适应症的适应症和用法

套细胞淋巴瘤

适应症适用于已接受至少一种先前治疗的成年患有套细胞淋巴瘤（MCL）的患者。

该适应症是根据总缓解率在加速批准下批准的[参见临床研究（14.1） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

1.2慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

适应症适用于治疗患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的成年患者。

瞬发剂量和给药

推荐剂量

作为单一疗法的天赋

对于患有MCL，CLL或SLL的患者，推荐的Calquence剂量大约每12小时口服100 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

与奥比妥珠单抗联合使用时的镇静

对于以前未经治疗的CLL或SLL患者，推荐的Calquence剂量大约每12小时口服100 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。从周期1开始计算Calcalnce（每个周期为28天）。在第2周期开始obinutuzumab，共进行6个周期，并参考obinutuzumab处方信息以获取推荐剂量。在同一天服用obinutuzumab之前应先管理Calquence。

建议患者用水吞服整个胶囊。劝告患者不要打开，破坏或咀嚼胶囊。进食时可以有热量或无热量。如果错过了3个小时以上的Calquence剂量，则应跳过该剂量，而应在其定期安排的时间服用下一次剂量。不应服用多余的Calquence胶囊来弥补错过的剂量。

2.2肝功能不全的推荐剂量

严重肝功能不全的患者应避免使用Calquence。

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

药物相互作用的推荐剂量

用于CYP3A抑制剂或诱导剂的剂量修饰

这些在表1中描述[参见药物相互作用（7） ] 。

与胃酸还原剂同时使用

质子泵抑制剂：避免同时使用[见药物相互作用（7） ] 。

H2受体拮抗剂：在服用H2受体拮抗剂之前2小时服用镇静剂[请参阅药物相互作用（7） ] 。

抗酸剂：分开给药至少2小时[参见药物相互作用（7） ] 。

不良反应的剂量调整

表2提供了针对3级或更高级别不良反应的Calquence的建议剂量调整。

请参考obinutuzumab处方信息以管理obinutuzumab毒性。

剂型和优势

100毫克胶囊。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重和机会性感染

经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命性和严重感染，包括机会性感染。

在临床试验中，暴露于Calquence的1029名患者中有19％发生了严重或3级或更高级别的感染（细菌，病毒或真菌），这通常是由于呼吸道感染引起的（占所有患者的11％，包括6％的肺炎）。这些感染主要发生在没有3级或4级中性粒细胞减少症的情况下，据报道，所有患者中有1.9％发生中性粒细胞减少症感染。 Calquence接受者中的机会性感染包括但不限于乙型肝炎病毒再激活，真菌性肺炎，吉氏肺孢子虫肺炎，爱泼斯坦-巴尔病毒再激活，巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病（PML）。考虑对机会性感染风险较高的患者进行预防。监测患者感染的体征和症状并及时治疗。

出血

经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命和严重的出血事件。在临床试验中，发生大出血（严重或3级或更高级别的出血或任何中枢神经系统出血）的发生率为3.0％，而发生致命性出血的1029例患者中有0.1％发生了致命性出血。 22％的患者发生了任何程度的出血事件，不包括瘀伤和瘀斑。

结合使用抗血栓药和C​​alquence可能会进一步增加出血的风险。在临床试验中，接受抗凝剂的Calquence患者中有2.7％发生了大出血，而接受抗凝剂的Calquence患者中有3.6％发生了大出血。与Calquence并用时，请考虑抗血栓药的风险和益处。监视患者是否有出血迹象。

考虑根据手术类型和出血风险，在手术前和手术后3-7天不做Calquence的风险。

cytopenias

在经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者中出现了3或4级血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症（23％），贫血（8％），血小板减少症（7％）和淋巴细胞减少症（7％）。 12％的患者发生4级中性粒细胞减少。在治疗期间定期监测全血细胞计数。根据需要中断治疗，降低剂量或中止治疗[请参见不良反应的剂量修改（2.4） ] 。

第二原发恶性肿瘤

在临床试验中，暴露于Calquence的1029名患者中有12％发生了第二次原发性恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤。最常见的第二原发恶性肿瘤是皮肤癌，据报道有6％的患者。监测患者的皮肤癌并建议避免日晒。

心房颤动和扑动

在接受Calquence治疗的1029例患者中，有1.1％发生了3级房颤或扑动，所有级别的房颤或扑动据报道占所有患者的4.1％。患有心脏危险因素，高血压，既往心律不齐和急性感染的患者，该风险可能会增加。监测心律不齐的症状（例如心pal，头晕，晕厥，呼吸困难）并进行适当处理。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

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严重的机会感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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Cytopenias [请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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第二原发恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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心房颤动和扑动[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在实践中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了1029例血液系统恶性肿瘤患者大约每12小时暴露于100 mg Calquence。治疗包括6项试验中的820名患者使用Calquence单药治疗，以及2项试验中的209名患者使用Calinnce和obinutuzumab。在这些Calquence的接受者中，有88％暴露了至少6个月，而79％暴露了至少一年。在这个安全的汇总人群中，1029名患者中≥30％的不良反应为贫血，中性粒细胞减少，上呼吸道感染，血小板减少，头痛，腹泻和肌肉骨骼疼痛。

套细胞淋巴瘤

本节中描述的安全性数据反映了LY-004试验中接受过MCL治疗的124例患者的Calquence暴露（约每12小时100 mg） [请参见临床研究（14.1） ] 。 Calquence治疗的中位时间为16.6个月（范围：0.1至26.6）。共有91名（73.4％）患者接受Calquence≥6个月治疗，74名（59.7％）患者接受≥1年治疗。

任何等级中最常见的不良反应（≥20％）是贫血，血小板减少，头痛，中性粒细胞减少，腹泻，疲劳，肌痛和淤青。非血液学最常见的1级严重程度如下：头痛（25％），腹泻（16％），疲劳（20％），肌痛（15％）和瘀伤（19％）。腹泻是最常见的≥3级非血液学不良反应（据报道至少有2％的患者）。

分别有1.6％和6.5％的患者报告了由于任何不良反应引起的剂量减少和停药。

表3和表4列出了用Calquence治疗的MCL患者中观察到的不良反应的频率类别。

肌酐的增加是正常上限的1.5到3倍，占4.8％。

慢性淋巴细胞性白血病

以下所述的安全性数据反映了来自两项随机对照临床试验的511例CLL患者的Calquence暴露量（大约每12小时100 mg，有或没有obinutuzumab） [见临床研究（14.2） ] 。

在CLL患者中，任何等级中最常见的不良反应（≥30％）是贫血，中性粒细胞减少，血小板减少，头痛，上呼吸道感染和腹泻。

立陶宛

在一项随机，多中心，开放标签，主动控制的试验中，对526例先前未接受过CLL治疗的患者进行了Calquence加obinutuzumab（Calquence + G），Calquence单药治疗和obinutuzumab加苯丁酸氮芥（GClb）的安全性评估[见临床研究（14.2） ） ] 。

随机分为Calquence + G组的患者接受Calquence和obinutuzumab联合治疗六个周期，然后以Calquence作为单药治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者在第2个周期的第1天开始服用obinutuzumab，共进行6个周期。随机接受Calquence单药治疗的患者大约每12小时接受一次Calquence，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验要求年龄≥65岁或18岁至<65岁，总累积疾病评分量表（CIRS）> 6或肌酐清除率30至69 mL / min，肝转氨酶≤正常上限的3倍（ （ULN）和总胆红素≤ULN的1.5倍，并允许患者接受除华法林或同等维生素K拮抗剂以外的抗栓剂。

在随机治疗期间，在Calquence + G和Calquence单药治疗组中接触Calquence的中位时间为27.7个月（范围为0.3到40个月），其中95％，92％，89％和86％的患者至少6个月和分别暴露12个月。在obinutuzumab和苯丁酸氮芥中，周期的中位数为6，其中84％的患者接受至少6周期的obinutuzumab，70％的患者接受至少6个苯丁酸氮芥。 Calquence + G组中百分之八十五的患者接受了至少6个obinutuzumab周期。

在Calquence + G和Calquence单药治疗组中，据报道，在没有疾病进展的情况下且在上次研究治疗后30天内发作的致命不良反应中，每个治疗组的致命不良反应占2％，最常见的是感染。据报道，在Calquence + G组中有39％的患者发生严重不良反应，在Calquence单药组中有32％的患者发生严重不良反应，最常见的原因是发生了肺炎（2.8％至7％）。

在Calquence + G组中，不良反应导致11％的患者中止治疗，并导致7％的Calquence剂量减少。在Calquence单药治疗组中，不良反应导致10％的患者停用和4％的患者降低剂量。

表5和表6列出了ELEVATE-TN试验确定的不良反应和实验室异常。

Calquence（Calquence与obinutuzumab联合单药治疗）接受者的其他临床相关不良反应（所有等级的发生率均低于15％）包括：

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肿瘤：第二原发恶性肿瘤（10％），非黑素瘤皮肤癌（5％）

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心脏疾病：房颤或扑动（3.6％），高血压（5％）

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感染：疱疹病毒感染（6％）

在Calquence联合治疗组和单一治疗治疗组中，分别有3.9％和2.8％的患者出现肌酐升高至正常上限的1.5至3倍。

升序

在一项随机，开放标签研究（ASCEND）中评估了复发或难治性CLL患者的Calquence安全性[见临床研究（14.2） ] 。该试验招募了至少在先治疗后复发或难治性CLL且需要肝转氨酶≤正常上限（ULN）上限2倍，总胆红素≤1.5倍ULN且估计的肌酐清除率≥30 mL / min的患者。该试验排除了中性粒细胞绝对计数<500 / µL，血小板计数<30,000 / µL，凝血酶原时间或活化的部分凝血活酶时间> ULN 2倍，严重的心血管疾病或需要强CYP3A抑制剂或诱导剂的患者。除华法令或等效的维生素K拮抗剂外，允许患者接受其他抗栓剂。

在ASCEND中，有154例患者接受Calquence（直到疾病进展或不可接受的毒性之前，每12小时约100 mg），118例患者接受艾达力西布（直到疾病进展或不可接受的毒性之前，约每12小时150 mg），并最多输注8剂利妥昔单抗。 35位患者接受了6个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗产品治疗。总体中位年龄为68岁（范围：32-90）； 67％是男性； 92％为白色； 88％的ECOG绩效状态为0或1。

在Calquence小组中，有29％的患者发生了严重的不良反应。接受Calquence的患者中，> 5％的严重不良反应包括下呼吸道感染（6％）。在最后一次服用Calquence的30天内，有2.6％的患者发生了致命的不良反应，包括继发于原发性恶性肿瘤和感染。

在Calquence的接受者中，有10％的患者由于不良反应而永久停药，最常见的是由于继发于原发性恶性肿瘤继而感染。不良反应导致34％的患者出现Calquence剂量中断，最常见的原因是呼吸道感染继之以中性粒细胞减少，以及3.9％的患者剂量减少。

选定的不良反应描述在表7中，非血液学实验室异常描述在表8中。这些表反映了暴露于Calquence的中位时间为15.7个月，其中94％的患者接受6个月以上的治疗，86％的患者接受3治疗时间超过12个月。接受idelalisib的中位暴露时间为11.5个月，其中72％的患者接受了6个月以上的治疗，48％的患者接受了12个月以上的治疗。 83％的患者完成了苯达莫司汀和利妥昔单抗产品的6个周期的治疗。