Ninlaro

尼拉罗的适应症和用法

Ninlaro被指定与来那度胺和地塞米松联合用于治疗已接受至少一种先前治疗的多发性骨髓瘤患者。

Ninlaro剂量和给药

剂量和给药指南

尼拉罗与来那度胺和地塞米松联用

Ninlaro的建议起始剂量是在28天的治疗周期的第1、8和15天每周口服一次4 mg。

来那度胺的推荐起始剂量为28天治疗周期的第1天到第21天每天25 mg。

在28天的治疗周期的第1、8、15和22天，地塞米松的建议起始剂量为40 mg。

有关来那度胺和地塞米松的其他信息，请参阅其处方信息。

Ninlaro应该在同一天的每周一次，并且在四个星期的周期的前三个星期中，大约在同一时间服用。 Ninlaro应该在进食前至少一小时或进食后至少两小时服用[见临床药理学（12.3） ] 。整个胶囊应用水吞服。不得压碎，咀嚼或打开胶囊[请参阅提供/储存和处理方式（16.3） ] 。

如果延迟或错过了Ninlaro剂量，则仅在下一个预定的剂量≥72小时后才应服用该剂量。错过的剂量不应在下一次计划的剂量后72小时内服用。不应服用双倍剂量来弥补错过的剂量。

如果在服药后出现呕吐，则患者不应重复服药。患者应在下一次预定剂量时恢复用药。

在开始新的治疗周期之前：

• 中性粒细胞绝对数至少应为1,000 / mm 3
• 血小板计数至少应为75,000 / mm 3
• 非血液学毒性一般应由医生决定，应恢复到患者的基线水平或1级或更低

应继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

伴随药物

考虑在尼尼罗治疗的患者中进行抗病毒药物预防，以减少带状疱疹再激活的风险[见不良反应（6.1） ] 。

剂量修改指南

Ninlaro减量步骤在表2中列出，而剂量调整指南在表3中提供。

如表3所示，对于Ninlaro和来那度胺推荐用于血小板减少症，中性粒细胞减少和皮疹的交替剂量修改方法，如果来那度胺需要降低剂量，请参考来那度胺处方信息。

肝功能不全患者的剂量

对于中度（总胆红素大于1.5-3×ULN）或重度（总胆红素大于3×ULN）肝功能不全的患者，将Ninlaro的起始剂量降低至3 mg [请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（ 12.3） ] 。

肾功能不全患者的剂量

对于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）或需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，将Ninlaro的起始剂量降低至3 mg。 Ninlaro不能透析，因此可以在不考虑透析时间的情况下进行给药[请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

请参阅来那度胺处方信息以了解肾功能不全患者的剂量建议。

剂型和优势

Ninlaro具有以下胶囊强度：

• 4毫克：浅橙色明胶胶囊，瓶盖上印有“武田”字样，身体上印有“ 4毫克”字样的黑色墨水。 Ninlaro 4毫克胶囊含有4毫克依沙米布，相当于5.7毫克柠檬酸依沙米布。
• 3毫克：浅灰色明胶胶囊，在胶囊上印有“ Takeda”字样，在身体上印有“ 3 mg”字样的黑色墨水。 Ninlaro 3毫克胶囊含有3毫克依沙米布，相当于4.3毫克柠檬酸依沙米布。
• 2.3 mg：浅粉红色明胶胶囊，瓶盖上印有“ Takeda”字样，身体上印有“ 2.3 mg”字样的黑色墨水。 Ninlaro 2.3毫克胶囊含有2.3毫克依沙米布，相当于3.3毫克柠檬酸依沙米布。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血小板减少症

Ninlaro有血小板减少症的报道，血小板最低点通常发生在每个28天周期的第14-21天之间，并在下一个周期开始时恢复至基线。 Ninlaro方案的患者中有3％，安慰剂方案的患者中有1％在治疗期间血小板计数≤10,000 / mm 3 。在两种治疗方案中，只有不到1％的患者血小板计数≤5000 / mm 3 。两种方案中血小板减少引起的停药相似（Ninlaro方案中的患者少于1％，安慰剂方案中的2％患者中止了三种药物中的一种或多种），Ninlaro方案中的血小板输注率为6％。和5％的安慰剂治疗方案。

使用Ninlaro治疗期间，至少每月监测一次血小板计数。考虑在前三个周期中进行更频繁的监视。根据标准医学指南调整剂量[参见剂量和给药方法（2.2） ]和血小板输注来管理血小板减少症。

胃肠道毒性

Ninlaro有腹泻，便秘，恶心和呕吐的报道，偶尔需要使用止泻药和止吐药以及支持治疗。 Ninlaro方案中有42％的患者出现腹泻，安慰剂方案中有36％的患者出现腹泻，便秘分别为34％和25％，恶心分别为26％和21％，呕吐分别为22％和11％。 。腹泻导致Ninlaro方案的1％的患者和安慰剂方案的<1％的患者停用三种药物中的一种或多种。调整3级或4级症状的剂量[参见剂量和用法（2.2） ]。

周围神经病变

大部分周围神经病不良反应为1级（Ninlaro方案为18％，安慰剂方案为14％）和2级（Ninlaro方案为8％，安慰剂方案为5％）。在两种方案中，周围神经病的3级不良反应均报告为2％；没有4级或严重不良反应。

最常报告的反应是周围感觉神经病（Ninlaro和安慰剂方案分别为19％和14％）。两种方案均未普遍报告周围运动神经病变（<1％）。在两种方案中，周围神经病变均导致1％的患者停用三种药物中的一种或多种。应该监测患者的神经病症状。发生新的或恶化的周围神经病的患者可能需要调整剂量[见剂量和给药方法（2.2） ]。

周围水肿

在Ninlaro和安慰剂治疗方案中，分别有25％和18％的患者出现外周水肿。大部分外周水肿不良反应为1级（Ninlaro方案为16％，安慰剂方案为13％）和2级（Ninlaro方案为7％，安慰剂方案为4％）。

在Ninlaro和安慰剂治疗方案中，分别有2％和1％的患者报告了3级周围水肿。没有四级周围水肿的报道。没有因外周水肿而停药的报道。评估潜在原因，并在必要时提供支持治疗。根据第3或第4级症状，根据其处方信息或Ninlaro调整地塞米松的剂量[请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

皮肤反应

Ninlaro方案中有19％的患者出现皮疹，安慰剂组中有11％的患者出现皮疹。多数皮疹不良反应为1级（Ninlaro方案为10％，安慰剂方案为7％）或2级（Ninlaro方案为6％，安慰剂方案为3％）。在Ninlaro方案中有3％的患者报告了3级皮疹，在安慰剂方案中有1％的患者报告了3级皮疹。没有皮疹的4级或严重不良反应的报道。在两种治疗方案中，最常见的皮疹类型包括黄斑丘疹和黄斑皮疹。在两种方案中，皮疹均导致＜1％的患者停用三种药物中的一种或多种。如果达到2级或更高级别，应通过支持护理或调整剂量来治疗皮疹[请参阅剂量和用法（2.2） ]。

血栓性微血管病

据报道，接受尼拉罗治疗的患者发生了血栓性微血管病的病例，有时甚至是致命的，包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TTP / HUS）。监视TTP / HUS的体征和症状。如果怀疑诊断，请停止Ninlaro并进行评估。如果排除了TTP / HUS的诊断，请考虑重新启动Ninlaro。在先前经历过TTP / HUS的患者中重新开始Ninlaro治疗的安全性尚不清楚。

肝毒性

Ninlaro治疗的患者中，分别报道了药物诱导的肝损伤，肝细胞损伤，肝脂肪变性，肝炎胆汁淤积和肝毒性。据报道有肝功能损害事件（Ninlaro方案为6％，安慰剂方案为5％）。定期监测肝酶并调整3级或4级症状的剂量[参见剂量和用法（2.2） ]。

胚胎-胎儿毒性

Ninlaro根据动物的作用机理和发现，对孕妇服用时会造成胎儿伤害。在使用Ninlaro的孕妇中，尚无充分且对照良好的研究。伊沙佐米以一定剂量引起怀孕大鼠和家兔的胚胎-胎儿毒性，其暴露水平略高于接受推荐剂量的患者。

应该建议有生殖潜力的女性在接受尼拉罗治疗时避免怀孕。如果在怀孕期间使用Ninlaro或患者在服用Ninlaro时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。告知有生殖能力的女性，在使用Ninlaro治疗期间以及最终剂量后90天内必须使用有效的避孕方法。使用激素避孕药的妇女也应使用避孕的屏障方法[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和非临床毒理学（13.1） ] 。

不良反应

在处方信息的其他部分中详细描述了以下不良反应：

• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 周围水肿[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 血栓性微血管病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

来自随机，双盲，安慰剂对照临床研究的安全人群包括720例复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者，他们接受Ninlaro联合来那度胺和地塞米松（Ninlaro方案； N = 360）或安慰剂联合治疗。来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗； N = 360）。

Ninlaro方案中最常报告的不良反应（≥20％）且大于安慰剂方案，是腹泻，便秘，血小板减少，周围神经病，恶心，周围水肿，呕吐和背痛。 ≥2％的患者中报告的严重不良反应包括血小板减少症（2％）和腹泻（2％）。对于每次不良反应，在Ninlaro方案中，≤1％的患者停用三种药物中的一种或多种。

表4总结了至少5％的患者发生的不良反应，Ninlaro方案和安慰剂方案之间的差异至少为5％。

表5代表了不良事件和实验室数据的汇总信息。

带状疱疹

在Ninlaro方案中有4％的患者报告了带状疱疹，在安慰剂方案中有2％的患者报告了带状疱疹。医生可以自行决定是否进行抗病毒治疗。在Ninlaro方案中接受抗病毒预防的患者与未进行预防的患者（6％）相比，带状疱疹感染的发生率较低（<1％）。

眼疾

据报道，眼疾有许多不同的首选术语，但总体而言，Ninlaro方案的患者发生频率为26％，安慰剂方案为16％。最常见的不良反应是视力模糊（Ninlaro方案为6％，安慰剂方案为3％），干眼（Ninlaro方案为5％和安慰剂方案为1％）和结膜炎（Ninlaro为6％）方案和安慰剂方案中的1％）。在Ninlaro方案中有2％的患者报告了3级不良反应，在安慰剂方案中是1％。

在随机对照试验之外报告了不良反应

下列严重不良反应的发生频率均低于1％：急性发热性中性粒细胞性皮肤病（Sweet综合征），Stevens-Johnson综合征，横贯性脊髓炎，后可逆性脑病综合征，肿瘤溶解综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

药物相互作用

强CYP3A诱导剂

避免Ninlaro与强CYP3A诱导剂（如rifampin，phenytoin，carbamazepine和St.John's Wort）同时给药[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理和来自动物繁殖研究的数据，Ninlaro对孕妇服用可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。目前尚无有关Ninlaro对怀孕或胚胎或胎儿发育的潜在影响的人类数据。艾沙佐米以一定剂量引起怀孕大鼠和家兔的胚胎-胎儿毒性，其暴露水平比接受推荐剂量的患者略高（见数据）。劝告女性对胎儿有潜在风险，并避免在接受Ninlaro治疗时怀孕。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在对怀孕兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在对母体有毒性（≥0.3 mg / kg）的剂量下，胎儿骨骼变异/异常（尾椎融合，腰椎数量和完整的肋骨以上）增加。推荐剂量为4 mg时，兔子在0.3 mg / kg下的暴露量为临床平均暴露时间的1.9倍。在一项大鼠剂量范围发现胚胎-胎儿发育研究中，在对母体有毒的剂量下，胎儿体重下降，胎儿生存力下降趋势和0.6 mg / kg的植入后损失增加。在建议剂量为4 mg时，大鼠在0.6 mg / kg剂量下的暴露量是临床平均暴露时间的2.​​5倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中尼拉罗或其代谢物的存在，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的数据。由于尚不清楚Ninlaro对母乳喂养婴儿造成严重不良反应的可能性，因此建议哺乳期妇女在Ninlaro治疗期间以及最后一次给药后的90天内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

有生育能力的男性和女性患者必须在治疗期间和治疗后90天内使用有效的避孕措施。已知地塞米松是CYP3A4以及其他酶和转运蛋白的弱至中度诱导剂。由于Ninlaro与地塞米松同时使用，因此需要考虑降低避孕药功效的风险。建议使用荷尔蒙避孕药的妇女也使用屏障避孕方法。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

在Ninlaro的临床研究中，有55％是65岁及以上，而17％是75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

与中度肝功能正常的患者相比，中度或重度肝功能不全的患者的平均AUC增加20％。降低中度或重度肝功能不全患者的Ninlaro起始剂量[参见剂量和用法（2.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

与具有正常肾功能的患者相比，在严重肾功能不全或需要透析的ESRD患者中，平均AUC增加了39％。减少严重肾功能不全或需要透析的ESRD患者的Ninlaro起始剂量。 Ninlaro不能透析，因此可以在不考虑透析时间的情况下进行给药[见剂量和给药方法（2.4） ，临床药理学（12.3） ] 。

过量

尚无Ninlaro过量的特定解毒剂。如果服药过量，应监测患者的不良反应[见不良反应（6.1） ]并提供适当的支持护理。

Ninlaro说明

伊沙米单抗是蛋白酶体抑制剂。柠檬酸依沙米布，一种前药，在生理条件下迅速水解成其生物活性形式依沙米布。柠檬酸依沙米布的化学名称为1,3,2-二氧杂硼烷-4,4-二乙酸，2-[（（1 R ）-1--1-[[2-[（2,5-二氯苯甲酰基）氨基]乙酰基]氨基] -3-甲基丁基] -5-氧-，结构式为：

柠檬酸依沙米布的分子式为C 20 H 23 BCl 2 N 2 O 9 ，分子量为517.12。柠檬酸依沙米布具有一个手性中心，是R-立体异构体。柠檬酸依阿佐米在37°C的0.1N HCl（pH 1.2）中的溶解度为0.61 mg / mL（报告为依阿佐米）。溶解度随着pH值的增加而增加。

口服的Ninlaro（ixazomib）胶囊分别含有4、3或2.3 mg的ixazomib，分别相当于5.7、4.3或3.3 mg柠檬酸的ixazomib。非活性成分包括微晶纤维素，硬脂酸镁和滑石粉。胶囊壳含有明胶和二氧化钛。 4 mg胶囊壳包含红色和黄色的氧化铁，3 mg胶囊壳包含黑色的氧化铁，而2.3 mg胶囊壳包含红色的氧化铁。印刷油墨包含虫胶，丙二醇，氢氧化钾和黑色氧化铁。

Ninlaro-临床药理学

作用机理

艾沙佐米是一种可逆的蛋白酶体抑制剂。伊沙佐米优先结合并抑制20S蛋白酶体β5亚基的胰凝乳蛋白酶样活性。

艾沙佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。伊沙佐米对多种先前治疗后复发的患者（包括硼替佐米，来那度胺和地塞米松）表现出对骨髓瘤细胞的体外细胞毒性。依阿佐米和来那度胺的组合在多种骨髓瘤细胞系中表现出协同的细胞毒性作用。在体内，ixazomib在小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

药效学

心脏电生理学

根据对245例患者的数据进行药代动力学-药效学分析，Ninlaro并未延长临床相关暴露时的QTc间隔。

药代动力学

吸收性

口服给药后，达到埃克佐米峰血浆浓度的中值时间为一小时。根据人口PK分析，口服的平均绝对生物利用度为58％。艾沙佐米AUC在0.2到10.6 mg的剂量范围内呈剂量比例增加。

对单剂量4毫克ixazomib的患者进行的食品效果研究显示，高脂饮食可使ixazomib AUC降低28％， Cmax降低69％ [请参阅剂量和给药方法（2.1） ] 。

分配

艾沙佐米与血浆蛋白的结合率为99％，并以血与血浆的比率为10分布到红细胞中。稳态分布体积为543L。

消除

根据种群PK分析，全身清除率约为1.9 L / hr，个体间差异为44％。依沙米布的终末半衰期（t 1/2 ）为9.5天。每周口服给药后，累积比率被确定为2倍。

代谢

口服给予放射性标记剂量后，依阿佐米占血浆中药物相关物质总量的70％。预期多种CYP酶和非CYP蛋白的代谢是ix​​azomib的主要清除机制。在临床相关的ixazomib浓度下，使用人cDNA表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究表明，没有特定的CYP同工酶主要有助于ixazomib的代谢。在高于临床浓度时，ixazomib被多种CYP亚型代谢，估计相对贡献为3A4（42％），1A2（26％），2B6（16％），2C8（6％），2D6（5％），2C19（ 5％）和2C9（<1％）。

排泄

在对5名晚期癌症患者单次口服14 C-ixazomib剂量后，所放射的放射性62％从尿中排泄，而22％的粪便排泄。不变的依沙索米占尿液中回收剂量的<3.5％。

特定人群

根据人群PK分析，年龄（23-91岁），性别，体表面积（范围1.2-2.7 m 2 ）或种族对依沙米单抗清除率无临床意义的影响。

肝功能不全患者

根据人群PK分析，在肝功能正常的患者和轻度肝功能不全患者（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素> 1-1.5×ULN和任何AST）中，ixazomib的PK相似。

ixazomib PK的特征是肝功能正常，为4 mg（N = 12），中度肝功能损害为2.3 mg（总胆红素> 1.5-3×ULN，N = 13），或重度肝功能损害为1.5 mg（总胆红素> 3×ULN，N = 18）。中度或重度肝功能不全患者的剂量标准化平均AUC比正常肝功能患者高20％ [见剂量和给药方法（2.3） ] 。

肾功能不全的患者

根据人群PK分析，在肾功能正常的患者和轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率≥30 mL / min）的患者中，ixazomib的PK相似。

ixazomib PK的特征是在肾功能正常（肌酐清除率≥90 mL / min，N = 18），严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min，N = 14）或肾功能正常的患者中使用3 mg需要透析的ESRD（N = 6）。与肾功能正常的患者相比，重度肾功能不全或需要透析的ESRD患者的平均AUC高39％。在血液透析期间，透析前和透析后ixazomib的浓度是相似的，这表明ixazomib不可透析[见剂量和用法（2.4） ] 。

药物相互作用研究

其他药物对尼拉罗的影响

强CYP3A诱导剂

Ninlaro与rifampin并用可使ixazomib C max降低54％，AUC降低74％ [请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

CYP3A强抑制剂

Ninlaro与克拉霉素的共同给药并未导致ixazomib的全身暴露发生临床上有意义的变化。

强效CYP1A2抑制剂

根据人群PK分析，Ninlaro与强效CYP1A2抑制剂的共同给药未导致ixazomib的全身暴露发生临床上有意义的变化。

尼拉罗对其他药物的作用

依沙佐米既不是CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4 / 5的可逆抑制剂，也不是其时间依赖性抑制剂。 Ixazomib不会诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4 / 5活性或相应的免疫反应蛋白水平。预计Ninlaro不会通过CYP抑制或诱导产生药物相互作用。

基于转运蛋白的相互作用

伊沙米单抗是P-gp的低亲和力底物。依沙佐米不是BCRP，MRP2或肝OATP的底物。 Ixazomib不是P-gp，BCRP，MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1或MATE2-K的抑制剂。预计Ninlaro不会引起转运蛋白介导的药物相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在细菌反向突变试验（Ames试验）中，依沙佐米不致突变。在人外周血淋巴细胞的体外裂解试验中，Ixazomib被认为是阳性的。但是，在体内，依沙米单抗在小鼠的骨髓微核试验中不是致死性的，而在小鼠的体内彗星试验中则是阴性的，如在胃和肝中评估的那样。 ixazomib尚未进行致癌性研究。

在大鼠和兔子的发育毒性研究中，未显示低于母体毒性剂量的依沙米布的直接胚胎-胎儿毒性。 ixazomib并未进行生育力和早期胚胎发育以及产前和产后毒理学的研究，但在一般毒性研究中对生殖组织进行了评估。在大鼠长达6个月，狗长达9个月的研究中，依沙佐米治疗对男性或女性生殖器官没有影响。

临床研究

Ninlaro与来那度胺和地塞米松联用的疗效和安全性在一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究中进行了评估，该研究针对已接受至少一项先前治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。来那度胺或蛋白酶体抑制剂难以治疗的患者被排除在研究之外。

总共722名患者以1：1的比例随机分配，以接受Ninlaro，来那度胺和地塞米松的组合（N = 360； Ninlaro方案）或安慰剂，来那度胺和地塞米松的组合（N = 362；安慰剂方案），直到疾病进展或不可接受的毒性。根据既往治疗方案的数量（1对2或3），骨髓瘤国际分期系统（ISS）（I或II期与III期）和以前使用蛋白酶体抑制剂（暴露或单纯）进行分层。 23％（N = 166）的患者患有轻链疾病，12％（N = 87）的患者患有仅可测量的游离轻链疾病。

根据来那度胺处方信息，建议对两个治疗组的所有患者进行血栓预防。在Ninlaro方案中有19％的患者使用了止吐药，在安慰剂方案中有12％的患者使用了止吐药。抗病毒药分别占64％和60％，抗组胺药分别占27％和19％。这些药物是根据医师的判断给予患者预防和/或控制症状的方法。

患者在28天周期的第1、8和15天接受Ninlaro 4 mg或安慰剂，在第1至21天接受来那度胺（25 mg），在第1、8、15和22天接受地塞米松（40 mg）。肾功能不全的患者根据其处方信息接受来那度胺的起始剂量。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

表6总结了研究中的基线患者和疾病特征。基线人口统计学和疾病特征在研究方案之间是平衡且可比的。

根据2011年国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识统一反应标准，由无盲生存（PFS）评估Ninlaro的疗效，该评估由盲人独立审查委员会（IRC）根据中心实验室结果评估。 Response was assessed every four weeks until disease progression.

The approval of Ninlaro was based upon a statistically significant improvement in PFS of the Ninlaro regimen compared to the placebo regimen. PFS results are summarized in Table 7 and shown in Figure 1.