低值约为基线的40％。与治疗前血小板计数相关的血小板减少症的严重程度显示在表8中。Velcade组的出血发生率（≥3级）为2％，地塞米松组的出血发生率小于1％。

在Velcade与利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素和泼尼松（VcR-CAP）的联合研究中，先前未治疗过的套细胞淋巴瘤患者中，血小板减少症（≥4级）的发生率为32％，而利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组如表12所示。VcR-CAP组（4名患者）出血事件（≥3级）的发生率为1.7％，R-CHOP组为1.2％（三个病人）。

在VcR-CAP组中有23％的患者和R-CHOP组中有3％的患者进行了血小板输注。

VcR-CAP组中性粒细胞减少症（≥4级）的发生率为70％，R-CHOP组中为52％。 VcR-CAP组的发热性中性粒细胞减少症（≥4级）的发生率为5％，R-CHOP组为6％。 VcR-CAP组提供了78％的髓样生长因子支持，R-CHOP组提供了61％的髓样生长因子支持。

肿瘤溶解综合征

Velcade疗法已经报道了肿瘤溶解综合征。具有肿瘤溶解综合征风险的患者是那些在治疗前具有高肿瘤负担的患者。密切监视患者并采取适当的预防措施。

肝毒性

据报道，接受多种同时用药并伴有严重基础疾病的患者患有急性肝功能衰竭。其他报道的肝反应包括肝炎，肝酶增加和高胆红素血症。中断Velcade治疗以评估可逆性。这些患者的再挑战信息有限。

血栓性微血管病

在上市后的环境中，已报道接受Velcade的患者血栓性微血管病（有时包括致命的血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TTP / HUS））病例。监视TTP / HUS的体征和症状。如果怀疑诊断，请停止Velcade并进行评估。如果排除了TTP / HUS的诊断，请考虑重新启动Velcade。在先前经历过TTP / HUS的患者中重新开始Velcade治疗的安全性尚不清楚。

胚胎胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，当对孕妇服用时，Velcade可能引起胎儿伤害。硼替佐米在器官发生过程中以基于体表面积的临床剂量1.3 mg / m 2的大约0.5倍的剂量给兔子施用，导致植入后损失和活胎数量减少[参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

具有生殖潜力的女性在接受Velcade治疗时应避免怀孕。告知有生殖潜力的女性，在用Velcade治疗期间以及治疗后七个月内，必须使用避孕措施。建议具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在用Velcade治疗期间以及治疗后四个月内必须使用避孕药具。如果在怀孕期间使用Velcade或如果患者在Velcade治疗期间怀孕，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ，非临床毒理学（13.1） ”。

不良反应

标签的其他部分还讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心脏毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 后可逆性脑病综合征（PRES） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 血小板减少症/中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.8） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 血栓性微血管病[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验安全经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

先前未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

表9描述了一项340例先前未经治疗的多发性骨髓瘤患者的安全性数据，该患者在一项前瞻性随机研究中接受了静脉注射Velcade（1.3 mg / m 2 ）联合美法仑（9 mg / m 2 ）和泼尼松（60 mg / m 2 ）静脉给药。

Velcade与美法仑/泼尼松联合使用的安全性与Velcade和美法仑/泼尼松的已知安全性相一致。

Velcade vs地塞米松的复发性多发性骨髓瘤随机研究

下文和表10中所述的安全性数据反映了在患有多发性骨髓瘤复发患者的研究中暴露于Velcade（n = 331）或地塞米松（n = 332）的情况。每周两次以1.3 mg / m 2的剂量静脉内施用Velcade，三分之二（21天周期）。在八个21天的周期后，患者每周应继续进行三个35天的治疗。治疗持续时间长达11个周期（九个月），中位持续时间为六个周期（4.1个月）。为了纳入试验，患者必须患有可测量的疾病并需要进行一到三种治疗。没有年龄上限。肌酐清除率可低至20 mL / min，胆红素水平可高达正常上限的1.5倍。男性和女性以及<65岁和≥65岁的患者发生不良反应的总频率相似。大多数患者是白种人[见临床研究（14.1） ] 。

在331例接受Velcade治疗的患者中，最普遍报告的不良反应（> 20％）是恶心（52％），腹泻（52％），疲劳（39％），周围神经病（35％），血小板减少（33％） ），便秘（30％），呕吐（29％）和厌食症（21％）。在地塞米松组的332例患者中，最常报告的不良反应（> 20％）是疲劳（25％）。 Velcade治疗组中有8％（8％）的患者发生了4级不良反应。最常见的反应是血小板减少症（4％）和中性粒细胞减少症（2％）。接受地塞米松治疗的患者中有9％（9％）经历了4级不良反应。所有与地塞米松相关的所有第4级不良反应均小于1％。

Velcade vs地塞米松的复发性多发性骨髓瘤研究中的严重不良反应和不良反应导致治疗中断

严重不良反应定义为导致死亡，危及生命，需要住院治疗或延长住院时间，导致严重残疾或被视为重要医疗事件的任何反应。在研究期间，来自Velcade治疗组的80名患者（24％）经历了严重的不良反应，地塞米松治疗的83名患者（25％）也是如此。最常举报的人